Le paludisme, une affaire de famille

0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
déc-02 mars-03 juin-03 oct-03 janv-04 avr-04 août-04 nov-04 févr-05 mai-05 sept-05
Population de Saharevo ayant fait un accès palustre,
entre Février 2003 et Juin 2005
186 sujets de 1 à 87 ans
419 accès palustres (lame ⊕⊕⊕⊕ avec t°>37,5)
Nombredecas

169 sujets de 1 à 87 ans
272 accès palustres (lame ⊕⊕⊕⊕ avec t°>37,5)
Nombre moyen d'accès palustre par
personne par an sur la période de Février
2003 à Juin 2005
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
- de 5 ans 5 - 14 15 - 34 35 ans et +
Population de Saharevo: nombre moyen d'accès palustre par
personne et par an sur la période de Février 2003 et Juin 2005
Nbaccès/personne/an

Delley, V., P. Bouvier, N. Breslow, O. Doumbo, I. Sagara, M. Diakite, A. Mauris, A. Dolo, and A. Rougemont. 2000. What
does a single determination of malaria parasite density mean? A longitudinal survey in Mali. Trop Med Int Health 5:404-12.
Suivi longitudinal des températures et des densités parasitaires:

!! "" ## $$
!!
##
Fréquence de lames positives à Plasmodium falciparum
Disparité des sujets dans une même population:
Données recueillies en 1994 et 1995
sur 280 enfants scolarisés à Dienga, Gabon.

0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Population de Saharevo entre Février 2003 et Juin 2005
Portage asymptomatique
Age
MoyennesdesLogdesdensités
parasitaires+1
167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif.

0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Age
parasitaires+1
167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
Log(DP+1)

parasitaires+1
Variation des moyennes des Log10 des DP+1 de la population en fonction de la saison
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
déc-02 mars-03 juin-03 oct-03 janv-04 avr-04 août-04 nov-04 févr-05 mai-05 sept-05

Les phénotypes parasitologiques sont fortement
influencés par:
• L'âge
• La saison
AJUSTEMENT DES VARIABLES par rapport au
groupe d'âge et par rapport à la saison
Phénotype choisie:
Densité parasitaire en portage asymptomatique

0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MDPA
-0,40 0 0,80
Phénotype
parasitologique non
soumis à l'effet âge ni à
l'effet saison
167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames
de dépistage actif entre Février 2003 et Juin 2005.
SAHAREVO, MADAGASCAR

MDPA
-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
nbaccèspalustrependantlesuivi
0
2
4
6
8
< 5 ans
5 à 14 ans
15 à 34 ans
> 34 ans
167 sujets de 2 à 87 ans avec au moins 10 lames de dépistage actif entre Février 2003 et Juin 2005

MDPA
-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
0
2
4
6
8
< 5 ans
5 à 14 ans
15 à 34 ans
> 34 ans
Densités parasitaires fréquentes et fortes
Accès palustres moins fréquents
Seuil pyrogénique élevé !!
=> Groupe des résistants cliniquement mais
sensibles aux parasitémies.

MDPA
-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
0
2
4
6
8
< 5 ans
5 à 14 ans
15 à 34 ans
> 34 ans
Densités parasitaires
faibles et rares
Accès palustres fréquents
Seuil pyrogénique faible !!
=> Groupe des résistants
aux parasites mais
cliniquement sensibles.

MDPA
-0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
0
2
4
6
8
< 5 ans
5 à 14 ans
15 à 34 ans
> 34 ans
Densités parasitaires rares et faibles
Accès palustres moins fréquents
Seuil pyrogénique ???
=> Groupe des "biens nés".

ApyrétiqueApyrétique ApyrétiqueApyrétique
Groupe des résistants
aux parasites mais
cliniquement sensibles
ApyrétiqueApyrétique Accès palustreAccès palustre
Groupe des résistants
cliniquement mais
"sensibles" aux parasitémies

-,6
-,4
-,2
0
,2
,4
,6
,8
1
Moy.descellules
113SHV+145SHV
114SHV+NC*01[114]
118SHV+119SHV
126SHV+49SHV
132SHV+136SHV
147SHV+258SHV
174SHV+96SHV
17SHV+31SHV
20SHV+21SHV
254SHV+215SHV
292SHV+293SHV
300SHV+301SHV
322SHV+217SHV
375SHV+278SHV
3SHV+4SHV
67SHV+72SHV
88SHV+92SHV
NC*01[262]+262SHV
NC*01[389]+389SHV
NC*01[56]+56SHV
Cellule
Graphe des interactions pour MDPA
Effets :fratrie
Barres d’erreurs :±1Déviation(s) standard(s)
19 2,393 ,126 2,355 ,0055
66 3,531 ,053
DDL Sommedes carrés Carrémoyen Valeur deF Valeur dep
fratrie
Résidus
ModèleIIestimationdes composants delavariance: ,017
Tableau d’ANOVApour MDPA
#

