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1
Sommaire
L’Institut Pasteur de Tunis.......................................................................2
Gouvernance ..........................................................................................3
Les chiffres clés de l’Institut Pasteur de Tunis en 2021...........................8
Structures de Recherche.......................................................................11
Services d’investigation clinique et de Santé Publique........................102
Production de vaccins et sérums thérapeutiques ................................137
Soutien technique ...............................................................................156
Soutien logistique................................................................................171
Administration .....................................................................................194
2
L’Institut Pasteur de Tunis
Lutter contre les maladies pour la Santé de Tous
Statuts, missions, historique
Etablissement Publique de Santé, l’IPT est la seule institution tunisienne
réunissant les missions de recherche et formation, diagnostic et santé publique,
production de vaccins. Intimement liées, elles ont fait de l’IPT une structure de
référence dans le domaine de la recherche biomédicale.
Depuis l’époque de Charles Nicolle (directeur de l’IPT de 1903 à 1936 et prix
Nobel de médecine en 1928) l’IPT occupe une place prépondérante dans
l’histoire de la médecine en Tunisie avec d’importantes découvertes dans le
domaine des maladies infectieuses, (cycles de transmission de la toxoplasmose, le vecteur du typhus, la
leishmaniose viscérale, ainsi que le développement du concept original des infections inapparentes). L’IPT a
participé à l’éradication de plusieurs maladies endémiques en Tunisie comme le paludisme, aux campagnes
nationales de vaccination et continue de collaborer activement dans les programmes de santé publique.
Diagnostic et Santé Publique
La mission du département de santé publique de l’IPT tourne autour
de deux activités principales.
La première comporte la vaccination (plus d’une quinzaine de vaccins),
le conseil aux voyageurs ainsi que le traitement antirabique.
La seconde activité est destinée aux prélèvements et aux examens biologiques courants et
spécialisés. Ces analyses sont réalisées dans les 18 laboratoires de diagnostic et de santé
publique de l’IPT. La plupart de ces laboratoires participent à des programmes de santé
publique nationaux et internationaux (enquêtes épidémiologiques, suivi des programmes de
vaccination et certains sont des laboratoires de références nationaux ou régionaux OMS.
Recherche et Formation
L’activité de recherche de l’IPT se déroule dans 10 laboratoires. Ces équipes de recherche
sont multidisciplinaires (biologistes, hospitalo-universitaires, médecins de la santé publique,
vétérinaires) et réunissent plus d’une centaine de cadres scientifiques et plus de 120 étudiants.
Nos domaines de recherche :
- Épidémiologie des maladies infectieuses ;
- Immunologie des maladies infectieuses de l’homme et de l’animal ;
- Etude des maladies causées par un déficit génétique et/ou immunitaire ;
- Biochimie/immunologie des venins et toxines ;
- Développement biotechnologique.
Production
L’Institut Pasteur de Tunis produit des vaccins et sérums thérapeutiques pour les
besoins du pays. Ses locaux de 700 m² sont conformes aux normes
internationales de bonnes pratiques de fabrication. C’est la seule unité de ce type
à l’échelle nationale. Actuellement, l’Institut Pasteur de Tunis produit du vaccin
BCG intradermique, du vaccin BCG frais pour immunothérapie du cancer de la
vessie et des sérums thérapeutiques (anti-vipérin, anti-scorpionique et anti-
rabique).
3
Gouvernance
Le conseil d’administration ...................................................................................... 4
Le conseil scientifique ............................................................................................. 5
4
Le conseil d’administration
Ses missions
Selon l’article 3 du décret n° 95-186 du 23 janvier 1995, fixant l'organisation administrative et financière ainsi que
les modalités de fonctionnement de l'Institut Pasteur de Tunis. Le conseil d'administration est investi des pouvoirs
les plus étendus pour agir au nom de l'institut conformément à la législation et à la règlementation en vigueur. Il a
notamment pour attribution :
- La création, suppression et transformation des services médicaux et pharmaceutiques, des laboratoires de
recherche, d'analyse, de production et de contrôle et des unités d'enseignement ;
- L'organisation des différents services administratifs et techniques de l'institut et l'établissement de son règlement
intérieur ;
- L'approbation des contrats-programmes et le suivi de leur exécution, conformément à la législation en vigueur ;
- La prise des décisions relatives aux emprunts, conformément à la législation en vigueur.
- L'approbation, dans le cadre de la règlementation en vigueur, de la passation des marchés par le directeur général.
Composition du conseil d’administration
Prénom, Nom Affiliation, Représentations
Ines Fradi Présidente du conseil d'administration /Ministère de la Santé
Med Faouzi Kooli Ministère des finances
Sameh Ben Mbarka Ministère de l'industrie et de PME
Ramzi Chnouf Ministère de l'économie et de la planification
Mohamed Hammami Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Mokhtar Hammadi Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Chokri Abdmouleh Contrôleur d'Etat
Amira Nachim Mkaouer Ministère de l'agriculture
Nizar Laabidi Chef de service
Henda Triki Chef de service
Ahlem Amouri Chef de service
Mehdi M'rad Représentant des médecins
Rym Benkhalifa Représentant des scientifiques
Mariem Gdoura Représentant des pharmaciens
Lilia Zribi Représentant des médecines vétérinaires
Imen Ferchichi Représentant des ingénieures
Taoufik Jendoubi Représentant des paramédicaux
5
Le conseil scientifique
Ses missions
Selon l’article 10 du décret n°95-186 du 23 janvier 1995, fixant l'organisation administrative et financière ainsi que
les modalités de fonctionnement de l'institut Pasteur de Tunis. Il est institué un conseil scientifique de l'institut
Pasteur de Tunis qui a pour mission de :
- donner son avis sur toutes les questions relatives à la politique scientifique de l'établissement, l'organisation, la
programmation et le suivi de la recherche, à la production, à l'enseignement et l'encadrement des résidents, des
stagiaires et des étudiants.
- donner son avis sur les créations, suppressions et regroupements des laboratoires et sur les propositions de
candidature pour les bourses d'étude et de stages à caractère scientifique dans les limites des crédits alloués.
- donner son avis sur les propositions de conventions et de coopération scientifique avec les établissements et
réseaux scientifiques nationaux, maghrébins, étrangers ou internationaux.
- répondre à toute demande d'avis scientifique formulée par le ministre de la santé publique ou le conseil
d'administration
Composition du conseil scientifique élargi*
Prénom, Nom Affiliation
Hechmi Louzir Institut Pasteur de Tunis (Président du Conseil)
Samia Menif Institut Pasteur de Tunis
Ahlem Amouri Institut Pasteur de Tunis
Slimane Ben Miled Institut Pasteur de Tunis
Najet Srairi Institut Pasteur de Tunis
Hanène Chelbi Institut Pasteur de Tunis
Ridha Ben Aissa Institut Pasteur de Tunis
Makram Essafi Institut Pasteur de Tunis
Kais Ghedira Institut Pasteur de Tunis
Amel El Gaied Ministère de l'enseignement et de la recherche scientifique
Marc Bonneville Institut Mérieux
Ines Fradi Ministère de la Santé
Arnaud Fontanet Institut Pasteur Paris
Claude Leclerc Institut Pasteur Paris
Lilia Messadi Ministère de l'Agriculture des Ressources Hydrauliques et de la Pêche
Salem Chouaib Institut Gustave Roussy
*Selon l’article 12 du décret n° 95-186 du 23 janvier 1995, le conseil scientifique tient une réunion élargie à
l'occasion de la session annuelle d'évaluation des activités scientifiques de l'établissement. A cet effet, le
conseil comprendra, outre ses membres prévus à l'article 11 du présent décret, huit autres membres
choisis hors de la communauté scientifique de l'institut, reconnus pour leur compétence dans le domaine
de la Santé
6
Liste des laboratoires, services, directions et comités en 2021
Services d’investigation clinique et de santé publique
LABORATOIRE ET SERVICES RESPONSABLE
Laboratoire de Bactériologie Clinique
Imen Kraiem
imen.kraiem@pasteur.tn
Laboratoire de Biochimie Clinique et
Hormonologie
Afef Bahlous
afef.bahlous@pasteur.tn
Laboratoire d’Immunologie Clinique
Mélika Ben Ahmed
melika.benahmed@pasteur.tn
Laboratoires de recherche
LABORATOIRES DE RECHERCHE RESPONSABLE
Microbiologie moléculaire, vaccinologie
et développement biotechnologique
Helmi Mardassi
helmi.merdassi@pasteur.tn
Transmission, contrôle
et immunobiologie des infections
Ridha Barbouche
ridha.barbouche@pasteur.tn
Epidémiologie et microbiologie vétérinaire
Abderazzak Maaroufi
abderazzak.maaroufi@pasteur.tn
Epidémiologie moléculaire et pathologie
expérimentale appliquée aux maladies infectieuses
Ikram Guizani
ikram.guizani@pasteur.tn
Génomique biomédicale et oncogénétique
Sonia Abdelhak
sonia.abdelhak@pasteur.tn
Parasitologie médicale, biotechnologies
et biomolécules
Aïda Bouratbine
aida.bouratbine@pasteur.tn
Hématologie moléculaire et cellulaire
Samia Menif
samia.menif@pasteur.tn
Bioinformatique, biomathématiques, biostatistiques
Slimane Ben Miled
slimane.benmiled@pasteur.tn
Virus, Vecteurs et Hôes
Ali Bouattour
ali.bouattour@pasteur.tn
Biomolécules, Venins et Applications Théranostiques
Riadh Kharrat
riadh.kharrat@pasteur.tn
Laboratoire de Cyto-immunologie
Ridha Barbouche
Ridha.barbouche@pasteur.tn
Laboratoire de Contrôle des Eaux et
Denrées Alimentaires
Ridha Ben Aissa
ridha.benaissa@pasteur.rns
Laboratoire de Virologie Clinique
Henda Triki
henda.triki@pasteur.tn
Laboratoire des Mycobactéries
Helmi Mardassi
helmi.merdassi@pasteur.tn
Laboratoire d’Anatomo-Patologie Humaine
et Expérimentale
Samir Boubaker
medsamir.boubaker@pasteur.tn
Laboratoire de Radio-Immunologie
Afef Bahlous
afef.bahous@pasteur.tn
Laboratoire de la Rage
Mariem Handous
meriem.handous@pasteur.tn
Service des Vaccinations Internationales et
Anitrabique
Samy Khoufi
samy.khoufi@pasteur.tn
Services des Consultations Externes
Radhia Ammi
radhia.ammi@pasteur.tn
Laboratoire d’Hématologie Samia Mnif samia.mnif@pasteur.tn
Laboratoire des Mycoplasmes
Boutheina Mardassi
boutheina.mardassi@pasteur.tn
Laboratoire de Parasitologie Clinique
Aïda Bouratbine
aida.bouratbine@pasteur.tn
Laboratoire Histologie et Cytologénetique
Ahlem Amouri
ahlem.amouri@pasteur.tn
Laboratoire des Toxines Alimentaires
Riadh Kharrat
riadh.kharrat@pasteur.tn
Laboratoire de Microbiologie Vétarinaire
Imen Larbi
Imen Larbi@pasteur.tn
Laboratoire d’Epidémiologie et d’Ecologie
Parasitaire
Karim Aoun
Karim.aoun@pasteur.tn
Laboratoire de Médecine Nucléaire
Chokri Maktouf
chokri.maktouf@pasteur.tn
Service d’Epidémologie Médicale
Jihène Bettaieb
Jihene.bettaieb@pasteur.tn
7
Soutien logistique
SERVICE RESPONSABLE
Bibliothèque de l’Institut Pasteur de Tunis
Habib Karoui
habib.karoui@pasteur.tn
Cellule de communication, valorisation
et transfert technologique
Hichem Ben Hassine (communication)
hichem.benhassine@pasteur.tn
Najet Hadhri (valorisation)
najet.hadhri@pasteur.tn
Oussama Ben Fadhel (transfert technologique)
oussama.benfadhel@pasteur.tn
Direction informatique
Wassim Ben Salah
Wassim.bensalah@pasteur.tn
Comités
COMITE RESPONSABLE/COORDINATEUR
Ethique bio-médicale
Samir Boubaker
Medsamir.boubaker@pasteur.tn
Qualité
Sonia Damak
Sonia.damak@pasteur.tn
Formation et stages
Ali Bouattour
Ali.bouattour@pasteur.tn
Centre Regional de Formation
Samir Boubaker
Medsamir.boubaker@pasteur.tn
Soutien technique
SERVICE RESPONSABLE
Unités animalières
Imen Degrach
imen.degrach@pasteur.tn
Cytométrie en flux
Ridha Barbouche
MedRidha.barbouche@pasteur.tn
Typage génétique
Rym Kéfi
rym.kefi@pasteur.tn
Direction technique
Naceur El Ouni
naceur.elouni@pasteur.tn
Service de production de milieux de
culture et reactifs
Ridha Ben Aïssa/Haifa Ben Sedrine
Unité d'Ecologie des Systèmes Vectoriels
Elyes Zhioua
Elyes.Zhioua@pasteur.tn
Plate-forme Technique
Génomique, Protéomique et Imagerie
Sinda Zarrouk
Sinda.zarrouk@pasteur.tn
Administration
Administration RESPONSABLE
Direction des Ressources humaines
Najet Slimane
Najet.slimane@pasteur.tn
Direction Financière et comptable
Mahrez Kallel
mahrez.kallel@pasteur.tn
Direction de l’Approvisionnement Rym Soltani
Rym.soltani@pasteur.tn
Service du secrétariat permanent
de la commission des marchés publics
Raja Riahi Hamdi
Raja.RiahiHamdi@pasteur.tn
Sous-direction commerciale et promotion
des activités
Amel Abbouz
Amel.abbouz@pasteur.tn
Sous-direction audit interne
Feten Ben Ali
Feten.benali@pasteur.tn
Service juridique
Chadly Tayari
Chadli.tayari@pasteur.tn
Production de vaccins et sérums thérapeutiques
SERVICE RESPONSABLE
Direction de la Production
Nizar Laabidi
nizar.laabidi@pasteur.tn
Service de production du vaccin et Immun
BCG
Nizar Laabidi
nizar.laabidi@pasteur.tn
Service de production des sérums
thérapeutiques
Sarra Ouahchi
Sarra.ouahchi@pasteur.tn
Service contrôle de qualité
Sana Masmoudi
Sana.masmoudi@pasteur.tn
Unité de production des plasmas bruts
Mounir Trifi
mounir.trifi@pasteur.tn
Service assurance quaité
Leila Barbouche
Leila.barbouche@pasteur.tn
8
Les chiffres clés de l’Institut Pasteur de Tunis en 2021
Effectif global : 538 Scientifiques : 149
Source : Bilan Social de l’Institut Pasteur de Tunis, 2020
Chiffres comprenant le personnel statutaire et contractuel
Publications
Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis
Projets de recherche
Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis
Etudiants
37
31
68
68
33
101
79
28
107
En cours Obtenus TOTAL
2019 2020 2021
9
Diplômes soutenus
Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis
Diplômes en cours/Nombre d’étudiants
Source : Rapports des laboratoires, service et comité Formation et stages de l’Institut Pasteur de Tunis
Evénements (organisation ou contribution à l’organisation)
Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis
Analyses, tests et services réalisés
125
22 13 9 0 0
169
138
29
13 9 3 1
193
78
23
11 14 3 0
129
Thèses Mastères PFE/Ingénieurat Thèses de
médecine
Thèses en
médecine
vétérinaire
Thèses de
pharmacie
TOTAL
2019 2020 2021
22
39
25
2 2 1 3
94
10
25 24
10
0 0
7
76
11
31 31
6
0 0 3
82
Thèses Mastères PFE/Ingénieurat Thèses de
médecine
Thèses en
médecine
vétérinaire
Thèses de
pharmacie
HDR TOTAL
2019 2020 2021
10
17 15 18
60
5 4
25
10
44
12
16
23
15
66
Manifestations
scientifiques (colloque,
congrès)
Cours et ateliers
pratiques
Séminaires de
formation
(conférences, journées
d'information,
wébinaires)
Culture scientifique et
ouverture sur
l'environnement
TOTAL
2019 2020 2021
10
Les analyses, tests et services sont réalisés par les laboratoires d’analyse de l’Institut. Les services sont réalisés
majoritairement par les services communs, le service des vaccinations internationales et antirabiques, le service
des consultants externes et certains laboratoires d’analyses.
En 2021, l’IPT a réalisé 243 429 analyses, tests et services,
Source : Rapports des services diagnostic et de santé publique, de soutien technique et de la direction financière
de l’Institut Pasteur de Tunis
Nombre de doses vendues par l’unité de production de vaccins et sérums
Source : Rapports de la direction de la production de vaccins et sérums thérapeutiques et de la direction
financière et comptable
Autres chiffres
4 brevets déposés ou maintenus
25 analyses et tests nouvellement introduits
59 conférences données par les scientifiques de l’Institut Pasteur en Tunisie et à l’étranger
92 vacations et cours rémunérés
69 participations à des jurys pour l’obtention de diplômes en Tunisie et à l’étranger
65 participations à des commissions nationales et internationales
102 communications orales ou affichées (dont 116 internationales)
83 formations continues (dont 18 à l’étranger)
Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis
23870
14004
7863
840 2020
48597
18420
13050
151 840 1010
33471
19890
10696
5510
1380
3930
41406
Vaccin BCG
intradermique
BCG frais pour
immunothérapie
Sérums
antiscorpionique
Sérums antivipérins Sérums antirabique TOTAL
2019 2020 2021
11
Structures de Recherche
Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie et Développement
Biotechnologique................................................................................................... 12
Laboratoire de Transmission, Contrôle et Immunobiologie des Infections ........... 19
Laboratoire d’Epidémiologie et de Microbiologie Vétérinaire................................. 33
Laboratoire d’Épidémiologie Moléculaire et Pathologie Expérimentale ................. 37
Laboratoire de Génomique Biomédicale et Oncogénétique .................................. 49
Laboratoire de Parasitologie Médicale, Biotechnologies et Biomolécules............. 65
Laboratoire d’Hématologie Moléculaire et Cellulaire ............................................. 71
Laboratoire de BioInformatique bioMathématiques et bioStatistique..................... 77
Laboratoire des Biomolécules, Venins et Applications Théranostiques ................ 85
Laboratoire de recherche en Virus, Vecteurs et Hôtes : Approche « One Health » et
innovations technologiques pour une santé meilleure........................................... 94
12
Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie
et Développement Biotechnologique
Composition de l’équipe :
Nom, Prénom Position/Fonction Affiliation
Mardassi Helmi (HM) Biologiste Principal, chef du laboratoire IPT
Kallel Héla (KH) Biologiste Principal, chef de groupe IPT
Bahloul Chokri Biologiste Principal, chef de groupe IPT
Mardassi Ben Abdelmoumen
Boutheina (BM)
Biologiste Principale/Chef de l’Unité des
Mycoplasmes
IPT
Rourou Samia (SR) Biologiste adjoint IPT
Znaidi Sadri (SZ) Biologiste IPT
Trabelsi Khaled Ingénieur en chef IPT
Dekhil Neira Stagiaire Post-Doctorale (HM)
Université Tunis El
Manar
Yacoub Elhem Stagiaire Post-Doctorale (BM)
Université Tunis El
Manar
Boujemaa Safa Stagiaire Post-Doctorale (BM) IPT
Soudani Alya Post doc IPT
Abdellaoui Chaima Stagiaire assistante de recherche IPT
Mlik Béhija Technienne supérieure surveillante IPT
Khathraoui Nadine Technicienne supérieure IPT
Akrouti Ines Technicienne supérieure IPT
chaabane Amani
Technicienne supérieure (sur projet de
recherche)
IPT
Gara Hamza Technicien contractuel IPT
Mhenni Besma Technicienne supérieure surveillante IPT
Ben Fredj Saloua Technicienne supérieure IPT
Mannai Soumaya Assistante Administrative Contractuelle IPT
Lahmar Maherzia Ouvrière IPT
Belghuil Lobna Ouvrière IPT
Bouraoui Maher Ouvrier IPT
Aouini Elhem Ouvrier IPT
Skhairia Mohamed Amine Etudiant en Thèse es Sciences (HM)
Université Tunis El
Manar
Gharbi Rim Etudiante en Thèse es Sciences (HM)
Université Tunis El
Manar
Mayssa Gnaien Etudiant en Thèse (SZ)
Faculté des Sciences de
Tunis
Choucha Zeineb Etudiante en Thèse (SZ)
Université Tunis El
Manar
Rebai Yasmine Etudiant en Thèse (SZ)
Faculté des Sciences de
Tunis
Chniba Imen Etudiante en Thèse es Sciences (BM)
Université Tunis El
Manar
Sassi Mahfoudh Nessrine Etudiante en Thèse es Sciences (BM)
Université Tunis El
Manar
Kalthoum Sana Etudiante en Thèse es Sciences (CB)
Faculté des Sciences de
Tunis
13
Présentation du laboratoire et réalisations en 2021
Le Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie et Développement Biotechnologique (MMVDB) fut
renouvelé, après son évaluation par le CNEAR, pour un troisième mandat 2020-2023. Les activités de recherche
sont structurées en cinq projets conduits par cinq groupes de recherche :
1. Groupe de Microbiologie moléculaire conduit par le Pr Helmi Mardassi
2. Groupe des Mycoplasmes conduit par la Pr Boutheina Mardassi
3. Groupe de Candida conduit par Dr Sadri Zneidi
4. Groupe de Vaccinologie et Veille Sanitaire conduit par le Pr Chokri Bahloul
5. Groupe de Développement Biotechnologique conduit par la Pr Héla Kallel
Thématiques principales de recherche
A travers son groupe de microbiologie moléculaire, le MMVDB vise à établir la structure populationnelle,
ainsi quel’exploration de la structure génomique des isolats cliniques : bacilles tuberculeux et
mycobactéries atypiques, mycoplasmes de l’homme et des animaux, et les champignons pathogènes. Le
séquençage du génome entier de ces pathogens modèles permettra d’identifier les déterminants
génétiques conférant à chaque lignée un pouvoir pathogène particulier et à comprendre la persistence et
la dissemination de certains clones au fil du temps. D’autre part, le décryptage de la structure génomique
des souches locales aidera à déceler de nouveaux biomarqueurs, ou de nouvelles cibles thérapeutiques
afin d’améliorer le diagnostic et le traitement des infections.Quant au groupe, vaccinologie et veille
sanitaire, il travaille sur l'établissement d'une veille épidémiologique et sanitaire contre plusieurs
pathologies virales animales et d’autres à potentiel zoonotique, et s'implique à les combattre dans leurs
régions d'endémicité afin d'empêcher leurs diffusions aux régions autrement indemnes.Enfin le groupe sur
le développement biotechnologique vise le développement d’approches novatrices pour la culture de
cellules de mammifères, de bactéries et de levures, et œuvre à développer de nouveaux vaccins, soit par
approche classique, soit par génie génétique.