-,4
-,2
0
,2
,4
,6
,8
Moy.descellules
113SHV+145SHV
116SHV+420SHV
126SHV+49SHV
132SHV+136SHV
135SHV+253SHV
147SHV+258SHV
174SHV+96SHV
17SHV+31SHV
20SHV+21SHV
220SHV+86SHV
24SHV+255SHV
254SHV+215SHV
273SHV+274SHV
292SHV+293SHV
298SHV+299SHV
300SHV+301SHV
322SHV+217SHV
375SHV+278SHV
379SHV+376SHV
388SHV+389SHV
3SHV+4SHV
88SHV+92SHV
Cellule
Graphe des interactions pour MDPA
Effets :CodeFamille
Barres d’erreurs : ±1Déviation(s) standard(s)
21 1,899 ,090 1,706 ,0429
95 5,035 ,053
DDL Somme des carrés Carré moyen Valeur de F Valeur de p
CodeFamille
Résidus
Modèle IIestimation des composants de la variance : ,007
Tableau d’ANOVApour MDPA
#

% ## #
Une famille partage:
• Un environnement commun:
• Niveau de transmission vectoriel ?
• Un patrimoine génétique commun:
• Rôle des gènes et de la réponse
immunitaire ?

Mosaïque de
photos
aériennes
prises 1999.
Avec l’autorisation
d’Hugo Pilkington.
!! ! !!"!! ! !!"
##
$$%$$%$$%$$%
&&&&
& $ '

!
"
! "
%
%
&
' !
' $
' "#
' "#
'"
'#
'
'
'
N
'Indice de fréquentation des
anophèles vecteurs
MDPAMDPA ((P.falciparumP.falciparum))
##
$$
(( $$
(( ## ))
& $ '
Test de Welch
p<0,05

30 m
N
(! " '
Capture moustiques
Oct 2003 – Sept 2004

6 39,522 6,587 2,249 ,0472
77 225,549 2,929
DDL Somme des carrés Carré moyen Valeur de F Valeur de p
NumMaison
Résidus
Modèle IIestimation des composants de la variance : ,305
Tableau d’ANOVApour Int/H/mois
12 ,188 ,322 ,093
12 2,292 3,970 1,146
12 ,222 ,592 ,171
12 ,257 ,791 ,228
12 ,500 1,028 ,297
12 ,833 ,685 ,198
12 ,854 1,463 ,422
Nombre Moy. Dév. Std Err. Std
28184-AI
28184-AK
28184-AP
28184-D
28184-E
28184-H
28184-K
Tableau des Moy. pour Int/H/mois
Effets :NumMaison
(! " '
Capture moustiques Oct 2003 – Sept 2004
Moyenne par maison du nombre de vecteurs
capturés à l'intérieur / Homme / mois
P < 0,05
-1
1
3
5
7
9
11
13
15
oct-03 nov-03 déc-03 janv-04 févr-04 mars-04 avr-04 mai-04 juin-04 juil-04 août-04 sept-04
28184-AI
28184-AW
28184-AP
28184-D
28184-E
28184-H
28184-K
Moyennedunbdemoustiquesvecteurscapturés
majoréeesaunombredecaptureurs

(! " '
Comparaison Agressivité vectorielle vs nombre moyen d'accès
palustre par occupant de la maison
Moyenne nb vecteur/H/mois
capture à l'intérieur
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
nbdecasd'accèspalustre/nboccupants
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2

(! " '
Comparaison Agressivité vectorielle vs MDPA par maison
Moyenne nb vecteur/H/mois
capture à l'intérieur
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
MDPA
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4

## #
Pedigree of families that have more than one
member with splenomegaly.
Martin-Peprah, R., I. Bates, et al. (2005). "Investigation of
familial segregation of hyperreactive malarial
splenomegaly in Kumasi, Ghana." Trans R Soc Trop
Med Hyg.
Ségrégation familiale de la
splénomégalie hyper réactive
due au paludisme, des taux
élevés d'IgM et des taux faible
d'hémoglobine.