Résumé des résultats et des activités réalisées en 2021
1 Groupe de la Tuberculose et des Mycobactéries
- Analyse à l'échelle du génome de l'origine et de l'adaptation locale d'un spécialiste écologique
de Mycobacterium tuberculosis L4.3/LAM (Latin AmecricanMediterrenean)
La sous-lignée latino-américaine et méditerranéenne de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis
L4.3/LAM) est la sous-lignée généraliste la plus courante, mais certains génotypes L4.3/LAM se sont
avérés prospérer dans des populations particulières, très probablement à la suite d'une évolution
adaptative. Nous avons exploré l'histoire évolutive d'un complexe clonal L4.3/LAM (CC), TUN4.3_CC1,
qui est particulièrement florissant en Tunisie, et dévoilé les changements génomiques qui sous-tendent
son adaptation locale réussie.
Nous avons reconstruit la structure biogéographique et l'histoire évolutive de L4.3/LAM sur la base d'un
ensemble de données de séquençage du génome entier de 237 isolats représentatifs de la sous-lignée
L4.3/LAM dans le monde, disponibles à l'EuropeanNucleotide Archive (ENA), couvrant une large gamme
temporelle et géographique et 31 génomes d’origine tunisienne. Les mutations conférant une résistance
aux médicaments et les SNP spécifiques à la lignée ont été exclus de cette analyse. Les positions
AskriHana Etudiante en Thèse es Sciences (HK)
Université Tunis El
Manar
BoukariIheb Etudiante en Thèse es Sciences (HK)
Université Tunis El
Manar
Chibani Salim Etudiant en Thèse es Sciences (BM)
Ouechtati Safa Mastère de recherche (SR) ISSBAT
Ben Marzouk Ikram Mastère de recherche (SR)
Université Tunis El
Manar
Fersi Samar Mastère de recherche (SR) ISSBAT
Mekni Ourerhani Islem
Mastère de recherche (SR) ISSBAT
Abassi Sarra Etudiante en Mastère (BM)
Université Tunis El
Manar
Werheni Sarra Etudiante en Mastère (BM)
Université Tunis El
Manar
14
polymorphes dans toutes les souches ont été extraites à l'aide de snpToolkit (https://github.com/Amine-
Namouchi/snpToolkit) et un total de 15 575 sites variables ont été sélectionnés pour l'analyse
phylogénétique et génétique. Une phylogénie de maximum de vraisemblance (ML) a été reconstruite avec
tous les génomes de la lignée 4.3 dans Mega5 à l'aide d'un modèle général réversible dans le temps
(GTR) avec quatre classes, et 100 répliques bootstrap ont été réalisées pour évaluer le support statistique.
Les arbres ont été visualisés et édités dans Figtree v1.4.2. Les analyses phylogénomiques ont confirmé
la différenciation claire entre les deux principaux CC, et ce résultat est cohérent avec le fait qu'ils peuvent
être séparés en fonction d’une délétion dans la région RD115 (une caractéristique de L4.3/LAM qui s'est
étendue à l'échelle mondiale à travers les migrations coloniales européennes).
Les analyses de génomique fonctionnelle des souches tunisiennes ont montré que, Malgré le fait que les
souches TUN4.3_CC2 étaient plus divergentes et avaient tendance à afficher une diversité accrue de
nucléotides, le rapport moyen des taux dN/dS de la majorité des catégories de gènes était
significativement plus élevé dans TUN4.3_CC1. En particulier, la catégorie de gènes « protéines
hypothétiques conservées » affichait un dN/dS global > 1, suggérant une sélection positive. Cela nous a
incités à rechercher des mutations homoplastiques, qui sont les plus révélatrices d'une sélection positive
chez M. tuberculosis, compte tenu de sa nature hautement clonale. De manière remarquable, nous avons
identifié une mutation non-sens, 234 477TG, dans Rv0197 (une oxydoréductase probable), dont il a déjà
été démontré qu'elle était associée à une transmissibilité améliorée in vivo. Cette mutation s'est produite
à plusieurs reprises 14 fois dans TUN4.3_CC1 (53,8 %) et 3 fois dans TUN4.3_CC2 (25 %). Il a été
démontré dans la littérature que cette mutation était corrélée à une transmissibilité accrue in vivo.
De plus, en appliquant l'algorithme SIFT (SortingIntolerantFromTolerant), nous avons identifié dans les
deux CC de nombreuses mutations susceptibles d'affecter la fonction des protéines. Dans cette étude,
nous avons soumis au SIFT uniquement les mutations qui se sont produites dans les séquences codantes
et qui avaient tendance à être fixées dans la population de souches (observées dans ≥ 80%). Nous avons
identifié dans les deux principaux CC 95 et 93 nsSNP dans TUN4.3_CC1 et TUN4.3_CC2,
respectivement. Pour les deux CC, il convient de mentionner que les catégories de gènes «
conservéshypothétiques» et «métabolisme et respiration intermédiaires» représentaient un grand nombre
de mutations ayant un impact fonctionnel (50,42% et 53,76% pour TUN4.3_CC1 et TUN4.3_CC2,
respectivement).
En résumé, cette étude a exploré l'origine et l'histoire évolutive en Tunisie de L4.3/LAM, la sous-lignée L4
la plus répandue dans le monde de M. tuberculosis, et la plus réussie au Maghreb. Nous avons constaté
que le succès de cette sous-lignée en Tunisie provient essentiellement d'un seul clone localement évolué,
qui montre des signes évidents d'adaptation locale. L'identification d'un tel écologiste permettra
certainement d'approfondir nos connaissances sur le processus conduisant à l'émergence de clones de
M. tuberculosis hautement aptes.
1. Groupe des Mycoplasmes
Les mycoplasmes sont ubiquitaires, commensaux, ou pathogènes. La plupart sont hôte-spécifiques et
sont associés à des infections chroniques et atypiques, aussi bien chez l’homme que chez les animaux.
Chez l’homme, elles se traduisent par une atteinte des voies respiratoires et urogénitales. Chez les
animaux de rente, les mycoplasmoses engendrent des pertes économiques considérables. En Tunisie, le
suivi épidémiologique des infections à mycoplasmes et les moyens de lutte qui les visent se retrouvent
dans une impasse par manque d’informations nécessaires sur les profils génétiques des souches
virulentes et leur comportement vis-à-vis des agents antibactériens. Des travaux de recherche conduits
par notre groupe ont démontré leur association à l’infertilité et au cancer génital chez l’homme, ainsi que
leur capacité de changer de tropisme d’hôte et de résister aux antibiotiques. Dans la continuité des travaux
menés et au vue des résultats obtenus, nous poursuivons nos études sur la génomique des souches de
mycoplasmes circulant en Tunisie afin de comprendre les facteurs génétiques qui orientent leur évolution,
leur variation et adaptation à différentes hôtes, ou à enclencher des manifestations cliniques particulières.
1-Pathogénomique de Mycoplasma hominis associé à l’infertilité
Le suivi épidémiologique des infections à Mycoplasma hominis a abouti à l’identification de deux
pathotypes génétiquement distincts des souches tunisiennes dont la dissémination est clonale. Un clone
est associé à l’infertilité et le second est lié aux infections gynécologiques. L’étude de leur sensibilité aux
antibiotiques a révélé une résistance élevée à la tétracycline des souches responsables d’infertilité. De
tels résultats nous ont orientés vers la détermination des données relatives à leurs structures génomiques
et des facteurs responsables de leur évolution et adaptation. Des travaux de séquençage génomique des
souches tunisiennes de M. hominis ont été entrepris dans le but decomprendre la variation génétique, la
dynamique évolutive des deux pathotypes identifiés et leur adaptation pour enclencher des manifestations
cliniques bien particulières.
2-Etude d’une Potentielle Association entre les Mycoplasmes Urogenitaux et le Cancer.
L’implication de certains microorganismes, notamment les mycoplasmes, dans le cancer et l’inflammation
chronique qui l’accompagne demeure mal définie. Dans un projet de collaboration avec l’Arabie Saoudite,
nous avons mis en évidence une relation entre les mycoplasmes urogénitaux et le cancer de la prostate
(CP) chez des patients de la région de Aseer au sud-ouest de l’Arabie Saoudite. Par amplification par
PCR des gènes codant pour des antigènes de surface spécifiques de chacune des espèces des
Mycoplasmes d’intérêt, nous sommes parvenus à identifier Ureaplasmaurealyticum et
Ureaplasmaparvum. S’il s’avérait que l’infection par U. parvum et par U. urealyticum est un, parmi les
15
facteurs prédisposant au CP, la détection de ces espèces pourrait orienter le diagnostic et par conséquent
faciliter la prévention et le traitement.
3-Typage Moléculaire et Susceptibilité Antibacterienne de Mycoplasma gallisepticum
Dix huit isolats tunisiens de Mycoplasma synoviae, agent responsable d’une maladie respiratoire
chronique chez la poule et de sinusite infectieuse chez la dinde, ont fait l’objet d’une exploration génétique
par la méthode GTS (Gene-targetedSequencing). L’analyse des séquences obtenues a permis de
distinguer les souches locales en 5 eSTs (expandedsequence type) eST1, eST2, eST3, eST4 et eST5.
L’eST1 s’avère le plus dominant, puisqu’il renferme 8/18 isolats.
L’étude de la susceptibilité antibactérienne des 18 souches de M. gallisepticum a révélé une sensibilité
totale à l’aivlosine, alors que la tylosine présente moins d’éfficacité vue la résistance totale et intermédiare
de 4 et 8 isolats, respectivement. Tous les isolats sont sensibles à la famille des tétracyclines représentée
par la doxycycline et l’oxytetracycline. Cette efficacité est retrouvée également avec la tiamuline
appartenant à la classe de pleuromutiline. L’exploration d’une éventuelle relation entre un profil génétique
déterminé et une susceptibilité antibactérienne chez les isolats de M. gallisepticum nous a montré une
résistance élevée à l’enrofloxacine et à la spiramycine de la totalité du groupe eST1. Un tel résultat nous
incite à explorer d’avantage cette relation et à remonter à la source de dissémination de ce groupe.
4-Développement de tests de diagnostic rapides des infections à Mycoplasmes aviaires (projet
PostDoc-MobiDoc)
C’est dans un cadre d’une collaboration scientifique-entrepreneuriale que ce projet est en cours de
réalisation. Il s’agit d’un transfert biotechnologique des produits biologiques à potentiel diagnostique
depuis les étroites paillasses du laboratoire vers des plus larges, dans l’univers socio-économique. Le
projet consiste en la conception, le développement et la standardisation de deux tests de diagnostic
rapides (TDR) simples et multiplexes pour la détection et l’identification spécifique des trois espèces de
mycoplasmes aviaires, Mycoplasma gallisepticum, M. synoviae et M. meleagridis, sous forme de kits prêts
à l’emploi. En concevant ces kits, nous voulons en premier lieu garantir la rapidité des résultats. Dans une
seconde étape, nous nous consacrerons à assurer la spécificité, ainsi que la sensibilité des tests en
utilisant des protéines recombinantes. Ces TDR contribueront considérablement à l’amélioration des
moyens de lutte contre les ravages que peuvent causer ces infections mycoplasmiques au sein des
élevages intensifs des volailles et par conséquent, chez le consommateur.
2. GroupeCandida (Mycologie Moléculaire)
En 2021, les activités autour de la thématique de la mycologie moléculaire se sont principalement axées
sur quatre volets : i) le typage et phénotypage d’isolats cliniques de Candida albicans colonisant les voies
respiratoires de patients atteints de mucoviscidose ; ii) l’étude des réseaux biologiques qui contrôlent le
pouvoir commensal et pathogène de C. albicans, iii) l’identification d’approches thérapeutiques contre les
champignons du genre Candida, notamment celles axées sur l’utilisation des bactéries probiotiques et iv)
l’étude fonctionnelle des kinases chez le pathogène émergent Candida auris.
Dans le cadre du premier volet, le laboratoire LR16IPT01 a obtenu un soutien financier pour la doctorante
MayssaGnaien, notamment une bourse doctorale du Réseau International des Instituts Pasteur (Bourses
Calmette & Yersin) qui servira à la finalisation de la thèse de doctorat de l’étudiante, intitulée «Étude des
déterminants phénotypiques et moléculaires responsables de la colonisation chronique par Candida
albicans des voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose», en collaboration avec l’Unité
Biologie et Pathogénicité Fongiques à l’Institut Pasteur à Paris. Par ailleurs, le financement par les
Programmes d’Encouragement des Jeunes Chercheurs (N°19PEJC06-02) des volets traitant de l’étude
des réseaux biologiques du pouvoir commensal et pathogène de C. albicans et des approches
thérapeutiques a permis à la doctorante Yasmine Rebai - dont le titre de la thèse s’intitule « Étude des
mécanismes d’adaptation du pathobionteCandida albicans à l’environnement de l’hôte » - d’effectuer
d’excellents progrès en collaborant avec l’équipe du Dr. SlavenaVylkova de l’Institut Septomics en
Allemagne. Yasmine Rebai a notamment obtenu une bourse d’alternance pour effectuer un séjour
scientifique de 3 mois en Allemagne. Le Dr. SadriZnaidi, qui dirige les activités de la thématique Candida,
s’est vu octroyer le grade de Biologiste suite à sa réussite au concours de promotion des cadres biologistes
de l’Institut Pasteur de Tunis.
Outre les activités de financement et de progression des travaux de thésards, nous avons obtenu un
financement conséquent de la Direction Scientifique de l’Institut Pasteur à Paris dans le cadre des Projects
Transversaux de Recherche (PTR) à hauteur de 246,000.00 euros afin d’étudier les kinases du pathogène
émergent Candida auris et les proposer pour le développement de nouveaux agents antifongiques.
3. Groupe Vaccinologie
I- Mise au point d’un vaccin à base d’ADN contre le Covid-19En Tunisie, depuis le début du mois
d'avril 2020, nous avons commencé à développer différents candidats vaccins à base d'ADN contre
la Covid-19. Nous avons choisi les modèles murins et lagomorphes pour valider nos candidats
vaccins à base d'ADN contre la Covid-19. Dans le modèle Balb/C les résultats sérologiques montrent
qu'à J90, nous avons constaté une augmentation significative des titres en anticorps des souris
administrées nos différentes constructions plasmidiques comparativement aux souris administrées
du PBS. Les plasmides qui codent pour les sous-unités RBD ou S1, semble être plus efficaces que
ceux qui codent pour l’intégralité de la « Spike ». En plus, la fusion du domaine transmembranaire
16
en particulier avec la construction codant pour la RBD semble pouvoir améliorer les réponses
immunitaires humorales. Dans le modèle lagomorphe, comme dans le modèle murin il faut attendre
jusqu’à J90 pour commencer à avoir des réponses immunitaires humorales satisfaisantes.
II- Mise au point d’une technique ELISA pour le titrage des anticorps contre le Covid-19 et
évaluation de la campagne nationale de vaccination
Plusieurs kits sérologiques pour la détection d'anticorps spécifiques du SRAS-COV2 ont été
développés et validés à travers le monde. Ils sont aujourd'hui largement utilisés malgré leurs
performances analytiques différentes, leurs prix de revient élevés et leurs procédures d'achat
durables. Afin de dépasser ces limites, nous avons développé un test ELISA pour la détection
d'anticorps IgG humains contre la protéine Spike (S) de l'ectodomaine du SARS-CoV-2 avec des
performances satisfaisantes (sensibilité 96% et spécificité 97,5%). Ce test ELISA a été utilisé pour
le suivie des réponses immunitaires chez les individus vaccinés contre la Covid-19 en Tunisie.
Ainsi, nous avons démontré que chez les individus vaccinés qui n'ont pas été précédemment
infectés par le SRAS-CoV-2, il semble que le vaccin à base d’ARNm de Pfizer/BioNTech est le plus
efficace comparativement aux vaccins à base de virus inactivés. Les personnes convalescentes de
la COVID-19 n'ont généré que des titres en anticorps protecteurs plutôt faibles chez près de 90%
d'entre eux. Néanmoins, lorsqu'ils sont vaccinés avec n'importe quelle marque de vaccins contre
la COVID-19, ils ont montré une augmentation exponentielle des réponses immunitaires
humorales.
III- Etude de la population canine en Tunisie et implications pour une meilleure lutte contre la
rage
Durant les 30 dernières années, des ajustements ont été apportés au programme de lutte contre
la rage. Cette étude vise à collecter des données qui vont permettre de déterminer les
caractéristiques quantitatives (effectifs, structure de la population, reproduction, couvertures
vaccinales, proportion des chiens sans propriétaires…) et qualitatives (habitat, ressources
alimentaires, degré de confinement, utilisation…) de la population canine dans la délégation de
KalâatSenan.
4. Groupe Développement Biotechnologique
.
Publications
1. 1
Reem Gharbi, Varun Khanna2, Wafa Frigui3 , Besma Mhenni1 , Roland Brosch3 & Helmi Mardassi1* « Phenotypic
and Genomic Hallmarks of a Novel, Potentially Pathogenic Rapidly Growing Mycobacterium Species Related to the
Mycobacterium Fortuitum Complex », Scientific Reports 11, no 1 (21 juin 2021): 13011,
https://doi.org/10.1038/s41598-021-91737-8.
2. Mohamed Amine Skhairia1,Naira Dekhil1,Besma Mhenni,Saloua Ben Fradj,Helmi Mardassi., « Successful
Expansion of Mycobacterium Tuberculosis Latin American and Mediterranean Sublineage (L4.3/LAM) in Tunisia
Mainly Driven by a Single, Long-Established Clonal Complex », International Journal of Infectious Diseases 103 (1
février 2021): 220‑25, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.195.
3. Rossignol, T.*, Znaidi, S.*, Chauvel, M., Wesgate, R., Decourty, L., Menard-Szczebara, F., Cupferman, S., Dalko-
Scisba, M., Barnes, R., Maillard, J-Y., Saveanu, C. et d’Enfert, C. (2021) Ethylzingerone, a novel compound with
antifungal activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 65(4):e0271120. *, Contributions égales.
4. Messaoud, M., Abbes, S., Gnaien, M., Rebai, Y., Kallel, A., Jemel, S., Cherif, G., Skhairia, M. A., Marouen, S.,
Fakhfekh, N., Mardassi, H., Belhadj, S., Znaidi, S.*,† et Kallel, K.*,† (2021) High frequency of
Enterocytozoonbieneusi genotype WL12 occurrence among immunocompromised patients with intestinal
microsporidiosis. Journal of Fungi, 7(3),161. *, Auteur de correspondance, †, Contributions égales.
5. Osama Mohammed Saed Abdul-Wahab, Mishari H. Al-Shyarba, Boutheina Ben AbdelmoumenMardassi, Nessrine
Sassi, Majed Saad Shaya Al Fayi, Hassan Hotifi, Abdullah Hassan Al Murea, BéhijaMlik, Elhem Yacoub* Molecular
Detection of Urogenital Mollicutes in Prostate Cancer Tissues. Infectious Agents and Cancer Volume 2021, 16(6):1-
11 DOI:10.1186/s13027-021-00344-9.
6. ElhemYacoub, Osama Mohammed Saed Abdul-Wahab, Mishari H. Al-Shyarba, and Boutheina Ben
AbdelmoumenMardassi*. The Relationship between Mycoplasmas and Cancer: Is It Fact or Fiction ? Narrative
Review and Update on the Situation. Journal of Oncology Volume 2021, Article ID 9986550, 13 pages
https://doi.org/10.1155/2021/9986550.
7. Kalthoum S, Guesmi K, Gharbi R, Baccar MN, Seghaier C, Zrelli M, Bahloul C. Temporal and spatial distributions
of animal and human rabies cases during 2012 and 2018, in Tunisia. Vet Med Sci. 2021 May;7(3):686-696. doi:
10.1002/vms3.438
17
8. Kalthoum S, Ben Salah C, Rzeigui H, Gharbi R, Guesmi K, Ben Salem A, Ferchichi S, Zammel F, Fatnassi N,
Bahloul C, Seghaier C. Owned and free-roaming dogs in the North West of Tunisia: estimation, characteristics and
application for the control of dog rabies. Heliyon. 2021 Nov 10;7(11):e08347. doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e08347.
eCollection 2021 Nov.
Liste des projets en cours en 2021
Titre du projet Investigateur
Principal
Structures
pasteuriennes
impliquées
Agence de
financement
Valeur du
financeme
nt (DT)
Période
PHINDaccess
« Strengthening Omics
data analysis
capacities inpathogen-
host interaction
Helmi Mardassi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01)
et l’ensemble de
l’IPT
Commission
Européenne
H2020
2 463 499,4
2 TND
Octobre 2018-
Septembre 2022
Projet PCI, Étude
génotypique et
phénotypique de
souches cliniques de
Candida albicans
isolées du tractus
respiratoire de patients
atteints de
mucoviscidose.
Sadri Znaidi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01)
Programme
collaborative
interne finance par
l’IPT
40 000 DT 2019-2022
PJC09, Cibler la
Dysbiose Fongique par
les Probiotiques
comme Approche
Thérapeutique contre
les Maladies
Inflammatoires de
L'intestin ".
Sadri Znaidi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01)
MERST 20 000 DT 2019-2022
Développement d’une
stratégie de réduction
de la tuberculose
bovine chez l’homme :
Concept One Health
Helmi Mardassi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01)
Ministère de
l’Enseignement
Supérieur et de la
Recherche
Scientifique
40000TND 2021-2022
Projet Valorisation des
Résultats de
Recherche, VRR :
Développement d’une
forme recombinante de
la gonadotrophine
humaine à usage
pharmaceutique.
Samia Rourou
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01)
Ministère de
l’Enseignement
Supérieur et de la
Recherche
Scientifique
2020-2023
A non-replicative
adenovirus vaccine
platform for poultry
disease
Samia Rourou LMMVDB IDRC 2018- 2022
ELISA Assays
development for SARS-
COV2 within IPIN
Samia Rourou LMMVDB
Liste des projets obtenus en 2021
18
Titre du projet Investigateur
Principal
Structures
pasteuriennes
impliquées
Agence de
financement
Valeur du
financemen
t (DT)
Période
VIP16« Une plateforme
pour la mise au point
d’un vaccin anti-
adénovirus non
réplicatif contre les
maladies aviaires
Phase 2 »
Samia Rourou
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01
IDRC (Centre de
Recherches
pour le
développement
international,
Canada)
281,300
dollars
canadiens
2021
Projet « Production de
la protéine S-RBD du
virus SARS Cov2 par la
technologie
baculovirus/cellules
d’insectes »,
Worpackages de 3
projets : PRF, Easi et
REPAIR
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01
MESRS et RIIP 2021
Référence 584/PAQ-
PromESsE MOBIDOC
Post-Doc
BoutheinaBen
AbdelmoumenMar
dassi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01
Agence
Nationale de la
Promotion de la
Recherche
Scientifique
(ANPR) et le
Laboratoire
Pharmaceutique
Vétérinaire
Médivet et le
Laboratoire des
Mycoplasmes à
l’Institut Pasteur
de Tunis
2020-2021
EvoMHest B5057
Whole Genome
Sequencing of
Mycoplasma hominis
isolates from patients
with genital infections
or infertility (EvoMH)
BoutheinaBen
AbdelmoumenMar
dassi
Laboratoire de
Microbiologie
Moléculaire,
Vaccinologie &
Développement
Biotechnologiqu
e (LR16IPT01
Ce Projet
s’insère dans le
cadre du Projet
International
PHINDaccess
Les chiffres clés en 2021
8 Publications
7 Projets en cours
4 projets obtenus
11 encadrements pédagogique en cours 09 thèse et 02 mastère
05 encadrements complétés
19
Laboratoire de Transmission, Contrôle
et Immunobiologie des Infections
Liste du personnel de la structure désignée et sa position/fonction
Prénom, Nom Position/Fonction
Barbouche Mohamed Ridha
Professeur Hospitalo-Universitaire / Chef de Laboratoire et
Chef d’Equipe
Louzir Hechmi Professeur Hospitalo-Universitaire
Laouini Dhafer Biologiste Principal
Zhioua Elyes Biologiste Principal
Ben Ahmed Malika Professeur Hospitalo-Universitaire
Bettaieb Jihène Maitre de conférence agrégé Hospitalo-Universitaire
Ben Mustapha Imen Professeur Hospitalo-Universitaire
Essafi Makram
Biologiste Principal
Ben Ali Meriem
Biologiste
Mekki Nejla Maitre de conférence agrégé Hospitalo-Universitaire
Zamali Imen Assistant Hospitalo-Universitaires.
Kharroubi Ghassen Assistant Hospitalo-universitaire
Ben Hmid Ahlem Assistant Hospitalo-Universitaire
Afef Rais Assistant Hospitalo-Universitaire
Chelbi Ifhem Biologiste Adjoint
Ghawar Wissem Biologiste Adjoint
Ben Abdessalem Chaouki Maitre-Assistant
Guerfali Fatma Zahra Maitre-Assistant
Belghith Meriem Maitre-Assistant
Boussoffara Thouraya Biologiste
Bali Aymen Ingénieur Principal contractuel
Rihab Yazidi Ingénieur contractuel
Sana Chaabane Ingénieur contractuel
Aicha Boukthir Technicien Sup Major
Nebil Bel Haj Hmida Technicien Sup Major
Adel Gharbi Technicien
Mohamed Ali Snoussi Technicien Vétérinaire Principal
Hayet Mhenni Gestionnaire contractuelle
Mongi Dellagi Technicien contractuel
Sadok Salem Technicien contractuel
Saadi Yosra Technicienne Supérieure Contractuelle
Amor El Arbi Baccouche Infirmier
Atri Chiraz Post-Doc
Rania Bouzeyen Post-Doc
20
Attia Hanene Post-Doc
Ben Farhat Khaoula Post-Doc
Marzouki Soumaya Post-doc
Magherbi Olfa Etudiant en thèse
Ben Fadhel Oussema Etudiant en thèse
Ben Cheikh Ali Etudiant en thèse
Habouria Sara Etudiant en thèse
Trimèche Malek Etudiant en thèse
Roukaya Yaakoubi Etudiant en thèse
Bchiri Soumaya Etudiant en thèse
Amal zmmeli Etudiant en thèse
Tira Meriam Etudiant en thèse
Oumayma Ayed Etudiant en thèse
Wejdène Ben Atigue Etudiant en thèse
Ines Cherif Etudiant en thèse
Cyrine Souissi Etudiant en thèse
Cherif Ines Résident en Médecine
Ben Hamouda Wafa Etudiant en Mastère
Khouloud Tlili Etudiant en Mastère
Mariem Aissa Etudiant en Mastère
Bouzguenda Yoldoz Etudiant en Mastère
Rafika Ben LAAMARi Etudiant en Mastère
Mejri Manel Etudiant en Mastère
Ben Hamouda Sonia Etudiant en Mastère
Imen Zamali Etudiant en Mastère
Kratou myriam Etudiant en Mastère
Hela Oueslati Etudiant en Mastère
Firas Bouzakoura Mémoire de fin d’étude CEC
Wissal Hlali PFE de License
Rania Farhani PFE de License
Ezzeddine Kooli PFE de License
Présentation du laboratoire et réalisations en 2021
Introduction
Le laboratoire de Recherche LR16IPT02 a fait suite en 2011 à l’ancien Laboratoire de Recherche LR00SP06. Les
thématiques de Recherche du Laboratoire sont centrées sur l’étude de la relation hôte-pathogène dans plusieurs modèles
de pathologies infectieuses.
Les 3 équipes impliquées dans le Laboratoire ont ainsi continué leurs travaux de recherche sur leurs thématiques
respectives et ont une production scientifique en progression continue et significative. La première équipe travaille sur
l’épidémiologie, la surveillance et le contrôle des maladies infectieuses, la deuxième sur l’immunobiologie des
leishmanioses et la troisième sur les situations dysimmunitaires et l’infection avec un intérêt particulier pour les mécanismes
d’évasion, les déficits immunitaires innés et l’auto-immunité.
21
A côté de ces 3 axes classiques faisant partie du contrat programme, le laboratoire s’est impliqué depuis 2020 dans la
réponse nationale à la pandémie COVID-19 par ses 3 équipes notamment dans l’épidémiologie, le séquençage de souches
et le diagnostic immunologique de l’infection SARS CoV-2.
THEMATIQUES ESSENTIELLES DE RECHERCHE
1ère équipe : Nom du responsable, grade : Jihène Bettaieb, MD, Professeur Agrégé.
Les axes de recherche du groupe 1 s’articulent autour de l’Epidémiologie, la Surveillance et le Contrôle des maladies
infectieuses qui posent un problème de santé publique en Tunisie. Plus spécifiquement, l’équipe est engagée actuellement
dans les projets de recherche suivants :
Projet 1 : La Leishmaniose Cutanée
Titre du projet : Histoire naturelle de l’infection par les parasites Leishmania dans des foyers mixtes et émergents
de Leishmaniose Cutanée du sud de la Tunisie.
Ce projet de recherche vise à explorer le rôle de Ctenodactylus gundi et Phlebotomus sergenti, respectivement, comme
hôte réservoir et vecteur de L. killicki potentiels et d'étudier l'épidémiologie et l’expression clinique des deux formes de la
LC qui co-circulent dans le foyer de Tataouine.
Le travail de collecte des données sur terrain s’est achevé courant 2020 pour les trois volets de l’étude (humain, réservoir,
vecteurs).
Au total :
Volet humain : 268 patients atteints de LC consultant au centre de santé de base de Ghomrassen-Tataouine ont été inclus,
géo-localisés et suivis jusqu’à guérison des lésions.
Volet réservoir : 240 rongeurs de l’espèce Gundi et 46 rongeurs appartenant au genre Jaculus ont été capturés
Volet vecteur : environ 10.000 phlébotomes ont été collectés
Les analyses épidémiologiques et biologiques (parasitologique, moléculaire, sérologique) des données et des spécimens
collectés sont en cours.
Projet 2 : La grippe saisonnière
Projet 2.1 : Titre : Connaissances, attitudes et pratiques des groupes à risque sur le vaccin de la grippe
saisonnière.
Les objectifs de ce projet étaient de décrire les connaissances, les attitudes et les pratiques des groupes cibles envers le
vaccin contre la grippe et d’estimer la couverture vaccinale contre la grippe saisonnière auprès de trois groupes cibles.
Pour répondre à ces objectifs, une enquête nationale type CAP (Connaissances, Attitudes et Pratiques) a été menée en
2019 auprès de trois groupes cibles de la vaccination antigrippale (femmes enceintes, professionnels de la santé et sujets
âgés de plus de 65 ans et atteints de maladies chroniques)
Au total, 1231 personnels de santé, 1191 sujets âgés et 1157 femmes enceintes ont été inclus dans l’étude. Ils étaient
sélectionnés selon un échantillonnage stratifié à plusieurs degrés auto-pondéré parmi les consultants et les travailleurs de
la santé des structures publiques de santé suivantes : centres de santé de base, hôpitaux régionaux et hôpitaux de
circonscriptions.
Les résultats des analyses préliminaires ont révélé une faible couverture vaccinale contre la grippe, pour la saison grippale
2018-2019, chez les trois groupes cibles :
Femmes enceintes: 4,4% (IC : à 95% [3,3-5,7])
Professionnels de la santé : 15,3% (IC : à 95% [13,3-17,2])
Patients âgés et atteints de maladies chroniques : 19,4% (IC : à 95% [14,1-21,9])
Les résultats de deux études auprès du personnel de santé, les sujets âgés ont été publiés respectivement dans les revues
BMC Public Health, BMC Geriatrics. La soumission de l’article concernant les femmes enceintes est en cours.
Projet 2.2 : Titre : Renforcement du système de surveillance de la grippe saisonnière en Tunisie 2021-2025 :
Ce projet a pour objectif principal d'optimiser le fonctionnement du système de surveillance de la grippe en Tunisie et
d'accompagner l'implémentation et l'utilisation de l'application IMS (Information management System) par les différents
acteurs impliqués dans la surveillance de la grippe afin de préparer la pérennité du système de surveillance.
Cette activité se déroule en étroite collaboration avec la DSSB et entre dans le cadre d’un projet financé par le CDC d’Atlanta
ayant démarré en 2014. Dans ce contexte, l’application informatique du nouveau système électronique de gestion des
données de surveillance de la grippe (IMS) a été, effectivement, mise en place en 2019.
Les différents acteurs impliqués dans la surveillance ont été formés à son utilisation et son exploitation a commencé fin
2019. L’année 2020 a essentiellement consisté au recueil du feedback des différents utilisateurs afin d’améliorer la
performance de la plateforme et corriger les défaillances constatées. Par ailleurs, l’application a été validée par le centre
informatique du ministère de la santé (CIMS) qui désormais, en collaboration avec tous les partenaires, prend en charge la
résolution des problèmes rencontrés afin d’améliorer les performances de la plateforme. Parmi les défaillances notifiées,
la génération des rapports d’analyse des données de surveillance et la qualité de la connexion internet étaient au centre
des préoccupations. Au début de la saison grippale 2021-2022, une nouvelle version de l’application informatique a été
mise en place tout en améliorant deux composantes principales : le contrôle qualité et le reporting. Cette même saison a
été caractérisée par l’implémentation de la surveillance intégrée COVID-19/grippe.
22
Projet 3 : La COVID 19
Projet 3.1 : Titre : Impact sur la santé mentale des mesures de quarantaine imposées aux cas suspects de COVID-
19 en Tunisie
Dans le cadre du Programme R&I COVID-19 (Période 2020-2021) subventionné par le Ministère de l’Enseignement
Supérieur et de la Recherche Scientifique, notre équipe a mené une enquête qui visait à évaluer l’impact à court terme sur
la santé mentale des mesures de quarantaine institutionnelle imposées dans le cadre de la riposte à l’épidémie de la Covid-
19 en Tunisie. Il s’agissait d’une étude transversale par entretien téléphonique auprès d’un échantillon de convenance. Au
total, 506 individus ont été inclus dans cette étude. La majorité des participants (96,2%) étaient des voyageurs et 83,4%
avaient passé toute la période de quarantaine (14 jours) dans des centres de quarantaine. L’analyse statistique des
données a révélé que parmi les participants, 38,3 % avaient présenté des symptômes d'anxiété et/ou de dépression
(anxiété : 15,4 % ; dépression : 37,4 %) et 19,2 % avaient une insomnie clinique.
L’analyse multivariée a révélé que la prévalence des symptômes anxieux et/ou dépressifs et de l'insomnie était plus élevée
chez les femmes, les participants ayant consacré trois heures ou plus par jours pour se renseigner sur l'actualité liée au
COVID-19, ceux qui ont eu des difficultés économiques dues à la pandémie de COVID-19, ceux qui n'étaient pas satisfaites
des conditions d'hébergement dans les centres de quarantaine et ceux qui étaient victimes de stigmatisation. De plus, la
survenue de symptômes dépressifs ou anxieux était plus élevée chez les jeunes adultes, les étudiants et parmi les
participants qui avaient peur de contracter l'infection au COVID-19 dans les centres de quarantaine. L'insomnie clinique
était également plus fréquente chez les participants qui avaient passé une plus longue période dans les centres de
quarantaine.
Les résultats de l’étude ont été publié dans la revue « The Pan African Medical Journal ».
Projet 3.2 : Titre : Mesure de la diffusion du SARS-COV-2 dans la population dans deux zones caractérisées par un
niveau d’incidence différent
L’objectif général de cette étude était d’estimer le niveau de diffusion du SARS-CoV-2 à l’issue de la 2ième vague
épidémique qui a touché le pays dans les zones de fortes incidences et dans les zones de faibles incidences. Pour cette
fin, une étude séro-épidémiologique transversale de porte à porte dans deux zones d’incidences différentes (Hotspot et
faible incidence) de la ville de Tunis a été menée en Mars 2021.
L’étude s’est basée sur un échantillon de la population générale tiré au sort par sondage en grappe à l’échelle des quartiers
et elle était constituée par l’ensemble des membres des foyers sélectionnés qui n’étaient pas encore vaccinés contre la
COVID-19. Pour chaque participant un questionnaire a été administré et un prélèvement de sang a été effectué pour
analyse sérologique avec la technique ELISA. Au total, 1676 individus ont été inclus appartenant à 431 foyers. La
séroprévalence pondérée des anticorps IgG anti-N et/ou anti-S-RBD était estimée à 38,8% [34,6-41,5] à l’issue de la 2ième
vague et avant la vaccination en masse en Tunisie. Le draft de l’article est en cours de préparation.
Projet 3.3. Titre : Mesure de la diffusion du SARS-COV-2 parmi le personnel de l’Institut Pasteur de Tunis
Une étude séro-épidémiologique transversale exhaustive parmi le personnel de l’IPT a été menée au à l’issue de la 2ième
vague épidémique et avant la vaccination en masse contre la COVID-19 en Tunisie (Mars 2021). L’ensemble des agents
de l’IPT travaillant de façon permanente ou temporaire non encore vaccinés contre la COVID-19 étaient invités à participer
à l’étude. Au total, 428 participants étaient inclus dans l’étude. La séroprévalence des anticorps IgG anti-N et/ou anti-S-
RBD était estimée à 32,9% [28,7-37,4]. L’incidence cumulée de l’infection au SARS-CoV-2 (sérologie et/ou test RT-PCR
antérieur positifs) était de 40,0% [35,5-44,9]. Le draft de l’article est en cours de préparation
Projet 3.4 : Titre : Cinétique d’évolution tardive des anticorps du SARS-COV-2
Cette étude vise à définir la cinétique d’évolution des anticorps (Ac Totaux, IgG, IgA) contre le SARS-CoV-2 chez les
personnes ayant eu une confirmation diagnostic d’infection par un test PCR positif. Il s‘agit d’une étude séro-
épidémiologique type cohorte prospective (terme de suivi jusqu’à 12 mois après l’inclusion) auprès d’un échantillon de
convenance de personnes diagnostiquées + par des tests RT-PCR suite à l’apparition de symptômes cliniques
caractéristiques de COVID-19. Les participants à l’étude ont subi des prélèvements de sang selon une cinétique bien établie
dans le temps après apparition des symptômes: (J30, J60, J90, 6 mois et 12 mois, NB : les participants ayant été vaccinés
ne seront plus suivi dans le cadre de cette étude) pour la mise en évidence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 de classes IgG
et IgA. Le suivi des participants a été achevé et l’analyse de la sérothèque est en cour.