## #
Abel, L. and A. J. Dessein (1998). "Genetic epidemiology of infectious diseases in humans: design of
population-based studies." Emerging Infectious Diseases 4(4): 593-603.
Domarle, O., F. Migot-Nabias, et al. (2002). "Family analysis of malaria infection in Dienga, Gabon."
Am J Trop Med Hyg 66(2): 124-9.
Rihet, P., L. Abel, et al. (1998). "Human malaria : segregation analysis of blood infection levels in a
suburban area and a rural area in Burkina Faso." Genetic Epidemiology 15: 435-450.
Rihet, P., Y. Traore, et al. (1999). "Genetic dissection of Plasmodium falciparum blood infection
levels and other complex traits related to human malaria infection." Parassitologia 41(1-3): 83-7.
Garcia, A., M. Cot, et al. (1998). "Genetic control of blood infection levels in human malaria: evidence
for a complex genetic model." American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 58(4): 480-488.
Contrôle familial des densités
parasitaires

## #
Flori, L., B. Kumulungui, et al. (2003). "Linkage and association between Plasmodium falciparum
blood infection levels and chromosome 5q31-q33." Genes Immun 4(4): 265-8.
Garcia, A., S. Marquet, et al. (1998). "Linkage analysis of blood Plasmodium falciparum levels:
Interest of the 5q31-q33 chromosome region." American Journal of Tropical Medicine and
Hygiene 58(6): 705-709.
Rihet, P., Y. Traoré, et al. (1998). "Malaria in humans : Plasmodium falciparum blood infection
levels are linked to chromosome 5q31-q33." American Society of Human Genetics 63: 498-505.
Lien entre le contrôle de l'infection et
la région chromosomique 5q31-q33
Interleukines (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-12 ;
CD14; CSF2 ; IRF1)

## #
Aucan, C., Y. Traore, et al. (2001). "Familial correlation of immunoglobulin G subclass responses
to Plasmodium falciparum antigens in Burkina Faso." Infection and Immunity 69(2): 996-1101.
Flori, L., N. F. Delahaye, et al. (2005). "TNF as a malaria candidate gene: polymorphism-
screening and family-based association analysis of mild malaria attack and parasitemia in
Burkina Faso." Genes Immun.
Serjeantson, S. W. and G. G. Crane (1991). "Analysis of the patterns of inheritance of
splenomegaly and serum IgM levels in the Watut of Papua New Guinea." Hum Biol 63(2): 115-28.
Stirnadel, H., F. Al-Yaman, et al. (2000). "Assessment of different sources of variation in the
antibody responses to specific malaria antigens in children in Papua New Guinea." International
Journal of Epidemiology 29(3): 579-586.
Corrélation familiale de la réponse
immunitaire

%%
* +* + ,,
- .- .
* +* + /0/0
TNFTNF--
ILIL--22
IFNIFN--
IFNIFN--
Antigènes phosphorylés
Antigènes protéiques et peptidiques
Molécules endotoxines-like
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
SujetsSujets «« initiinitiééss »»:: lesles
LyTLyT reconnaissent lesreconnaissent les
antigantigèènes prnes préésentsentéés pars par
les CPA et sontles CPA et sont
stimulstimuléés. Les LyTs. Les LyT
sont stimulsont stimuléés par ls par l’’ILIL--22
et les antiget les antigèènesnes
phosphorylphosphorylééss etet
produisent de lproduisent de l’’IFNIFN-- ..
Les macrophages,Les macrophages,
stimulstimuléés par less par les
endotoxines et lendotoxines et l’’IFNIFN-- ,,
produisent du TNFproduisent du TNF-- aa
un niveau pathologique.un niveau pathologique.
" )
*

%%
* +* + ,,
- .- .
* +* + /0/0
TNFTNF--
ILIL--22
IFNIFN--
IFNIFN--
TGFTGF--
ILIL--1010
Antigènes phosphorylés
Antigènes protéiques et peptidiques
Molécules endotoxines-like
Source: Riley, E. M. 1999. Is T-cell priming required for initiation of pathology in malaria infections ? Immunology Today 20:228-233.
Sujets immuns:Sujets immuns: lesles
anticorps neutralisentanticorps neutralisent
les antigles antigèènes,nes,
prprééviennent laviennent la
stimulation des LyTstimulation des LyT
et des macrophageset des macrophages
rrééduisant ainsi laduisant ainsi la
production de TNFproduction de TNF--
" )
*

+$ #,
Décrire le mécanisme immunitaire qui explique
l'agrégation familiale des MDPA.
L'approche familiale
Meilleure discrimination des gènes d'intérêts
Mécanisme immunitaire associé à la sensibilité
au paludisme
Nouvelle stratégie vaccinale

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