2ème équipe : Nom du responsable, grade : Dhafer Laouini, PhD, Biologiste Principal Les axes de recherche du groupe
2 sont essentiellement l’immunobiologie des leishmanioses et plus récemment l’infection par SARS CoV-2.
Projet 1 : Analyse de l’immunogénicité des peptides issus de trois antigènes leishmaniens (projet PL-VAC)
(Thouraya Boussofara, Hechmi Louzir et collaborateurs):
Il s’agit d’un projet en collaboration avec l’IRD (Montpellier, France), financé par la SATT-AxLR. Ce projet avait pour objectif
l’évaluation de l’immunogénicité de 11 peptides issus de trois protéines de Leishmania. Les dits peptides ont été conçus
sous trois formes différentes avec des modifications post-traductionnels (palmitoylation ou acétylation) ou encore la
soustraction du groupe amine, afin d’améliorer leur stabilité et d’augmenter leur immunogénicité. Les résultats des tests :
ELSIPOT spécifique d’IFN-, CBA utilisant le kit LEGENDplex (13 cytokines) et ceux de cytométrie en flux, ont permis la
sélection de quelques peptides qui s’avères prometteurs pour la conception d’un vaccin multi-épitopique contre les
leishmanioses.
23
Projet 2 : Caractérisation de la réponse immune chez les individus asymptomatique et ceux ayant développés une
LCZ suite à l’infection par L. major. major (Thouraya Boussofara, Hechmi Louzir et Collaborateurs):
Cette étude a été entamée dans le cadre du travail de mastère de Mlle. Hela Ouslati. Pour ceci, nous avons utilisé des
cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) prélevées chez des individus guéris d’une leishmaniose cutanée
zoonotique (LCZ), des individus infectés d’une manière asymptomatiques ainsi que des individus sains (contrôle négatif).
Les CMSPs sont incubées en présence de promastigotes métacycliques de L. major à un rapport de 3 parasites/cellule.
L’ARNm extraite des CMSP stimulées ou pas par le parasite, est utilisée par la suite pour la quantification des différents
marqueurs des cellules effectrices (T-bet, Gata3, FoxP3, IL-4, IL-10, IFN-, IL-17, IL-27, GrzB et granulysin par RT-qPCR.
Les résultats de l’analyse statistique obtenus laissent suggérer un potentiel rôle des cellules Treg dans la pathogénie de la
LCZ.
Projet 3 : Étude fonctionnelle d’une protéine salivaire PpSP32 de Phlebotomus (Ph.) papatasi, vecteur de
Leishmania (L.) major (Melika Ben Ahmed Soumaya Marzouki, Hechmi Louzir et collaborateurs):
Etude Fonctionelle De La Proteine Salivaire Ppsp32 De Phlebotomus Papatasi, Vecteur De Leishmania Major
PpSP32 est une protéine salivaire de Phlebotomus papatasi, vecteur de la leishmaniose cutanée due à Leismania major.
Il s’agit de la protéine immunodominante puisqu’elle est la cible de la réponse anticorps chez la majorité des individus vivant
en zone d’endémie de leishmaniose cutanée et naturellement exposés à la piqûre de ce vecteur (Marzouki S, 2012,
Mondragon-Shem K, 2015). La présence d’anticorps humains dirigés contre cette protéine représente un facteur de risque
de la maladie (Marzouki S, 2011, 2012) d’où l’intérêt de l’utiliser comme biomarqueur prédictif de la maladie chez des
individus vivant en zone d’endémie de laishmaniose (Marzouki S, 2015). Récemment, nous avons démontré l’implication
de la salive de P. papatasi, et plus particulièrement de la PpSP32 dans l’étiopathogénie du pemphigus (Zarra I, 2012 ;
Marzouki S, 2020), En effet, nous avons démontré pour la première fois, une interaction entre la protéine PpSP32 et les
protéines épidermiques Dsg1 et 3, cibles de la réponse immune au cours du pemphigus. Nos résultats soutiennent ainsi le
rôle clé de la PpSP32 dans l’initiation de la réponse auto-immune dans le pemphigus d’autant plus que nous avons
démontré que les souris immunisées contre la protéine PpSP32 développent au bout de deux mois des anticorps anti-
Dsg1. L’ensemble de ces données soulignent l’importance d’élucider les fonctions et la structure de la PpSP32 qui restent à
ce jour méconnues. Ainsi, nous avons initié l’étude fonctionnelle de la PpSP32 en analysant en premier ses effets
immunomodulateurs. Nos résultats montrent que la PpSP32 n’a aucun effet sur la prolifération cellulaire des lymphocytes
T. La PpSP32 semble, cependant, avoir une action inhibitrice sur l’activation des monocytes. En effet, la PpSP32 inhibe
l’expression de CD86 et HLA-DR à la surface des monocytes activés par le LPS. Cette protéine semble aussi moduler
négativement la production des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6 et IL1-β aussi bien par les monocytes CD14+
que les monocytes-macrophages dérivés de la lignée THP-1. L’ensemble de nos résultats suggèrent un effet anti-
inflammatoire de la protéine PpSP32. La confirmation de cet effet dans un modèle expérimental ainsi que l’identification
des voies de signalisation sous-jacentes sont en cours. Le criblage des actions de la PpSP32 dans divers processus
cellulaires tels que l’agrégation plaquettaire, la coagulation, l'inflammation, la migration et la prolifération cellulaire sont
également en cours.
Projet 4 : Persistance de parasites résiduels dans les lésions cicatrisées de leishmaniose cutanée humaine
causées par Leishmania major (Dhafer Laouini, Aymen Bali, Fatma Z Guerfali, Hanène Attia, Koussay Dellagi et
collaborateurs).
Dans la leishmaniose cutanée humaine (LCH) causée par Leishmania (L.) major, les lésions cutanées guérissent
spontanément et induisent une immunité de type Th1 qui confère une protection solide contre la réinfection. Il en va de
même pour la leishmaniose expérimentale induite par L. major chez la souris C57BL/6 où les parasites résiduels persistent
après guérison clinique spontanée et induisent des réponses immunitaires mémoires durables et une résistance à la
réinfection.
Afin de vérifier la potentielle persistance de parasites résiduels dans les cicatrices guéries de LCH causée par L. major, 53
biopsies de cicatrices cutanées obtenues de chez des volontaires anciennement atteints de LCH causées par L. major et
guéris ont été analysés pour la présence de parasites résiduels par quatre méthodes : i) observation par microscopie des
amastigotes, ii) culture des parasites par inoculation sur milieu biphasique, iii) inoculation d'extraits tissulaires au niveau du
coussinet plantaire de souris BALB/c hautement sensibles à L. major, et iv) amplification de l'ADNk du parasite par un RT-
PCR.
Nos résultats montrent que les cicatrices des lésions cicatrisées de LCH causées par L. major ne contiennent pas de
parasites résiduels détectables, suggérant que cette forme induit probablement une guérison stérile au moins au niveau
des cicatrices.
Cette caractéristique contraste avec d'autres espèces de Leishmania provoquant des formes chroniques, diffuses ou
récidivantes de leishmaniose où les parasites persistent dans les lésions cicatrisées.
Ces résultats indiquent que la possibilité que des mécanismes alternatifs à la persistance du parasite soient nécessaires
pour renforcer et maintenir l'immunité à long terme contre L. major doit être prise en compte dans le développement d'un
vaccin contre l'infection à L. major.
Projet 5 :Analyse intégrative de la réponse microARN-ARNm des macrophages humains suite à une infection par
Leishmania major (Chiraz Atri, Fatma Z Guerfali, Aymen Bali, Ali Ben Cheikh, Dhafer Laouini et collaborateurs).
24
Les micro-ARN sont une classe de petits ARN non codants de 20 à 24 nucléotides de longueur connus pour être impliqués
dans la majorité des processus biologiques. Ils sont devenus l'objet d'études portant sur la complexité des stratégies de
survie des pathogènes à l'intérieur des cellules de l’hôte. Le cas des parasites Leishmania (L.) est à cet égard édifiant.
Dans cette étude, nous avons effectué une analyse intégrée des profils d'expression des miARN et des ARNm de
macrophages humains infectés par des parasites Leishmania major afin d'identifier les voies d'échappement parasitaires à
la réponse immunitaire. Nos résultats ont révélé que les gènes cibles prédits et validés expérimentalement seraient sous
le contrôle de miARN régulés à la hausse ou à la baisse en réponse à une infection par L. major, qui influencent au cours
du processus infectieux des voies clés telles que les voies de signalisation MAPK, PI3K-Akt, ainsi que l'endocytose, entre
autres. Cette approche globale permettrait l'identification de voies fonctionnelles qui pourraient être ciblées pour lutter
contre cette infection parasitaire.
Projet 6 : Contribution à la lutte contre la COVID-19 (Fatma Guerfali, Chirza Atri, Aymen Bali, Ali Ben Cheikh, Yosra
Saadi, Dhafer Laouini et collaborateurs) :
Notre groupe a essayé de contribuer, dans nos domaines d’expertise, à la lutte contre la pandémie COVID-19, et ce en
développant des axes divers.
Mise en place d’une plateforme de séquençage profond du SARS-CoV-2.
Suite à une collaboration avec la Direction du Fogarty International Center (NIH, USA) et le concours de Johns Hopkins
University, USA, nous avons mis en place une plateforme de le séquençage par la méthode Oxford Nanopore Technologie
(MinION) pour le séquençage profond du SARS-CoV-2. Ont bénéficié de cette plateforme plusieurs structures nationales
et/ou institutionnelles (Laboratoire de Virologie Clinique de l’Institut Pasteur de Tunis) pour la surveillance moléculaire.
Projet 7 : Contribution dans le projet institutionnel PHINDaccess (Fatma Guerfali, Thouraya Boussofara, Chiraz
Atri, Dhafer Laouini).
Plusieurs membres de notre équipe sont activement impliqués dans la réalisation des objectifs du projet institutionnel
"Strengthening omics data analysis capacities in pathogen-host interaction" (811034- H2020-EU.4.b). Ils sont
particulièrement impliqués dans les workpackages Enseignement et formation ; Infrastructure ; Excellence scientifique ; et
Recherche Translationnelle.
Projet 8 (Projet indépendant du Groupe 2): Immunogénicité et efficacité du vaccin Lmcen-/- dans le modèle canin
(Elyes Zhioua, Thouraya Boussoffara, Ifhem Chelbi):
Plusieurs groupes suggéraient qu’une infection contrôlée à la leishmanie atténuée, fournissant une gamme complète
d'antigènes du parasite, pourrait constituer une alternative pour le développement d'une immunité protectrice. Par
conséquent, les parasites vivants atténués, non pathogènes, devraient induire la même immunité protectrice que la
leishmanisation et constituer ainsi des vaccins efficaces. Dans ce contexte, des leishmanies génétiquement atténués, tels
que Ldcen-/-(L. donovani déficient en gène de la centrine), se sont révélés efficaces dans plusieurs modèles animaux et
pourraient constitués ainsi un potentiel candidat-vaccin. Leishmania Centrine est une protéine cytosquelitique se liant au
calcium, située dans le centrosome / corps basal et est impliquée dans la duplication ou la ségrégation des leishmanies.
Cependant, l'utilisation de L. donovani atténué vivant comme vaccin chez l'homme pourrait soulever des problèmes de
sécurité en raison du potentiel de viscéralisation de cette espèce de Leishmania. Par conséquent, une leishmanie
dermotrope atténuée, telle que L. major, conférant une protection croisée contre la LV, pourrait être un vaccin plus sûr
contre la leishmaniose viscérale, car les événements indésirables (développement d'une lésion au site de vaccination, par
exemple) seront faciles à surveiller et à traiter au moyen d'interventions topiques). Notre travail porte sur l’analyse de
l’immunogénicité et de l’efficacité du vaccin constitué par le parasite Leishmania atténué (Lmcen-/-) en utilisant un modèle
canin d'infection naturelle par le L. infantum. L'objectif est de tester l'innocuité et l'efficacité du vaccin LmCen-/-, formulé
sous deux formes différentes (avec ou sans sérum) et produit dans des conditions GLP par notre partenaire Gennova
(Inde).
Pour ceci nous avons procédé en deux étapes : (1) Analyse de l’immunogénicité du candidat vaccin et (2) Etude de son
efficacité pour la protection contre l’infection naturelle par L.infantum. Nous avons commencé tout d’abord par optimiser les
conditions d’immunisation des chiens (dose, voie d’injection et nécessité de faire ou pas un rappel). Le système ‘readout’
étant l’analyse de la réponse humorale et cellulaire chez ces chiens immunisés, en plus des différents paramètres clinique,
hématologique et biochimique. Cette étape nous a permis de déterminer les conditions optimales d’immunisation et de
démontré l’immunogénicité du candidat vaccin. Pour l’étude de l’efficacité du candidat vaccin, des chiens immunisés avec
GLP-Lmcen-/-, dans les conditions optimales, ont été transférés dans un foyer endémique pour l’infection par L. infantum,
agent causal de Lcan, pendant la saison de transmission (Juillet- Octobre). L’exposition à l’infection naturelle a été faite
pendant trois saisons de transmission successives (2019, 2020, et 2021) afin de tester la nécessité de faire un rappel
annuel de vaccination. Un examen clinique ainsi qu’une analyse des différents paramètres (hématologique, biochimique,
parasitologique et immunologique) .
3- 3ème équipe : Nom du responsable, grade : Mohamed Ridha BARBOUCHE, MD/PhD, Professeur en Immunologie
Les axes de recherche de l’équipe s’articulent autour de l’étude de situations dysimmunitaires et l’infection avec un intérêt
particulier pour :
Projet 1 : Etude de situations dysimmunitaires par échappement et modulation des réponses immunes induites
par les mycobactéries, biomarqueurs de l’infection et candidats vaccins et SARS CoV-2(Makram Essafi et
collaborateurs; Chaouki Benabdessalem et collaborateurs).
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Nos travaux antérieurs (M Essafi et cloll.) sur le rôle de FOXO3 sur l'apoptose des macrophages humains infectés par le
BCG et l’inhibition par FOXO3 de l'expression de l'IL-10 dans ces macrophages, favorisant une réponse immune robuste
du type M1/Th1 nous ont conduit à développer une nouvelle stratégie vaccinale au cours de laquelle nous avons activité
FOXO3 lors de la vaccination par le BCG, dans un modèle de souris et un autre de cochon d'Inde (Projet de recherche
Tuniso-Indien financé par le MES). Nos résultats ont montré une induction d'une réponse M1/Th1/Th17 lorsqu'on active
FOXO3 au cours de la vaccination par le BCG, conduisant à une meilleure protection contre l'infection par la souche
sauvage Mycobacterium tuberculosis (Bouzeyen et al, Front Immunol 2021 doi: 10.3389/fimmu.2021.645962). Nous
continuons à explorer le rôle de FOXO3 dans l'autophagie, un mécanisme de défense cellulaire contre les infections
mycobactériennes, dans le cadre de notre projet collaboratif avec des collègues de l'Afrique du Sud (Projet financé par le
MESRS session 2019). Nous avons prouvé une régulation directe de l'expression de Sesn1 (facteur autophagique) par
FOXO3. Par ailleurs, (M Essafi, C Benabdessalem et leurs coll.) continuent aussi l'exploration de l'impact de la tuberculose
bovine sur la santé humaine dans le cadre de notre projet PRF financé par le MESRS.
C. Abdessalem a déposé un brevet d’invention qui consiste à l’identification du fragment extracellulaire de la protéine kinase
B de Mycobacterium tuberculosis(Mtb), nommé PPM, en tant qu’un nouveau immunogène de Mtb et de son utilisation pour
des finalités diagnostique et vaccinale. PPM est un nouveau candidat pour le développement d’un vaccin de post-exposition
afin de prévenir la progression vers la tuberculose active ainsi que pour le développement d’un vaccin thérapeutique. Les
résultats obtenus montrent pour la première fois que PPM est un antigène qui induit des réponses spécifiques corrélant
avec la protection de type CD8 cytotoxique chez l’humain ainsi que des réponses anticorps qui peuvent inhiber la croissance
de Mtb dans un modèle in vitro. De ce fait nous proposons le développent d’un vaccin de type ARN de post-exposition pour
la tuberculose. En qualité de Sub-award PI et en collaboration avec le Pr. Robert Modlin de UCLA (PI) ainsi que Dr. Brayan
Brayson de MIT-Harvard, nous nous sommes proposé d'étudier l'architecture cellulaire et moléculaire du granulome au
cours de la tuberculose en utilisant, notamment, des technologies de Cutting-edge (scRNA Seq et Spatial Seq). Ce projet
R01AI166313 intitulé « Dynamics of the cellular and molecular architecture of human pulmonary TB granulomas » a été
financé par le NIH.
Dans le cadre de la réponse à la pandémie COVID-19 C. Abdessalem et coll. ont développé des tests sérologiques fiables
et robustes, pour détecter les anticorps anti-SARS-CoV-2, est nécessaire pour des études de séroprévalence qui ont joué
un rôle très important pour comprendre la situation épidémiologique de COVID-19. Dans le cadre de l’initiative Taskforce
COVID19, lancée par le RIIP, nous avons eu un projet qui consiste en le développement des tests ELISA pour détecter les
anticorps IgG dirigés contre la nucléoprotéine N et le domaine S-RBD du virus SARS-CoV-2. Dans ce travail, nous avons
réussi la production et la purification d’une forme recombinante de la protéine N dans Escherichia coli ainsi que la production
du domaine S-RBD dans le système baculovirus/cellules d’insectes Sf9 qui ont servi pour le développement et l’optimisation
des tests ELISA (Benabdessalem et al, BioRxiv 2022). Dans le cadre du WP-3 du projet REPAIR lancé par le RIIP nos
tests sérologiques ont servi pour la réalisation d’une enquête de séroprévalence dans deux sites de grand Tunis (Cherif et
al, 2022). Nos tests ont également étaient utilisés dans une étude multicentrique de séroprévalence dans neuf pays
Africains dans le cadre du projet REPAIR.
Projet 2 : Etude des dysfonctionnements du système immunitaire liés à une susceptibilité génétique de l’hôte aux
infections, dans des modèles à déterminisme monogénique (Mohamed-Ridha Barbouche, Imen Ben Mustapha,
Meriem Ben Ali, Najla Mekki, Afef Rais et collaborateurs):
L’ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome) et l’IPEX (Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-
linked) sont deux erreurs innées de l'immunité associées à une dysrégulation immunitaire et considérées comme deux
prototypes de maladies auto-immunes monogéniques et peuvent présenter un certain chevauchement sur le plan clinique.
I Ben-Mustapha et coll. Ont rapporté (A Rais et al., Frontiers in Immunology, 2021) un patient qui a présenté les
caractéristiques cliniques et les biomarqueurs évocateurs d’ALPS. Un défaut apoptotique sévère a également été confirmé
au niveau des lignées cellulaires du patient et les lymphocytes du sang périphérique activés par la PHA. Le séquençage
Sanger du gène FAS n'a révélé aucune mutation causale. Un screening NGS a révélé un nouveau variant délétère situé
au niveau du domaine répresseur N-terminal de FOXP3. Les cellules TEMRA (cellules mémoire effectrices à différenciation
terminale ré-exprimant le CD45RA) et l'expression de PD1 ont été augmentées, plaidant en faveur de l'épuisement des
lymphocytes T, qui pourrait être induit par une activation incontrôlée des cellules effectrices T en raison d'un déficit en Treg.
De plus, le FOXP3 défectueux observé chez le patient pourrait intrinsèquement induire une prolifération et une résistance
accrue à l'apoptose des cellules effectrices T. Cette observation élargit le spectre du déficit en FOXP3 et souligne le rôle
du NGS dans la détection des mutations qui induisent des phénotypes chevauchants parmi les erreurs innées de l'immunité
avec dérégulation immunitaire. De plus, ces résultats suggèrent un lien potentiel entre les voies FOXP3 et FAS.
Les HIES sont responsables d’un déficit immunitaire primitif (DIP) sue lequel nous avons travaillons depuis plusieurs années
(M. Ben-Ali et coll.). Nous avons récemment utilisé une stratégie NGS utilisant un panel de plus de 300 gènes de DIPs
(Projet Monaco) pour le criblage de 96 patients dont une vingtaine atteinte du HIES. D’autre part et grâce à une collaboration
avec l’équipe du Pr Yu-Lung Lau de Hong-Kong, nous avons pu corriger par whole exome sequencing le diagnostic chez
trois patients ayant le phénotype clinique du HIES (publication en cours de préparation). Le HIES par anomalie de la
glycosylation dûe à des mutations homozygotes au niveau du gène PGM3, associe un eczéma atopique sévère, une
augmentation très importante des IgE, une hyper-éosinophilie, des infections récurrentes à Staphylococcus aureus et des
26
anomalies du développement neurologique. Après avoir identifié le gène PGM3 responsable de ce syndrome, montré que
le chevauchement des signes cliniques entre les patients STAT3 déficients et PGM3 déficients est en réalité dû à un défaut
d’expression de la protéine gp-130 (IL6-Signal Transducer, impliquée dans l’activarion de la voie STAT3) suite à son défaut
de glycosylation; nous nous sommes proposé par la suite d’investiguer les mécanismes sous-jacents à la production
excessive des IgE chez les patients PGM3 déficients. Nous avons alors émis l’hypothèse que l’élévation des IgE chez ces
derniers pourrait être due au défaut de signalisation de l’IL-6 qui entrainerait un défaut de production de l’IL-21 par les
lymphocytes T CD4+. Afin d’évaluer les conséquences de ce défaut de production en IL-21 sur le switch IgE, les PBMCs
d’un patient PGM3 déficient ont été stimulées avec de l'IL-4 uniquement ou avec de l'IL-21 et de l’IL-6 et l’étude de
l’expression du gène C a été évaluée par PCR en temps réel. Comme attendu, l'IL-4, cytokine connue pour induire le
switch isotypique vers la classe des IgE, induit l’expression de Cε chez les témoins sains ainsi que le patient PGM3 déficient.
L'effet de l’IL-21 et de l’IL-6 a inhibé la transcription du gène Cε dans des cultures de cellules provenant de témoins sains
avec une inhibition de plus de 90. Le défaut de signalisation de l'IL-6 chez un patient PGM3 déficient conduit à une
production défectueuse de l’'IL-21 ce qui engendre une absence de régulation de la commutation de classe vers les IgE
(publication en cours de préparation).
En collaboration avec l’OMS et la DSSB (N Mekki et coll.), nous avons entamé un programme pilote de surveillance de
l’excrétion des poliovirus chez les enfants atteints de cinq types de DIPs avec un déficit en IgG. L’objectif principal de ce
programme financé par l’OMS, était d’inclure les DIPs dans le programme de surveillance des PFA puisqu’ils peuvent
constituer un véritable problème pour la certification de l'éradication globale de la polio. En effet, ceux qui sont exposés au
VPO peuvent excréter de façon prolongée dans les selles les souches poliovirus vaccinales et représenteront ainsi un
réservoir pour ces souches qui peuvent muter et potentiellement réacquérir leur pouvoir pathogène neuro-virulent avec
apparition de paralysie flasque. Ainsi, nous avons inclus 70 patients. Tous étaient négatifs aux poliovirus et 5 étaient positifs
aux NPEV. Par ailleurs, et dans le cadre d’un projet financé par PATH, une organisation à but non lucratif financée par ‘’Bill
and Melinda Gates Foundation’’ ayant comme objectif de développer un test rapide de screening de patients ayant un
déficit profond en IgG, nous avons dans une première étape, testé 3 prototypes (tests Rapid IgG Screen (RIgGS)) en double
aveugle, sur une banque de 118 plasma/sérum (32 témoins sains et 86 patients DIPs (27 AG, 40 CVID, 14 HIGM) (Journal
of Clinical Immunology, 2021). Un nouveau prototype a été obtenu après avoir amélioré le seuil de détection et évité les
interférences avec l’IgM afin d’améliorer sensibilité dans tous les groupes. Nous avons donc (durant l’année 2021) testés
ce prototype, en double aveugle sur 120 échantillons de patients DIPs (27 témoins sains et 93 patients DIPs (14 AG, 49
CVID, 17 HIGM, 11 CID et 2 hyper-gammaglobulinémies). Actuellement, nous sommes entrain de préparer un protocole
pour une validation finale de ce test sur sang total auprès des patients DIPs en collaboration avec l’équipe du Centre
National de Greffe de Moelle Osseuse (CNGMO). Le développement d’un test rapide de screening afin de dépister les
patients ayant un déficit profond en immunoglobulines sera d’un grand apport, particulièrement au niveau des centres de
soins de bases des structures périphériques du pays.
Projet 3 : Etude des altérations immunologiques notamment cytokiniques, pouvant être liées au stress infectieux,
et leur contribution à la rupture de la tolérance au soi dans des pathologies auto-immunes (Melika Ben Ahmed et
collaborateurs, Mariem Belghith et collaborateurs):
Etude de la population sécrétrice d’IL10 chez les patients atteints de Sclérose en plaques (SEP) et Neuro-Behçet (NBD)
en début d’évolution de la maladie (M Belghith et coll) : Les neurologues sont souvent confrontés à un problème de
diagnostic différentiel entre les patients SEP et les patients atteints de la forme neurologique de la maladie de Behçet lors
des premiers stades de la maladie. Nous avons identifié l'expression de l'IL-10 comme un biomarqueur discriminatoire
potentiel entre le NB et la SEP. Afin d'étudier la production d'IL-10, nous démontrons que les cellules B du LCR de patients
atteints de NBD sont la principale source d'IL-10 intrathécale par rapport aux cellules T-CD4 (Maghrebi et al, soumis). Nous
avons également montré que l'élévation de l'IL-10 n'était associée ni à l'IL-35 ni au TGF-β, ce qui suggère que les LB
productrices d'IL-10 n'ont pas de fonction régulatrice. De plus, l'expression de l'ARNm des récepteurs de l'IL6 et de l'IL10
a été évaluée et, la sous-unité du récepteur IL6ST est significativement abaissée dans le LCR du NB, mais pas dans celui
de la SEP, tandis que l'IL10Rb est augmenté chez les deux groupes de patients. Dans le but d'identifier d'autres
biomarqueurs discriminants, des analyses bivariées et multivariées ont été appliquées à l'expression génétique d'un large
panel de gènes sélectionnés dans les cellules du sang et du LCR de patients souffrant de NBD, de SEP et de témoins. La
composante d'analyse principale a mis en évidence des profils distincts entre le NBD, la SEP et les témoins. La présence
de Foxp3 dans le sang ainsi que l'expression de IL-4, IL-10 et IL-17 sont les paramètres qui contribuent le plus à la
ségrégation entre le cluster MS et NBD. Nous avons procédé à une analyse ROC suggérant que l'IL-17, le CD73 dans le
sang ainsi que l'IL-1β et l'IL-10 dans le LCR étaient les paramètres les plus discriminants entre la SEP et le NBD (Maghrebi
et al , Frontiers in genetics 2021). Le décryptage du rôle de l'augmentation des LB producteurs d'IL-10 et de l'IL-10Rb
malgré la maladie récurrente ainsi que l'expression discordante de l'IL-6 et de l'IL-6ST peuvent ouvrir la voie à une meilleure
compréhension de la physiopathologie de ces troubles neuro-inflammatoires.
Etude de l’effet de l’IL-22 sur la remyélinisation au cours de la sclérose en plaques ( M Ben Ahmed et coll). L'IL-22 joue un
rôle important dans la régulation de l'immunité et de l'inflammation au niveau des barrières naturelles. Son rôle en
pathologie reste controversé notamment dans le contexte de la sclérose en plaques (SEP). Les résultats préliminaires
obtenus par notre groupe ont montré qu’un niveau significativement plus élevé de cellules productrices d’IL-22 était associé
à un nombre plus important de poussées de la maladie, mais également à une meilleure réponse au traitement. Le rôle de
l'IL-22 dans le processus de myélinisation a donc été suggéré. Dans un premier temps, nous avons procédé à une étude
in vitro sur la lignée murine astrocytaire (C8D1A). Les résultats observés grâce à un microscope à contraste de phase ont
montré un effet neurotrophique de l’IL-22. De plus, un effet anti-inflammatoire de cette cytokine a été démontré. Nos
27
résultats montrent en effet que L’IL-22 inhibe la production de la cytokine pro- inflammatoire IL-6 par les astrocytes activés
par le LPS. Dans un deuxième temps, nous avons essayé de vérifier l’effet myélinisant de l’IL-22 dans un modèle murin qui
mime la phase démyélinisante de la SEP utilisant le cuprizone (agent neuro toxique). Les tests comportementaux montrent
que l’IL-22 a rétabli les performances motrices des souris traitées par le cuprizone. Cet effet était significativement plus
important que celui observé lors de la remyelinisation spontanée. En outre, l’examen histopathologique utilisant un colorant
spécifique, le luxol fast blue, a démontré une remyélinisation significativement plus importante chez les souris traitées par
l’IL-22 par rapport à celles non traitées. Ces résultats confortent l’hypothèse de l’effet myélinisant de l’IL-22 et nous
encourage à décortiquer les mécanismes qui sous-tendent l’effet myélinisant et anti-inflammatoire de l’IL-22 afin d’espérer
élargir l’arsenal de la SEP, maladie qui reste à ce jour incurable.
Identification des mécanismes sous-tendant le défaut de signalisation du tgf-β au cours du lupus erythémateux systémique
( M Ben Ahmed et coll). Au cours de ce projet, nous nous sommes focalisés à élucider les anomalies de régulation qui
favoriseraient la rupture de la tolérance au cours du lupus érythémateux systémique (LES). Dans un travail antérieur, nous
avons démontré la présence d’un défaut de la signalisation du TGF-β1 dans les lymphocytes T des patients atteints de LES
en phase active de la maladie. Ces données suggèrent un mécanisme secondaire éventuellement causé par une activation
excessive des voies inflammatoires en réponse à des facteurs de stress environnementaux. Comme ce défaut se situe en
aval de la translocation nucléaire du facteur de transcription Smad3, nous nous sommes proposé de vérifier l’implication
éventuelle d’une phosphorylation accrue de c-Jun dans ce défaut. En effet, phospho-c-Jun a été impliqué dans l’inhibition
de la liaison de Smad3 aux promoteurs des gènes cibles. Ainsi, nous avons étudié, par cytometrie en flux, le niveau de
phosphorylation de c-Jun dans les lymphocytes T périphériques des patients lupiques comparativement à des témoins
sains. Nos résultats montrent que le niveau de phosphorylation de c-Jun est significativement augmenté chez les patients
lupiques en phase d’activité par rapport aux témoins sains. L’inclusion d’une plus large cohorte est en cours afin de
confirmer cette donnée et de décortiquer les mécanismes sous-jacents.
MOTS CLES QUI RESUMENT L’ACTIVITE DU LABORATOIRE
Infection/Immunité /Epidémiologie/Leishmaniose/Immunodéficience/Mycobactéries/Auto-immunité.
RESUME DE L’ACTIVITE DU LABORATOIRE
A côté des 3 axes classiques ci-après détaillés et faisant partie du contrat programme, le laboratoire s’est impliqué
en 2021 et afin de contribuer à la réponse nationale à la pandémie COVID-19 par ses 3 équipes dans l’épidémiologie,
le séquençage de souches et le diagnostic immunologique de l’infection SARS CoV-2.
L'équipe 1 contribue à l’amélioration des connaissances sur le profil épidémiologique de maladies transmissibles prioritaires
en Tunisie notamment les leishmanioses et les hépatites par la réalisation d'études épidémiologiques afin de proposer des
mesures de contrôle et de prévention efficaces et appropriées. De plus, elle participe au renforcement du système national
de surveillance épidémiologique par le développement et la mise en place des systèmes d'alerte précoce pour la gestion
des maladies transmissibles à potentiel épidémique telles que la grippe.
L’équipe 2 s’intéresse à trois axes complémentaires essentiels pour la compréhension de la physiopathologie des
leishmanioses à travers l’étude (i) de l’Immunité et corrélats de protection contre l’infection par Leishmania (L.), (ii) de
l’interaction hôte-parasite par des approches génomiques, transcriptomiques, protéomiques, régulomiques et
métabolomiques et (iii) de l’immunobiologie du phlébotome, vecteur de la leishmaniose.
L’équipe 3 a pour objectif de mieux comprendre le rôle que joue l’interaction hôte-pathogène dans l’immunopathologie et
l’expression clinique des maladies infectieuses et les manifestations dysimmunitaires qui y sont associées. Cette approche
pourrait contribuer à un meilleur contrôle de ces maladies par le développement de stratégies d’intervention innovantes et
plus adaptées en matière d’outils diagnostic, d’approches vaccinales et d’immunomodulation.
Elles ont été créées en 2011, leur évolution est très satisfaisante comme l’atteste leur production scientifique
BILAN GLOBAL DES ACTIVITES DE RECHERCHE
1- Nombre total de Publications : 259 (depuis 2011 date de création du LR)
2- Diplômes soutenus : 122
3-Brevets : 4
Publications
1. Implicating bites from a leishmaniasis sand fly vector in the loss of tolerance in pemphigus. Soumaya
Marzouki, Ines Zaraa, Maha Abdeladhim, Chaouki Benabdesselem, Fabiano Oliveira, Shaden Kamhawi,
Mourad Mokni, Hechmi Louzir, Jesus G Valenzuela, Melika Ben Ahmed. JCI Insight. 2020 Dec
3;5(23):e123861. IF:8,3
28
2. Multiallelic Rare Variants in BBS Genes Support an Oligogenic Ciliopathy in a Non-obese Juvenile-
Onset Syndromic Diabetic Patient: A Case Report. H Dallali, N Kheriji, W Kammoun, M Mrad, M Soltani, H
Trabelsi, W Hamdi, A Bahlous, M Ben Ahmed, F. Mahjoub, H. Jamoussi, S Abdelhak, R Kefi. Frontiers in
Genetics. 2021 Oct 6;12:664963. IF:3,7
3. Autoimmune Encephalitis in Tunisia: Report of a Pediatric Cohort. Thouraya Ben Younes , Hanene
Benrhouma , Zouhour Miladi , Imen Zamali , Aida Rouissi , Hedia Klaa , Ichraf Kraoua , Melika Ben
Ahmed , Ilhem Ben Youssef Turki . Immunol Res. 2021 May 10;2021:6666117. doi:
10.1155/2021/6666117. eCollection 2021. IF:4,8
4. Differential Gene Expression Patterns in Blood and Cerebrospinal Fluid of Multiple Sclerosis and
Neuro-Behçet Disease, Olfa Maghrebi, Mariem Hanachi, Khadija Bahrini, Mariem Kchaou, Cyrine Jeridi ,
Samirr Belal, Samia Ben Sassi, Mohamed-Ridha Barbouche, Oussama Souiai, Meriam Belghith, Frontiers in
Genetics. 2021 Feb 26;12:638236. IF:3,8
5. Profound differences in IgE and IgG recognition of micro-arrayed allergens in hyper-IgE syndromes.
Garib V, Ben-Ali M, Kundi M, Curin M, Yaakoubi R, Ben-Mustapha I, Mekki N, Froeschl R, Perkmann T, Valenta
R, Barbouche MR Allergy. 2021 Oct 15. doi: 10.1111/all.15143. IF:13,146
6. A Novel Point-of-Care Rapid Diagnostic Test for Screening Individuals for Antibody Deficiencies. Israeli
S, Golden A, Atalig M, Mekki N, Rais A, Storey H, Barbouche MR, Peck R. J Clin Immunol. 2022 Feb;42(2):394-
403. doi: 10.1007/s10875-021-01179-0. Epub 2021 Nov 27. IF:8,317
7. Case Report: FOXP3 Mutation in a Patient Presenting With ALPS. Rais A, Mekki N, Fedhila F, Alosaimi
MF, Ben Khaled M, Zameli A, Agrebi N, Sellami MK, Geha R, Ben-Mustapha I, Barbouche MR. Front Immunol.
2021 Aug 31;12:692107. doi: 10.3389/fimmu.2021.692107. IF:6,42
8. In silico comparative study of SARS-CoV-2 proteins and antigenic proteins in BCG, OPV, MMR and
other vaccines: evidence of a possible putative protective effect. Sondes Haddad-
Boubaker , Houcemeddine Othman , Rabeb Touati, Kaouther Ayouni , Marwa Lakhal , Imen Ben
Mustapha , Kais Ghedira, Maher Kharrat , Henda Triki . BMC Bioinformatics. 2021 Mar 26;22(1):163. doi:
10.1186/s12859-021-04045-3. IF:3,16
9. The Seven STAT3-Related Hyper-IgE Syndromes. Ilham Fadil, Meriem Ben-Ali , Leila Jeddane , Mohamed-
Ridha Barbouche , Ahmed Aziz Bousfiha .J Clin Immunol. 2021 Aug;41(6):1384-1389. doi: 10.1007/s10875-
021-01041-3. Epub 2021 Apr 26. IF:8,317
10. Consensus Middle East and North Africa Registry on Inborn Errors of Immunity. Asghar
Aghamohammadi , Nima Rezaei , Reza Yazdani , Samaneh Delavari , Necil Kutukculer , Ezgi
Topyildiz , Ahmet Ozen , Safa Baris , Elif Karakoc-Aydiner , Sara Sebnem Kilic , Hulya Kose, Nesrin
Gulez , Ferah Genel , Ismail Reisli , Kamel Djenouhat , Azzeddine Tahiat , Rachida Boukari , Samir
Ladj , Reda Belbouab , Yacine Ferhani , Brahim Belaid , Reda Djidjik , Nadia Kechout , Nabila Attal , Khalissa
Saidani , Ridha Barbouche , Aziz Bousfiha , Ali Sobh , Ragheed Rizk , Marwa H Elnagdy , Mona Al-
Ahmed , Salem Al-Tamemi , Gulnara Nasrullayeva , Mehdi Adeli, Maryam Al-Nesf , Amel Hassen , Cybel
Mehawej , Carla Irani , Andre Megarbane , Jessica Quinn, MENA-I. E. I. Study Group; László Maródi , Vicki
Modell, Fred Modell, Waleed Al-Herz , Raif S Geha , Hassan Abolhassani . J Clin Immunol. 2021
Aug;41(6):1339-1351. doi: 10.1007/s10875-021-01053-z. Epub 2021 May 29. IF:6,78
11. Co-Administration of Anticancer Candidate MK-2206 Enhances the Efficacy of BCG Vaccine
Against Mycobacterium tuberculosis in Mice and Guinea Pigs. Rania Bouzeyen , Saurabh Chugh , Tannu
Priya Gosain, Mohamed-Ridha Barbouche , Meriam Haoues , Kanury V S Rao , Makram Essafi , Ramandeep
Singh . Front Immunol. 2021 May 27;12:645962. doi: 10.3389/fimmu.2021.645962. eCollection 2021.IF:7,561
12. Multiplexed Magnetofluorescent Bioplatform for the Sensitive Detection of SARS-CoV-2 Viral RNA
without Nucleic Acid Amplification. Riham Zayani , Dorra Rezig , Wasfi Fares , Mouna Marrakchi , Makram
Essafi, Noureddine Raouafi . Anal Chem . 2021 Aug 17;93(32):11225-11232. doi:
10.1021/acs.analchem.1c01950. Epub 2021 Aug 2. IF:9,986
13. Tick-borne encephalitis virus in Ixodes ricinus (Acari: Ixodidae) ticks, Tunisia. Fares W., Dachraoui K.,
Cherni S., Barhoumi W, Ben Slimane T., Younsi H., Zhioua E. Ticks and Tick-Borne Diseases, 12: 101606.
Doi: 10.1016/j.ttbdis.2020.101606.IF: 3,48
14. The impact of the illegal waste sites on the transmission of zoonotic cutaneous leishmaniasis in Central
Tunisia. Chelbi I, Mathlouthi O, Zhioua S, Fares W., Boujaama A, Cherni S, Barhoumi W, Dachraoui K, Derbali
M, Abbass M, Zhioua E. International Journal of Environmental Research and Public Health, 18, 66.
https://dx.doi.org/10.3390/ijerph18010066. IF:3,364
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Rapport 2021 Institut Pasteur de Tunis

  • 1.
  • 2. 1 Sommaire L’Institut Pasteur de Tunis.......................................................................2 Gouvernance ..........................................................................................3 Les chiffres clés de l’Institut Pasteur de Tunis en 2021...........................8 Structures de Recherche.......................................................................11 Services d’investigation clinique et de Santé Publique........................102 Production de vaccins et sérums thérapeutiques ................................137 Soutien technique ...............................................................................156 Soutien logistique................................................................................171 Administration .....................................................................................194
  • 3. 2 L’Institut Pasteur de Tunis Lutter contre les maladies pour la Santé de Tous Statuts, missions, historique Etablissement Publique de Santé, l’IPT est la seule institution tunisienne réunissant les missions de recherche et formation, diagnostic et santé publique, production de vaccins. Intimement liées, elles ont fait de l’IPT une structure de référence dans le domaine de la recherche biomédicale. Depuis l’époque de Charles Nicolle (directeur de l’IPT de 1903 à 1936 et prix Nobel de médecine en 1928) l’IPT occupe une place prépondérante dans l’histoire de la médecine en Tunisie avec d’importantes découvertes dans le domaine des maladies infectieuses, (cycles de transmission de la toxoplasmose, le vecteur du typhus, la leishmaniose viscérale, ainsi que le développement du concept original des infections inapparentes). L’IPT a participé à l’éradication de plusieurs maladies endémiques en Tunisie comme le paludisme, aux campagnes nationales de vaccination et continue de collaborer activement dans les programmes de santé publique. Diagnostic et Santé Publique La mission du département de santé publique de l’IPT tourne autour de deux activités principales. La première comporte la vaccination (plus d’une quinzaine de vaccins), le conseil aux voyageurs ainsi que le traitement antirabique. La seconde activité est destinée aux prélèvements et aux examens biologiques courants et spécialisés. Ces analyses sont réalisées dans les 18 laboratoires de diagnostic et de santé publique de l’IPT. La plupart de ces laboratoires participent à des programmes de santé publique nationaux et internationaux (enquêtes épidémiologiques, suivi des programmes de vaccination et certains sont des laboratoires de références nationaux ou régionaux OMS. Recherche et Formation L’activité de recherche de l’IPT se déroule dans 10 laboratoires. Ces équipes de recherche sont multidisciplinaires (biologistes, hospitalo-universitaires, médecins de la santé publique, vétérinaires) et réunissent plus d’une centaine de cadres scientifiques et plus de 120 étudiants. Nos domaines de recherche : - Épidémiologie des maladies infectieuses ; - Immunologie des maladies infectieuses de l’homme et de l’animal ; - Etude des maladies causées par un déficit génétique et/ou immunitaire ; - Biochimie/immunologie des venins et toxines ; - Développement biotechnologique. Production L’Institut Pasteur de Tunis produit des vaccins et sérums thérapeutiques pour les besoins du pays. Ses locaux de 700 m² sont conformes aux normes internationales de bonnes pratiques de fabrication. C’est la seule unité de ce type à l’échelle nationale. Actuellement, l’Institut Pasteur de Tunis produit du vaccin BCG intradermique, du vaccin BCG frais pour immunothérapie du cancer de la vessie et des sérums thérapeutiques (anti-vipérin, anti-scorpionique et anti- rabique).
  • 4. 3 Gouvernance Le conseil d’administration ...................................................................................... 4 Le conseil scientifique ............................................................................................. 5
  • 5. 4 Le conseil d’administration Ses missions Selon l’article 3 du décret n° 95-186 du 23 janvier 1995, fixant l'organisation administrative et financière ainsi que les modalités de fonctionnement de l'Institut Pasteur de Tunis. Le conseil d'administration est investi des pouvoirs les plus étendus pour agir au nom de l'institut conformément à la législation et à la règlementation en vigueur. Il a notamment pour attribution : - La création, suppression et transformation des services médicaux et pharmaceutiques, des laboratoires de recherche, d'analyse, de production et de contrôle et des unités d'enseignement ; - L'organisation des différents services administratifs et techniques de l'institut et l'établissement de son règlement intérieur ; - L'approbation des contrats-programmes et le suivi de leur exécution, conformément à la législation en vigueur ; - La prise des décisions relatives aux emprunts, conformément à la législation en vigueur. - L'approbation, dans le cadre de la règlementation en vigueur, de la passation des marchés par le directeur général. Composition du conseil d’administration Prénom, Nom Affiliation, Représentations Ines Fradi Présidente du conseil d'administration /Ministère de la Santé Med Faouzi Kooli Ministère des finances Sameh Ben Mbarka Ministère de l'industrie et de PME Ramzi Chnouf Ministère de l'économie et de la planification Mohamed Hammami Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique Mokhtar Hammadi Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique Chokri Abdmouleh Contrôleur d'Etat Amira Nachim Mkaouer Ministère de l'agriculture Nizar Laabidi Chef de service Henda Triki Chef de service Ahlem Amouri Chef de service Mehdi M'rad Représentant des médecins Rym Benkhalifa Représentant des scientifiques Mariem Gdoura Représentant des pharmaciens Lilia Zribi Représentant des médecines vétérinaires Imen Ferchichi Représentant des ingénieures Taoufik Jendoubi Représentant des paramédicaux
  • 6. 5 Le conseil scientifique Ses missions Selon l’article 10 du décret n°95-186 du 23 janvier 1995, fixant l'organisation administrative et financière ainsi que les modalités de fonctionnement de l'institut Pasteur de Tunis. Il est institué un conseil scientifique de l'institut Pasteur de Tunis qui a pour mission de : - donner son avis sur toutes les questions relatives à la politique scientifique de l'établissement, l'organisation, la programmation et le suivi de la recherche, à la production, à l'enseignement et l'encadrement des résidents, des stagiaires et des étudiants. - donner son avis sur les créations, suppressions et regroupements des laboratoires et sur les propositions de candidature pour les bourses d'étude et de stages à caractère scientifique dans les limites des crédits alloués. - donner son avis sur les propositions de conventions et de coopération scientifique avec les établissements et réseaux scientifiques nationaux, maghrébins, étrangers ou internationaux. - répondre à toute demande d'avis scientifique formulée par le ministre de la santé publique ou le conseil d'administration Composition du conseil scientifique élargi* Prénom, Nom Affiliation Hechmi Louzir Institut Pasteur de Tunis (Président du Conseil) Samia Menif Institut Pasteur de Tunis Ahlem Amouri Institut Pasteur de Tunis Slimane Ben Miled Institut Pasteur de Tunis Najet Srairi Institut Pasteur de Tunis Hanène Chelbi Institut Pasteur de Tunis Ridha Ben Aissa Institut Pasteur de Tunis Makram Essafi Institut Pasteur de Tunis Kais Ghedira Institut Pasteur de Tunis Amel El Gaied Ministère de l'enseignement et de la recherche scientifique Marc Bonneville Institut Mérieux Ines Fradi Ministère de la Santé Arnaud Fontanet Institut Pasteur Paris Claude Leclerc Institut Pasteur Paris Lilia Messadi Ministère de l'Agriculture des Ressources Hydrauliques et de la Pêche Salem Chouaib Institut Gustave Roussy *Selon l’article 12 du décret n° 95-186 du 23 janvier 1995, le conseil scientifique tient une réunion élargie à l'occasion de la session annuelle d'évaluation des activités scientifiques de l'établissement. A cet effet, le conseil comprendra, outre ses membres prévus à l'article 11 du présent décret, huit autres membres choisis hors de la communauté scientifique de l'institut, reconnus pour leur compétence dans le domaine de la Santé
  • 7. 6 Liste des laboratoires, services, directions et comités en 2021 Services d’investigation clinique et de santé publique LABORATOIRE ET SERVICES RESPONSABLE Laboratoire de Bactériologie Clinique Imen Kraiem imen.kraiem@pasteur.tn Laboratoire de Biochimie Clinique et Hormonologie Afef Bahlous afef.bahlous@pasteur.tn Laboratoire d’Immunologie Clinique Mélika Ben Ahmed melika.benahmed@pasteur.tn Laboratoires de recherche LABORATOIRES DE RECHERCHE RESPONSABLE Microbiologie moléculaire, vaccinologie et développement biotechnologique Helmi Mardassi helmi.merdassi@pasteur.tn Transmission, contrôle et immunobiologie des infections Ridha Barbouche ridha.barbouche@pasteur.tn Epidémiologie et microbiologie vétérinaire Abderazzak Maaroufi abderazzak.maaroufi@pasteur.tn Epidémiologie moléculaire et pathologie expérimentale appliquée aux maladies infectieuses Ikram Guizani ikram.guizani@pasteur.tn Génomique biomédicale et oncogénétique Sonia Abdelhak sonia.abdelhak@pasteur.tn Parasitologie médicale, biotechnologies et biomolécules Aïda Bouratbine aida.bouratbine@pasteur.tn Hématologie moléculaire et cellulaire Samia Menif samia.menif@pasteur.tn Bioinformatique, biomathématiques, biostatistiques Slimane Ben Miled slimane.benmiled@pasteur.tn Virus, Vecteurs et Hôes Ali Bouattour ali.bouattour@pasteur.tn Biomolécules, Venins et Applications Théranostiques Riadh Kharrat riadh.kharrat@pasteur.tn Laboratoire de Cyto-immunologie Ridha Barbouche Ridha.barbouche@pasteur.tn Laboratoire de Contrôle des Eaux et Denrées Alimentaires Ridha Ben Aissa ridha.benaissa@pasteur.rns Laboratoire de Virologie Clinique Henda Triki henda.triki@pasteur.tn Laboratoire des Mycobactéries Helmi Mardassi helmi.merdassi@pasteur.tn Laboratoire d’Anatomo-Patologie Humaine et Expérimentale Samir Boubaker medsamir.boubaker@pasteur.tn Laboratoire de Radio-Immunologie Afef Bahlous afef.bahous@pasteur.tn Laboratoire de la Rage Mariem Handous meriem.handous@pasteur.tn Service des Vaccinations Internationales et Anitrabique Samy Khoufi samy.khoufi@pasteur.tn Services des Consultations Externes Radhia Ammi radhia.ammi@pasteur.tn Laboratoire d’Hématologie Samia Mnif samia.mnif@pasteur.tn Laboratoire des Mycoplasmes Boutheina Mardassi boutheina.mardassi@pasteur.tn Laboratoire de Parasitologie Clinique Aïda Bouratbine aida.bouratbine@pasteur.tn Laboratoire Histologie et Cytologénetique Ahlem Amouri ahlem.amouri@pasteur.tn Laboratoire des Toxines Alimentaires Riadh Kharrat riadh.kharrat@pasteur.tn Laboratoire de Microbiologie Vétarinaire Imen Larbi Imen Larbi@pasteur.tn Laboratoire d’Epidémiologie et d’Ecologie Parasitaire Karim Aoun Karim.aoun@pasteur.tn Laboratoire de Médecine Nucléaire Chokri Maktouf chokri.maktouf@pasteur.tn Service d’Epidémologie Médicale Jihène Bettaieb Jihene.bettaieb@pasteur.tn
  • 8. 7 Soutien logistique SERVICE RESPONSABLE Bibliothèque de l’Institut Pasteur de Tunis Habib Karoui habib.karoui@pasteur.tn Cellule de communication, valorisation et transfert technologique Hichem Ben Hassine (communication) hichem.benhassine@pasteur.tn Najet Hadhri (valorisation) najet.hadhri@pasteur.tn Oussama Ben Fadhel (transfert technologique) oussama.benfadhel@pasteur.tn Direction informatique Wassim Ben Salah Wassim.bensalah@pasteur.tn Comités COMITE RESPONSABLE/COORDINATEUR Ethique bio-médicale Samir Boubaker Medsamir.boubaker@pasteur.tn Qualité Sonia Damak Sonia.damak@pasteur.tn Formation et stages Ali Bouattour Ali.bouattour@pasteur.tn Centre Regional de Formation Samir Boubaker Medsamir.boubaker@pasteur.tn Soutien technique SERVICE RESPONSABLE Unités animalières Imen Degrach imen.degrach@pasteur.tn Cytométrie en flux Ridha Barbouche MedRidha.barbouche@pasteur.tn Typage génétique Rym Kéfi rym.kefi@pasteur.tn Direction technique Naceur El Ouni naceur.elouni@pasteur.tn Service de production de milieux de culture et reactifs Ridha Ben Aïssa/Haifa Ben Sedrine Unité d'Ecologie des Systèmes Vectoriels Elyes Zhioua Elyes.Zhioua@pasteur.tn Plate-forme Technique Génomique, Protéomique et Imagerie Sinda Zarrouk Sinda.zarrouk@pasteur.tn Administration Administration RESPONSABLE Direction des Ressources humaines Najet Slimane Najet.slimane@pasteur.tn Direction Financière et comptable Mahrez Kallel mahrez.kallel@pasteur.tn Direction de l’Approvisionnement Rym Soltani Rym.soltani@pasteur.tn Service du secrétariat permanent de la commission des marchés publics Raja Riahi Hamdi Raja.RiahiHamdi@pasteur.tn Sous-direction commerciale et promotion des activités Amel Abbouz Amel.abbouz@pasteur.tn Sous-direction audit interne Feten Ben Ali Feten.benali@pasteur.tn Service juridique Chadly Tayari Chadli.tayari@pasteur.tn Production de vaccins et sérums thérapeutiques SERVICE RESPONSABLE Direction de la Production Nizar Laabidi nizar.laabidi@pasteur.tn Service de production du vaccin et Immun BCG Nizar Laabidi nizar.laabidi@pasteur.tn Service de production des sérums thérapeutiques Sarra Ouahchi Sarra.ouahchi@pasteur.tn Service contrôle de qualité Sana Masmoudi Sana.masmoudi@pasteur.tn Unité de production des plasmas bruts Mounir Trifi mounir.trifi@pasteur.tn Service assurance quaité Leila Barbouche Leila.barbouche@pasteur.tn
  • 9. 8 Les chiffres clés de l’Institut Pasteur de Tunis en 2021 Effectif global : 538 Scientifiques : 149 Source : Bilan Social de l’Institut Pasteur de Tunis, 2020 Chiffres comprenant le personnel statutaire et contractuel Publications Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis Projets de recherche Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis Etudiants 37 31 68 68 33 101 79 28 107 En cours Obtenus TOTAL 2019 2020 2021
  • 10. 9 Diplômes soutenus Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis Diplômes en cours/Nombre d’étudiants Source : Rapports des laboratoires, service et comité Formation et stages de l’Institut Pasteur de Tunis Evénements (organisation ou contribution à l’organisation) Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis Analyses, tests et services réalisés 125 22 13 9 0 0 169 138 29 13 9 3 1 193 78 23 11 14 3 0 129 Thèses Mastères PFE/Ingénieurat Thèses de médecine Thèses en médecine vétérinaire Thèses de pharmacie TOTAL 2019 2020 2021 22 39 25 2 2 1 3 94 10 25 24 10 0 0 7 76 11 31 31 6 0 0 3 82 Thèses Mastères PFE/Ingénieurat Thèses de médecine Thèses en médecine vétérinaire Thèses de pharmacie HDR TOTAL 2019 2020 2021 10 17 15 18 60 5 4 25 10 44 12 16 23 15 66 Manifestations scientifiques (colloque, congrès) Cours et ateliers pratiques Séminaires de formation (conférences, journées d'information, wébinaires) Culture scientifique et ouverture sur l'environnement TOTAL 2019 2020 2021
  • 11. 10 Les analyses, tests et services sont réalisés par les laboratoires d’analyse de l’Institut. Les services sont réalisés majoritairement par les services communs, le service des vaccinations internationales et antirabiques, le service des consultants externes et certains laboratoires d’analyses. En 2021, l’IPT a réalisé 243 429 analyses, tests et services, Source : Rapports des services diagnostic et de santé publique, de soutien technique et de la direction financière de l’Institut Pasteur de Tunis Nombre de doses vendues par l’unité de production de vaccins et sérums Source : Rapports de la direction de la production de vaccins et sérums thérapeutiques et de la direction financière et comptable Autres chiffres 4 brevets déposés ou maintenus 25 analyses et tests nouvellement introduits 59 conférences données par les scientifiques de l’Institut Pasteur en Tunisie et à l’étranger 92 vacations et cours rémunérés 69 participations à des jurys pour l’obtention de diplômes en Tunisie et à l’étranger 65 participations à des commissions nationales et internationales 102 communications orales ou affichées (dont 116 internationales) 83 formations continues (dont 18 à l’étranger) Source : Rapports des laboratoires et services de l’Institut Pasteur de Tunis 23870 14004 7863 840 2020 48597 18420 13050 151 840 1010 33471 19890 10696 5510 1380 3930 41406 Vaccin BCG intradermique BCG frais pour immunothérapie Sérums antiscorpionique Sérums antivipérins Sérums antirabique TOTAL 2019 2020 2021
  • 12. 11 Structures de Recherche Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie et Développement Biotechnologique................................................................................................... 12 Laboratoire de Transmission, Contrôle et Immunobiologie des Infections ........... 19 Laboratoire d’Epidémiologie et de Microbiologie Vétérinaire................................. 33 Laboratoire d’Épidémiologie Moléculaire et Pathologie Expérimentale ................. 37 Laboratoire de Génomique Biomédicale et Oncogénétique .................................. 49 Laboratoire de Parasitologie Médicale, Biotechnologies et Biomolécules............. 65 Laboratoire d’Hématologie Moléculaire et Cellulaire ............................................. 71 Laboratoire de BioInformatique bioMathématiques et bioStatistique..................... 77 Laboratoire des Biomolécules, Venins et Applications Théranostiques ................ 85 Laboratoire de recherche en Virus, Vecteurs et Hôtes : Approche « One Health » et innovations technologiques pour une santé meilleure........................................... 94
  • 13. 12 Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie et Développement Biotechnologique Composition de l’équipe : Nom, Prénom Position/Fonction Affiliation Mardassi Helmi (HM) Biologiste Principal, chef du laboratoire IPT Kallel Héla (KH) Biologiste Principal, chef de groupe IPT Bahloul Chokri Biologiste Principal, chef de groupe IPT Mardassi Ben Abdelmoumen Boutheina (BM) Biologiste Principale/Chef de l’Unité des Mycoplasmes IPT Rourou Samia (SR) Biologiste adjoint IPT Znaidi Sadri (SZ) Biologiste IPT Trabelsi Khaled Ingénieur en chef IPT Dekhil Neira Stagiaire Post-Doctorale (HM) Université Tunis El Manar Yacoub Elhem Stagiaire Post-Doctorale (BM) Université Tunis El Manar Boujemaa Safa Stagiaire Post-Doctorale (BM) IPT Soudani Alya Post doc IPT Abdellaoui Chaima Stagiaire assistante de recherche IPT Mlik Béhija Technienne supérieure surveillante IPT Khathraoui Nadine Technicienne supérieure IPT Akrouti Ines Technicienne supérieure IPT chaabane Amani Technicienne supérieure (sur projet de recherche) IPT Gara Hamza Technicien contractuel IPT Mhenni Besma Technicienne supérieure surveillante IPT Ben Fredj Saloua Technicienne supérieure IPT Mannai Soumaya Assistante Administrative Contractuelle IPT Lahmar Maherzia Ouvrière IPT Belghuil Lobna Ouvrière IPT Bouraoui Maher Ouvrier IPT Aouini Elhem Ouvrier IPT Skhairia Mohamed Amine Etudiant en Thèse es Sciences (HM) Université Tunis El Manar Gharbi Rim Etudiante en Thèse es Sciences (HM) Université Tunis El Manar Mayssa Gnaien Etudiant en Thèse (SZ) Faculté des Sciences de Tunis Choucha Zeineb Etudiante en Thèse (SZ) Université Tunis El Manar Rebai Yasmine Etudiant en Thèse (SZ) Faculté des Sciences de Tunis Chniba Imen Etudiante en Thèse es Sciences (BM) Université Tunis El Manar Sassi Mahfoudh Nessrine Etudiante en Thèse es Sciences (BM) Université Tunis El Manar Kalthoum Sana Etudiante en Thèse es Sciences (CB) Faculté des Sciences de Tunis
  • 14. 13 Présentation du laboratoire et réalisations en 2021 Le Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie et Développement Biotechnologique (MMVDB) fut renouvelé, après son évaluation par le CNEAR, pour un troisième mandat 2020-2023. Les activités de recherche sont structurées en cinq projets conduits par cinq groupes de recherche : 1. Groupe de Microbiologie moléculaire conduit par le Pr Helmi Mardassi 2. Groupe des Mycoplasmes conduit par la Pr Boutheina Mardassi 3. Groupe de Candida conduit par Dr Sadri Zneidi 4. Groupe de Vaccinologie et Veille Sanitaire conduit par le Pr Chokri Bahloul 5. Groupe de Développement Biotechnologique conduit par la Pr Héla Kallel Thématiques principales de recherche A travers son groupe de microbiologie moléculaire, le MMVDB vise à établir la structure populationnelle, ainsi quel’exploration de la structure génomique des isolats cliniques : bacilles tuberculeux et mycobactéries atypiques, mycoplasmes de l’homme et des animaux, et les champignons pathogènes. Le séquençage du génome entier de ces pathogens modèles permettra d’identifier les déterminants génétiques conférant à chaque lignée un pouvoir pathogène particulier et à comprendre la persistence et la dissemination de certains clones au fil du temps. D’autre part, le décryptage de la structure génomique des souches locales aidera à déceler de nouveaux biomarqueurs, ou de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer le diagnostic et le traitement des infections.Quant au groupe, vaccinologie et veille sanitaire, il travaille sur l'établissement d'une veille épidémiologique et sanitaire contre plusieurs pathologies virales animales et d’autres à potentiel zoonotique, et s'implique à les combattre dans leurs régions d'endémicité afin d'empêcher leurs diffusions aux régions autrement indemnes.Enfin le groupe sur le développement biotechnologique vise le développement d’approches novatrices pour la culture de cellules de mammifères, de bactéries et de levures, et œuvre à développer de nouveaux vaccins, soit par approche classique, soit par génie génétique. Résumé des résultats et des activités réalisées en 2021 1 Groupe de la Tuberculose et des Mycobactéries - Analyse à l'échelle du génome de l'origine et de l'adaptation locale d'un spécialiste écologique de Mycobacterium tuberculosis L4.3/LAM (Latin AmecricanMediterrenean) La sous-lignée latino-américaine et méditerranéenne de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis L4.3/LAM) est la sous-lignée généraliste la plus courante, mais certains génotypes L4.3/LAM se sont avérés prospérer dans des populations particulières, très probablement à la suite d'une évolution adaptative. Nous avons exploré l'histoire évolutive d'un complexe clonal L4.3/LAM (CC), TUN4.3_CC1, qui est particulièrement florissant en Tunisie, et dévoilé les changements génomiques qui sous-tendent son adaptation locale réussie. Nous avons reconstruit la structure biogéographique et l'histoire évolutive de L4.3/LAM sur la base d'un ensemble de données de séquençage du génome entier de 237 isolats représentatifs de la sous-lignée L4.3/LAM dans le monde, disponibles à l'EuropeanNucleotide Archive (ENA), couvrant une large gamme temporelle et géographique et 31 génomes d’origine tunisienne. Les mutations conférant une résistance aux médicaments et les SNP spécifiques à la lignée ont été exclus de cette analyse. Les positions AskriHana Etudiante en Thèse es Sciences (HK) Université Tunis El Manar BoukariIheb Etudiante en Thèse es Sciences (HK) Université Tunis El Manar Chibani Salim Etudiant en Thèse es Sciences (BM) Ouechtati Safa Mastère de recherche (SR) ISSBAT Ben Marzouk Ikram Mastère de recherche (SR) Université Tunis El Manar Fersi Samar Mastère de recherche (SR) ISSBAT Mekni Ourerhani Islem Mastère de recherche (SR) ISSBAT Abassi Sarra Etudiante en Mastère (BM) Université Tunis El Manar Werheni Sarra Etudiante en Mastère (BM) Université Tunis El Manar
  • 15. 14 polymorphes dans toutes les souches ont été extraites à l'aide de snpToolkit (https://github.com/Amine- Namouchi/snpToolkit) et un total de 15 575 sites variables ont été sélectionnés pour l'analyse phylogénétique et génétique. Une phylogénie de maximum de vraisemblance (ML) a été reconstruite avec tous les génomes de la lignée 4.3 dans Mega5 à l'aide d'un modèle général réversible dans le temps (GTR) avec quatre classes, et 100 répliques bootstrap ont été réalisées pour évaluer le support statistique. Les arbres ont été visualisés et édités dans Figtree v1.4.2. Les analyses phylogénomiques ont confirmé la différenciation claire entre les deux principaux CC, et ce résultat est cohérent avec le fait qu'ils peuvent être séparés en fonction d’une délétion dans la région RD115 (une caractéristique de L4.3/LAM qui s'est étendue à l'échelle mondiale à travers les migrations coloniales européennes). Les analyses de génomique fonctionnelle des souches tunisiennes ont montré que, Malgré le fait que les souches TUN4.3_CC2 étaient plus divergentes et avaient tendance à afficher une diversité accrue de nucléotides, le rapport moyen des taux dN/dS de la majorité des catégories de gènes était significativement plus élevé dans TUN4.3_CC1. En particulier, la catégorie de gènes « protéines hypothétiques conservées » affichait un dN/dS global > 1, suggérant une sélection positive. Cela nous a incités à rechercher des mutations homoplastiques, qui sont les plus révélatrices d'une sélection positive chez M. tuberculosis, compte tenu de sa nature hautement clonale. De manière remarquable, nous avons identifié une mutation non-sens, 234 477TG, dans Rv0197 (une oxydoréductase probable), dont il a déjà été démontré qu'elle était associée à une transmissibilité améliorée in vivo. Cette mutation s'est produite à plusieurs reprises 14 fois dans TUN4.3_CC1 (53,8 %) et 3 fois dans TUN4.3_CC2 (25 %). Il a été démontré dans la littérature que cette mutation était corrélée à une transmissibilité accrue in vivo. De plus, en appliquant l'algorithme SIFT (SortingIntolerantFromTolerant), nous avons identifié dans les deux CC de nombreuses mutations susceptibles d'affecter la fonction des protéines. Dans cette étude, nous avons soumis au SIFT uniquement les mutations qui se sont produites dans les séquences codantes et qui avaient tendance à être fixées dans la population de souches (observées dans ≥ 80%). Nous avons identifié dans les deux principaux CC 95 et 93 nsSNP dans TUN4.3_CC1 et TUN4.3_CC2, respectivement. Pour les deux CC, il convient de mentionner que les catégories de gènes « conservéshypothétiques» et «métabolisme et respiration intermédiaires» représentaient un grand nombre de mutations ayant un impact fonctionnel (50,42% et 53,76% pour TUN4.3_CC1 et TUN4.3_CC2, respectivement). En résumé, cette étude a exploré l'origine et l'histoire évolutive en Tunisie de L4.3/LAM, la sous-lignée L4 la plus répandue dans le monde de M. tuberculosis, et la plus réussie au Maghreb. Nous avons constaté que le succès de cette sous-lignée en Tunisie provient essentiellement d'un seul clone localement évolué, qui montre des signes évidents d'adaptation locale. L'identification d'un tel écologiste permettra certainement d'approfondir nos connaissances sur le processus conduisant à l'émergence de clones de M. tuberculosis hautement aptes. 1. Groupe des Mycoplasmes Les mycoplasmes sont ubiquitaires, commensaux, ou pathogènes. La plupart sont hôte-spécifiques et sont associés à des infections chroniques et atypiques, aussi bien chez l’homme que chez les animaux. Chez l’homme, elles se traduisent par une atteinte des voies respiratoires et urogénitales. Chez les animaux de rente, les mycoplasmoses engendrent des pertes économiques considérables. En Tunisie, le suivi épidémiologique des infections à mycoplasmes et les moyens de lutte qui les visent se retrouvent dans une impasse par manque d’informations nécessaires sur les profils génétiques des souches virulentes et leur comportement vis-à-vis des agents antibactériens. Des travaux de recherche conduits par notre groupe ont démontré leur association à l’infertilité et au cancer génital chez l’homme, ainsi que leur capacité de changer de tropisme d’hôte et de résister aux antibiotiques. Dans la continuité des travaux menés et au vue des résultats obtenus, nous poursuivons nos études sur la génomique des souches de mycoplasmes circulant en Tunisie afin de comprendre les facteurs génétiques qui orientent leur évolution, leur variation et adaptation à différentes hôtes, ou à enclencher des manifestations cliniques particulières. 1-Pathogénomique de Mycoplasma hominis associé à l’infertilité Le suivi épidémiologique des infections à Mycoplasma hominis a abouti à l’identification de deux pathotypes génétiquement distincts des souches tunisiennes dont la dissémination est clonale. Un clone est associé à l’infertilité et le second est lié aux infections gynécologiques. L’étude de leur sensibilité aux antibiotiques a révélé une résistance élevée à la tétracycline des souches responsables d’infertilité. De tels résultats nous ont orientés vers la détermination des données relatives à leurs structures génomiques et des facteurs responsables de leur évolution et adaptation. Des travaux de séquençage génomique des souches tunisiennes de M. hominis ont été entrepris dans le but decomprendre la variation génétique, la dynamique évolutive des deux pathotypes identifiés et leur adaptation pour enclencher des manifestations cliniques bien particulières. 2-Etude d’une Potentielle Association entre les Mycoplasmes Urogenitaux et le Cancer. L’implication de certains microorganismes, notamment les mycoplasmes, dans le cancer et l’inflammation chronique qui l’accompagne demeure mal définie. Dans un projet de collaboration avec l’Arabie Saoudite, nous avons mis en évidence une relation entre les mycoplasmes urogénitaux et le cancer de la prostate (CP) chez des patients de la région de Aseer au sud-ouest de l’Arabie Saoudite. Par amplification par PCR des gènes codant pour des antigènes de surface spécifiques de chacune des espèces des Mycoplasmes d’intérêt, nous sommes parvenus à identifier Ureaplasmaurealyticum et Ureaplasmaparvum. S’il s’avérait que l’infection par U. parvum et par U. urealyticum est un, parmi les
  • 16. 15 facteurs prédisposant au CP, la détection de ces espèces pourrait orienter le diagnostic et par conséquent faciliter la prévention et le traitement. 3-Typage Moléculaire et Susceptibilité Antibacterienne de Mycoplasma gallisepticum Dix huit isolats tunisiens de Mycoplasma synoviae, agent responsable d’une maladie respiratoire chronique chez la poule et de sinusite infectieuse chez la dinde, ont fait l’objet d’une exploration génétique par la méthode GTS (Gene-targetedSequencing). L’analyse des séquences obtenues a permis de distinguer les souches locales en 5 eSTs (expandedsequence type) eST1, eST2, eST3, eST4 et eST5. L’eST1 s’avère le plus dominant, puisqu’il renferme 8/18 isolats. L’étude de la susceptibilité antibactérienne des 18 souches de M. gallisepticum a révélé une sensibilité totale à l’aivlosine, alors que la tylosine présente moins d’éfficacité vue la résistance totale et intermédiare de 4 et 8 isolats, respectivement. Tous les isolats sont sensibles à la famille des tétracyclines représentée par la doxycycline et l’oxytetracycline. Cette efficacité est retrouvée également avec la tiamuline appartenant à la classe de pleuromutiline. L’exploration d’une éventuelle relation entre un profil génétique déterminé et une susceptibilité antibactérienne chez les isolats de M. gallisepticum nous a montré une résistance élevée à l’enrofloxacine et à la spiramycine de la totalité du groupe eST1. Un tel résultat nous incite à explorer d’avantage cette relation et à remonter à la source de dissémination de ce groupe. 4-Développement de tests de diagnostic rapides des infections à Mycoplasmes aviaires (projet PostDoc-MobiDoc) C’est dans un cadre d’une collaboration scientifique-entrepreneuriale que ce projet est en cours de réalisation. Il s’agit d’un transfert biotechnologique des produits biologiques à potentiel diagnostique depuis les étroites paillasses du laboratoire vers des plus larges, dans l’univers socio-économique. Le projet consiste en la conception, le développement et la standardisation de deux tests de diagnostic rapides (TDR) simples et multiplexes pour la détection et l’identification spécifique des trois espèces de mycoplasmes aviaires, Mycoplasma gallisepticum, M. synoviae et M. meleagridis, sous forme de kits prêts à l’emploi. En concevant ces kits, nous voulons en premier lieu garantir la rapidité des résultats. Dans une seconde étape, nous nous consacrerons à assurer la spécificité, ainsi que la sensibilité des tests en utilisant des protéines recombinantes. Ces TDR contribueront considérablement à l’amélioration des moyens de lutte contre les ravages que peuvent causer ces infections mycoplasmiques au sein des élevages intensifs des volailles et par conséquent, chez le consommateur. 2. GroupeCandida (Mycologie Moléculaire) En 2021, les activités autour de la thématique de la mycologie moléculaire se sont principalement axées sur quatre volets : i) le typage et phénotypage d’isolats cliniques de Candida albicans colonisant les voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose ; ii) l’étude des réseaux biologiques qui contrôlent le pouvoir commensal et pathogène de C. albicans, iii) l’identification d’approches thérapeutiques contre les champignons du genre Candida, notamment celles axées sur l’utilisation des bactéries probiotiques et iv) l’étude fonctionnelle des kinases chez le pathogène émergent Candida auris. Dans le cadre du premier volet, le laboratoire LR16IPT01 a obtenu un soutien financier pour la doctorante MayssaGnaien, notamment une bourse doctorale du Réseau International des Instituts Pasteur (Bourses Calmette & Yersin) qui servira à la finalisation de la thèse de doctorat de l’étudiante, intitulée «Étude des déterminants phénotypiques et moléculaires responsables de la colonisation chronique par Candida albicans des voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose», en collaboration avec l’Unité Biologie et Pathogénicité Fongiques à l’Institut Pasteur à Paris. Par ailleurs, le financement par les Programmes d’Encouragement des Jeunes Chercheurs (N°19PEJC06-02) des volets traitant de l’étude des réseaux biologiques du pouvoir commensal et pathogène de C. albicans et des approches thérapeutiques a permis à la doctorante Yasmine Rebai - dont le titre de la thèse s’intitule « Étude des mécanismes d’adaptation du pathobionteCandida albicans à l’environnement de l’hôte » - d’effectuer d’excellents progrès en collaborant avec l’équipe du Dr. SlavenaVylkova de l’Institut Septomics en Allemagne. Yasmine Rebai a notamment obtenu une bourse d’alternance pour effectuer un séjour scientifique de 3 mois en Allemagne. Le Dr. SadriZnaidi, qui dirige les activités de la thématique Candida, s’est vu octroyer le grade de Biologiste suite à sa réussite au concours de promotion des cadres biologistes de l’Institut Pasteur de Tunis. Outre les activités de financement et de progression des travaux de thésards, nous avons obtenu un financement conséquent de la Direction Scientifique de l’Institut Pasteur à Paris dans le cadre des Projects Transversaux de Recherche (PTR) à hauteur de 246,000.00 euros afin d’étudier les kinases du pathogène émergent Candida auris et les proposer pour le développement de nouveaux agents antifongiques. 3. Groupe Vaccinologie I- Mise au point d’un vaccin à base d’ADN contre le Covid-19En Tunisie, depuis le début du mois d'avril 2020, nous avons commencé à développer différents candidats vaccins à base d'ADN contre la Covid-19. Nous avons choisi les modèles murins et lagomorphes pour valider nos candidats vaccins à base d'ADN contre la Covid-19. Dans le modèle Balb/C les résultats sérologiques montrent qu'à J90, nous avons constaté une augmentation significative des titres en anticorps des souris administrées nos différentes constructions plasmidiques comparativement aux souris administrées du PBS. Les plasmides qui codent pour les sous-unités RBD ou S1, semble être plus efficaces que ceux qui codent pour l’intégralité de la « Spike ». En plus, la fusion du domaine transmembranaire
  • 17. 16 en particulier avec la construction codant pour la RBD semble pouvoir améliorer les réponses immunitaires humorales. Dans le modèle lagomorphe, comme dans le modèle murin il faut attendre jusqu’à J90 pour commencer à avoir des réponses immunitaires humorales satisfaisantes. II- Mise au point d’une technique ELISA pour le titrage des anticorps contre le Covid-19 et évaluation de la campagne nationale de vaccination Plusieurs kits sérologiques pour la détection d'anticorps spécifiques du SRAS-COV2 ont été développés et validés à travers le monde. Ils sont aujourd'hui largement utilisés malgré leurs performances analytiques différentes, leurs prix de revient élevés et leurs procédures d'achat durables. Afin de dépasser ces limites, nous avons développé un test ELISA pour la détection d'anticorps IgG humains contre la protéine Spike (S) de l'ectodomaine du SARS-CoV-2 avec des performances satisfaisantes (sensibilité 96% et spécificité 97,5%). Ce test ELISA a été utilisé pour le suivie des réponses immunitaires chez les individus vaccinés contre la Covid-19 en Tunisie. Ainsi, nous avons démontré que chez les individus vaccinés qui n'ont pas été précédemment infectés par le SRAS-CoV-2, il semble que le vaccin à base d’ARNm de Pfizer/BioNTech est le plus efficace comparativement aux vaccins à base de virus inactivés. Les personnes convalescentes de la COVID-19 n'ont généré que des titres en anticorps protecteurs plutôt faibles chez près de 90% d'entre eux. Néanmoins, lorsqu'ils sont vaccinés avec n'importe quelle marque de vaccins contre la COVID-19, ils ont montré une augmentation exponentielle des réponses immunitaires humorales. III- Etude de la population canine en Tunisie et implications pour une meilleure lutte contre la rage Durant les 30 dernières années, des ajustements ont été apportés au programme de lutte contre la rage. Cette étude vise à collecter des données qui vont permettre de déterminer les caractéristiques quantitatives (effectifs, structure de la population, reproduction, couvertures vaccinales, proportion des chiens sans propriétaires…) et qualitatives (habitat, ressources alimentaires, degré de confinement, utilisation…) de la population canine dans la délégation de KalâatSenan. 4. Groupe Développement Biotechnologique . Publications 1. 1 Reem Gharbi, Varun Khanna2, Wafa Frigui3 , Besma Mhenni1 , Roland Brosch3 & Helmi Mardassi1* « Phenotypic and Genomic Hallmarks of a Novel, Potentially Pathogenic Rapidly Growing Mycobacterium Species Related to the Mycobacterium Fortuitum Complex », Scientific Reports 11, no 1 (21 juin 2021): 13011, https://doi.org/10.1038/s41598-021-91737-8. 2. Mohamed Amine Skhairia1,Naira Dekhil1,Besma Mhenni,Saloua Ben Fradj,Helmi Mardassi., « Successful Expansion of Mycobacterium Tuberculosis Latin American and Mediterranean Sublineage (L4.3/LAM) in Tunisia Mainly Driven by a Single, Long-Established Clonal Complex », International Journal of Infectious Diseases 103 (1 février 2021): 220‑25, https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.11.195. 3. Rossignol, T.*, Znaidi, S.*, Chauvel, M., Wesgate, R., Decourty, L., Menard-Szczebara, F., Cupferman, S., Dalko- Scisba, M., Barnes, R., Maillard, J-Y., Saveanu, C. et d’Enfert, C. (2021) Ethylzingerone, a novel compound with antifungal activity. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 65(4):e0271120. *, Contributions égales. 4. Messaoud, M., Abbes, S., Gnaien, M., Rebai, Y., Kallel, A., Jemel, S., Cherif, G., Skhairia, M. A., Marouen, S., Fakhfekh, N., Mardassi, H., Belhadj, S., Znaidi, S.*,† et Kallel, K.*,† (2021) High frequency of Enterocytozoonbieneusi genotype WL12 occurrence among immunocompromised patients with intestinal microsporidiosis. Journal of Fungi, 7(3),161. *, Auteur de correspondance, †, Contributions égales. 5. Osama Mohammed Saed Abdul-Wahab, Mishari H. Al-Shyarba, Boutheina Ben AbdelmoumenMardassi, Nessrine Sassi, Majed Saad Shaya Al Fayi, Hassan Hotifi, Abdullah Hassan Al Murea, BéhijaMlik, Elhem Yacoub* Molecular Detection of Urogenital Mollicutes in Prostate Cancer Tissues. Infectious Agents and Cancer Volume 2021, 16(6):1- 11 DOI:10.1186/s13027-021-00344-9. 6. ElhemYacoub, Osama Mohammed Saed Abdul-Wahab, Mishari H. Al-Shyarba, and Boutheina Ben AbdelmoumenMardassi*. The Relationship between Mycoplasmas and Cancer: Is It Fact or Fiction ? Narrative Review and Update on the Situation. Journal of Oncology Volume 2021, Article ID 9986550, 13 pages https://doi.org/10.1155/2021/9986550. 7. Kalthoum S, Guesmi K, Gharbi R, Baccar MN, Seghaier C, Zrelli M, Bahloul C. Temporal and spatial distributions of animal and human rabies cases during 2012 and 2018, in Tunisia. Vet Med Sci. 2021 May;7(3):686-696. doi: 10.1002/vms3.438
  • 18. 17 8. Kalthoum S, Ben Salah C, Rzeigui H, Gharbi R, Guesmi K, Ben Salem A, Ferchichi S, Zammel F, Fatnassi N, Bahloul C, Seghaier C. Owned and free-roaming dogs in the North West of Tunisia: estimation, characteristics and application for the control of dog rabies. Heliyon. 2021 Nov 10;7(11):e08347. doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e08347. eCollection 2021 Nov. Liste des projets en cours en 2021 Titre du projet Investigateur Principal Structures pasteuriennes impliquées Agence de financement Valeur du financeme nt (DT) Période PHINDaccess « Strengthening Omics data analysis capacities inpathogen- host interaction Helmi Mardassi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01) et l’ensemble de l’IPT Commission Européenne H2020 2 463 499,4 2 TND Octobre 2018- Septembre 2022 Projet PCI, Étude génotypique et phénotypique de souches cliniques de Candida albicans isolées du tractus respiratoire de patients atteints de mucoviscidose. Sadri Znaidi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01) Programme collaborative interne finance par l’IPT 40 000 DT 2019-2022 PJC09, Cibler la Dysbiose Fongique par les Probiotiques comme Approche Thérapeutique contre les Maladies Inflammatoires de L'intestin ". Sadri Znaidi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01) MERST 20 000 DT 2019-2022 Développement d’une stratégie de réduction de la tuberculose bovine chez l’homme : Concept One Health Helmi Mardassi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01) Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique 40000TND 2021-2022 Projet Valorisation des Résultats de Recherche, VRR : Développement d’une forme recombinante de la gonadotrophine humaine à usage pharmaceutique. Samia Rourou Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01) Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique 2020-2023 A non-replicative adenovirus vaccine platform for poultry disease Samia Rourou LMMVDB IDRC 2018- 2022 ELISA Assays development for SARS- COV2 within IPIN Samia Rourou LMMVDB Liste des projets obtenus en 2021
  • 19. 18 Titre du projet Investigateur Principal Structures pasteuriennes impliquées Agence de financement Valeur du financemen t (DT) Période VIP16« Une plateforme pour la mise au point d’un vaccin anti- adénovirus non réplicatif contre les maladies aviaires Phase 2 » Samia Rourou Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01 IDRC (Centre de Recherches pour le développement international, Canada) 281,300 dollars canadiens 2021 Projet « Production de la protéine S-RBD du virus SARS Cov2 par la technologie baculovirus/cellules d’insectes », Worpackages de 3 projets : PRF, Easi et REPAIR Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01 MESRS et RIIP 2021 Référence 584/PAQ- PromESsE MOBIDOC Post-Doc BoutheinaBen AbdelmoumenMar dassi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01 Agence Nationale de la Promotion de la Recherche Scientifique (ANPR) et le Laboratoire Pharmaceutique Vétérinaire Médivet et le Laboratoire des Mycoplasmes à l’Institut Pasteur de Tunis 2020-2021 EvoMHest B5057 Whole Genome Sequencing of Mycoplasma hominis isolates from patients with genital infections or infertility (EvoMH) BoutheinaBen AbdelmoumenMar dassi Laboratoire de Microbiologie Moléculaire, Vaccinologie & Développement Biotechnologiqu e (LR16IPT01 Ce Projet s’insère dans le cadre du Projet International PHINDaccess Les chiffres clés en 2021 8 Publications 7 Projets en cours 4 projets obtenus 11 encadrements pédagogique en cours 09 thèse et 02 mastère 05 encadrements complétés
  • 20. 19 Laboratoire de Transmission, Contrôle et Immunobiologie des Infections Liste du personnel de la structure désignée et sa position/fonction Prénom, Nom Position/Fonction Barbouche Mohamed Ridha Professeur Hospitalo-Universitaire / Chef de Laboratoire et Chef d’Equipe Louzir Hechmi Professeur Hospitalo-Universitaire Laouini Dhafer Biologiste Principal Zhioua Elyes Biologiste Principal Ben Ahmed Malika Professeur Hospitalo-Universitaire Bettaieb Jihène Maitre de conférence agrégé Hospitalo-Universitaire Ben Mustapha Imen Professeur Hospitalo-Universitaire Essafi Makram Biologiste Principal Ben Ali Meriem Biologiste Mekki Nejla Maitre de conférence agrégé Hospitalo-Universitaire Zamali Imen Assistant Hospitalo-Universitaires. Kharroubi Ghassen Assistant Hospitalo-universitaire Ben Hmid Ahlem Assistant Hospitalo-Universitaire Afef Rais Assistant Hospitalo-Universitaire Chelbi Ifhem Biologiste Adjoint Ghawar Wissem Biologiste Adjoint Ben Abdessalem Chaouki Maitre-Assistant Guerfali Fatma Zahra Maitre-Assistant Belghith Meriem Maitre-Assistant Boussoffara Thouraya Biologiste Bali Aymen Ingénieur Principal contractuel Rihab Yazidi Ingénieur contractuel Sana Chaabane Ingénieur contractuel Aicha Boukthir Technicien Sup Major Nebil Bel Haj Hmida Technicien Sup Major Adel Gharbi Technicien Mohamed Ali Snoussi Technicien Vétérinaire Principal Hayet Mhenni Gestionnaire contractuelle Mongi Dellagi Technicien contractuel Sadok Salem Technicien contractuel Saadi Yosra Technicienne Supérieure Contractuelle Amor El Arbi Baccouche Infirmier Atri Chiraz Post-Doc Rania Bouzeyen Post-Doc
  • 21. 20 Attia Hanene Post-Doc Ben Farhat Khaoula Post-Doc Marzouki Soumaya Post-doc Magherbi Olfa Etudiant en thèse Ben Fadhel Oussema Etudiant en thèse Ben Cheikh Ali Etudiant en thèse Habouria Sara Etudiant en thèse Trimèche Malek Etudiant en thèse Roukaya Yaakoubi Etudiant en thèse Bchiri Soumaya Etudiant en thèse Amal zmmeli Etudiant en thèse Tira Meriam Etudiant en thèse Oumayma Ayed Etudiant en thèse Wejdène Ben Atigue Etudiant en thèse Ines Cherif Etudiant en thèse Cyrine Souissi Etudiant en thèse Cherif Ines Résident en Médecine Ben Hamouda Wafa Etudiant en Mastère Khouloud Tlili Etudiant en Mastère Mariem Aissa Etudiant en Mastère Bouzguenda Yoldoz Etudiant en Mastère Rafika Ben LAAMARi Etudiant en Mastère Mejri Manel Etudiant en Mastère Ben Hamouda Sonia Etudiant en Mastère Imen Zamali Etudiant en Mastère Kratou myriam Etudiant en Mastère Hela Oueslati Etudiant en Mastère Firas Bouzakoura Mémoire de fin d’étude CEC Wissal Hlali PFE de License Rania Farhani PFE de License Ezzeddine Kooli PFE de License Présentation du laboratoire et réalisations en 2021 Introduction Le laboratoire de Recherche LR16IPT02 a fait suite en 2011 à l’ancien Laboratoire de Recherche LR00SP06. Les thématiques de Recherche du Laboratoire sont centrées sur l’étude de la relation hôte-pathogène dans plusieurs modèles de pathologies infectieuses. Les 3 équipes impliquées dans le Laboratoire ont ainsi continué leurs travaux de recherche sur leurs thématiques respectives et ont une production scientifique en progression continue et significative. La première équipe travaille sur l’épidémiologie, la surveillance et le contrôle des maladies infectieuses, la deuxième sur l’immunobiologie des leishmanioses et la troisième sur les situations dysimmunitaires et l’infection avec un intérêt particulier pour les mécanismes d’évasion, les déficits immunitaires innés et l’auto-immunité.
  • 22. 21 A côté de ces 3 axes classiques faisant partie du contrat programme, le laboratoire s’est impliqué depuis 2020 dans la réponse nationale à la pandémie COVID-19 par ses 3 équipes notamment dans l’épidémiologie, le séquençage de souches et le diagnostic immunologique de l’infection SARS CoV-2. THEMATIQUES ESSENTIELLES DE RECHERCHE 1ère équipe : Nom du responsable, grade : Jihène Bettaieb, MD, Professeur Agrégé. Les axes de recherche du groupe 1 s’articulent autour de l’Epidémiologie, la Surveillance et le Contrôle des maladies infectieuses qui posent un problème de santé publique en Tunisie. Plus spécifiquement, l’équipe est engagée actuellement dans les projets de recherche suivants : Projet 1 : La Leishmaniose Cutanée Titre du projet : Histoire naturelle de l’infection par les parasites Leishmania dans des foyers mixtes et émergents de Leishmaniose Cutanée du sud de la Tunisie. Ce projet de recherche vise à explorer le rôle de Ctenodactylus gundi et Phlebotomus sergenti, respectivement, comme hôte réservoir et vecteur de L. killicki potentiels et d'étudier l'épidémiologie et l’expression clinique des deux formes de la LC qui co-circulent dans le foyer de Tataouine. Le travail de collecte des données sur terrain s’est achevé courant 2020 pour les trois volets de l’étude (humain, réservoir, vecteurs). Au total : Volet humain : 268 patients atteints de LC consultant au centre de santé de base de Ghomrassen-Tataouine ont été inclus, géo-localisés et suivis jusqu’à guérison des lésions. Volet réservoir : 240 rongeurs de l’espèce Gundi et 46 rongeurs appartenant au genre Jaculus ont été capturés Volet vecteur : environ 10.000 phlébotomes ont été collectés Les analyses épidémiologiques et biologiques (parasitologique, moléculaire, sérologique) des données et des spécimens collectés sont en cours. Projet 2 : La grippe saisonnière Projet 2.1 : Titre : Connaissances, attitudes et pratiques des groupes à risque sur le vaccin de la grippe saisonnière. Les objectifs de ce projet étaient de décrire les connaissances, les attitudes et les pratiques des groupes cibles envers le vaccin contre la grippe et d’estimer la couverture vaccinale contre la grippe saisonnière auprès de trois groupes cibles. Pour répondre à ces objectifs, une enquête nationale type CAP (Connaissances, Attitudes et Pratiques) a été menée en 2019 auprès de trois groupes cibles de la vaccination antigrippale (femmes enceintes, professionnels de la santé et sujets âgés de plus de 65 ans et atteints de maladies chroniques) Au total, 1231 personnels de santé, 1191 sujets âgés et 1157 femmes enceintes ont été inclus dans l’étude. Ils étaient sélectionnés selon un échantillonnage stratifié à plusieurs degrés auto-pondéré parmi les consultants et les travailleurs de la santé des structures publiques de santé suivantes : centres de santé de base, hôpitaux régionaux et hôpitaux de circonscriptions. Les résultats des analyses préliminaires ont révélé une faible couverture vaccinale contre la grippe, pour la saison grippale 2018-2019, chez les trois groupes cibles : Femmes enceintes: 4,4% (IC : à 95% [3,3-5,7]) Professionnels de la santé : 15,3% (IC : à 95% [13,3-17,2]) Patients âgés et atteints de maladies chroniques : 19,4% (IC : à 95% [14,1-21,9]) Les résultats de deux études auprès du personnel de santé, les sujets âgés ont été publiés respectivement dans les revues BMC Public Health, BMC Geriatrics. La soumission de l’article concernant les femmes enceintes est en cours. Projet 2.2 : Titre : Renforcement du système de surveillance de la grippe saisonnière en Tunisie 2021-2025 : Ce projet a pour objectif principal d'optimiser le fonctionnement du système de surveillance de la grippe en Tunisie et d'accompagner l'implémentation et l'utilisation de l'application IMS (Information management System) par les différents acteurs impliqués dans la surveillance de la grippe afin de préparer la pérennité du système de surveillance. Cette activité se déroule en étroite collaboration avec la DSSB et entre dans le cadre d’un projet financé par le CDC d’Atlanta ayant démarré en 2014. Dans ce contexte, l’application informatique du nouveau système électronique de gestion des données de surveillance de la grippe (IMS) a été, effectivement, mise en place en 2019. Les différents acteurs impliqués dans la surveillance ont été formés à son utilisation et son exploitation a commencé fin 2019. L’année 2020 a essentiellement consisté au recueil du feedback des différents utilisateurs afin d’améliorer la performance de la plateforme et corriger les défaillances constatées. Par ailleurs, l’application a été validée par le centre informatique du ministère de la santé (CIMS) qui désormais, en collaboration avec tous les partenaires, prend en charge la résolution des problèmes rencontrés afin d’améliorer les performances de la plateforme. Parmi les défaillances notifiées, la génération des rapports d’analyse des données de surveillance et la qualité de la connexion internet étaient au centre des préoccupations. Au début de la saison grippale 2021-2022, une nouvelle version de l’application informatique a été mise en place tout en améliorant deux composantes principales : le contrôle qualité et le reporting. Cette même saison a été caractérisée par l’implémentation de la surveillance intégrée COVID-19/grippe.
  • 23. 22 Projet 3 : La COVID 19 Projet 3.1 : Titre : Impact sur la santé mentale des mesures de quarantaine imposées aux cas suspects de COVID- 19 en Tunisie Dans le cadre du Programme R&I COVID-19 (Période 2020-2021) subventionné par le Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique, notre équipe a mené une enquête qui visait à évaluer l’impact à court terme sur la santé mentale des mesures de quarantaine institutionnelle imposées dans le cadre de la riposte à l’épidémie de la Covid- 19 en Tunisie. Il s’agissait d’une étude transversale par entretien téléphonique auprès d’un échantillon de convenance. Au total, 506 individus ont été inclus dans cette étude. La majorité des participants (96,2%) étaient des voyageurs et 83,4% avaient passé toute la période de quarantaine (14 jours) dans des centres de quarantaine. L’analyse statistique des données a révélé que parmi les participants, 38,3 % avaient présenté des symptômes d'anxiété et/ou de dépression (anxiété : 15,4 % ; dépression : 37,4 %) et 19,2 % avaient une insomnie clinique. L’analyse multivariée a révélé que la prévalence des symptômes anxieux et/ou dépressifs et de l'insomnie était plus élevée chez les femmes, les participants ayant consacré trois heures ou plus par jours pour se renseigner sur l'actualité liée au COVID-19, ceux qui ont eu des difficultés économiques dues à la pandémie de COVID-19, ceux qui n'étaient pas satisfaites des conditions d'hébergement dans les centres de quarantaine et ceux qui étaient victimes de stigmatisation. De plus, la survenue de symptômes dépressifs ou anxieux était plus élevée chez les jeunes adultes, les étudiants et parmi les participants qui avaient peur de contracter l'infection au COVID-19 dans les centres de quarantaine. L'insomnie clinique était également plus fréquente chez les participants qui avaient passé une plus longue période dans les centres de quarantaine. Les résultats de l’étude ont été publié dans la revue « The Pan African Medical Journal ». Projet 3.2 : Titre : Mesure de la diffusion du SARS-COV-2 dans la population dans deux zones caractérisées par un niveau d’incidence différent L’objectif général de cette étude était d’estimer le niveau de diffusion du SARS-CoV-2 à l’issue de la 2ième vague épidémique qui a touché le pays dans les zones de fortes incidences et dans les zones de faibles incidences. Pour cette fin, une étude séro-épidémiologique transversale de porte à porte dans deux zones d’incidences différentes (Hotspot et faible incidence) de la ville de Tunis a été menée en Mars 2021. L’étude s’est basée sur un échantillon de la population générale tiré au sort par sondage en grappe à l’échelle des quartiers et elle était constituée par l’ensemble des membres des foyers sélectionnés qui n’étaient pas encore vaccinés contre la COVID-19. Pour chaque participant un questionnaire a été administré et un prélèvement de sang a été effectué pour analyse sérologique avec la technique ELISA. Au total, 1676 individus ont été inclus appartenant à 431 foyers. La séroprévalence pondérée des anticorps IgG anti-N et/ou anti-S-RBD était estimée à 38,8% [34,6-41,5] à l’issue de la 2ième vague et avant la vaccination en masse en Tunisie. Le draft de l’article est en cours de préparation. Projet 3.3. Titre : Mesure de la diffusion du SARS-COV-2 parmi le personnel de l’Institut Pasteur de Tunis Une étude séro-épidémiologique transversale exhaustive parmi le personnel de l’IPT a été menée au à l’issue de la 2ième vague épidémique et avant la vaccination en masse contre la COVID-19 en Tunisie (Mars 2021). L’ensemble des agents de l’IPT travaillant de façon permanente ou temporaire non encore vaccinés contre la COVID-19 étaient invités à participer à l’étude. Au total, 428 participants étaient inclus dans l’étude. La séroprévalence des anticorps IgG anti-N et/ou anti-S- RBD était estimée à 32,9% [28,7-37,4]. L’incidence cumulée de l’infection au SARS-CoV-2 (sérologie et/ou test RT-PCR antérieur positifs) était de 40,0% [35,5-44,9]. Le draft de l’article est en cours de préparation Projet 3.4 : Titre : Cinétique d’évolution tardive des anticorps du SARS-COV-2 Cette étude vise à définir la cinétique d’évolution des anticorps (Ac Totaux, IgG, IgA) contre le SARS-CoV-2 chez les personnes ayant eu une confirmation diagnostic d’infection par un test PCR positif. Il s‘agit d’une étude séro- épidémiologique type cohorte prospective (terme de suivi jusqu’à 12 mois après l’inclusion) auprès d’un échantillon de convenance de personnes diagnostiquées + par des tests RT-PCR suite à l’apparition de symptômes cliniques caractéristiques de COVID-19. Les participants à l’étude ont subi des prélèvements de sang selon une cinétique bien établie dans le temps après apparition des symptômes: (J30, J60, J90, 6 mois et 12 mois, NB : les participants ayant été vaccinés ne seront plus suivi dans le cadre de cette étude) pour la mise en évidence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 de classes IgG et IgA. Le suivi des participants a été achevé et l’analyse de la sérothèque est en cour. 2ème équipe : Nom du responsable, grade : Dhafer Laouini, PhD, Biologiste Principal Les axes de recherche du groupe 2 sont essentiellement l’immunobiologie des leishmanioses et plus récemment l’infection par SARS CoV-2. Projet 1 : Analyse de l’immunogénicité des peptides issus de trois antigènes leishmaniens (projet PL-VAC) (Thouraya Boussofara, Hechmi Louzir et collaborateurs): Il s’agit d’un projet en collaboration avec l’IRD (Montpellier, France), financé par la SATT-AxLR. Ce projet avait pour objectif l’évaluation de l’immunogénicité de 11 peptides issus de trois protéines de Leishmania. Les dits peptides ont été conçus sous trois formes différentes avec des modifications post-traductionnels (palmitoylation ou acétylation) ou encore la soustraction du groupe amine, afin d’améliorer leur stabilité et d’augmenter leur immunogénicité. Les résultats des tests : ELSIPOT spécifique d’IFN-, CBA utilisant le kit LEGENDplex (13 cytokines) et ceux de cytométrie en flux, ont permis la sélection de quelques peptides qui s’avères prometteurs pour la conception d’un vaccin multi-épitopique contre les leishmanioses.
  • 24. 23 Projet 2 : Caractérisation de la réponse immune chez les individus asymptomatique et ceux ayant développés une LCZ suite à l’infection par L. major. major (Thouraya Boussofara, Hechmi Louzir et Collaborateurs): Cette étude a été entamée dans le cadre du travail de mastère de Mlle. Hela Ouslati. Pour ceci, nous avons utilisé des cellules mononuclées du sang périphérique (CMSP) prélevées chez des individus guéris d’une leishmaniose cutanée zoonotique (LCZ), des individus infectés d’une manière asymptomatiques ainsi que des individus sains (contrôle négatif). Les CMSPs sont incubées en présence de promastigotes métacycliques de L. major à un rapport de 3 parasites/cellule. L’ARNm extraite des CMSP stimulées ou pas par le parasite, est utilisée par la suite pour la quantification des différents marqueurs des cellules effectrices (T-bet, Gata3, FoxP3, IL-4, IL-10, IFN-, IL-17, IL-27, GrzB et granulysin par RT-qPCR. Les résultats de l’analyse statistique obtenus laissent suggérer un potentiel rôle des cellules Treg dans la pathogénie de la LCZ. Projet 3 : Étude fonctionnelle d’une protéine salivaire PpSP32 de Phlebotomus (Ph.) papatasi, vecteur de Leishmania (L.) major (Melika Ben Ahmed Soumaya Marzouki, Hechmi Louzir et collaborateurs): Etude Fonctionelle De La Proteine Salivaire Ppsp32 De Phlebotomus Papatasi, Vecteur De Leishmania Major PpSP32 est une protéine salivaire de Phlebotomus papatasi, vecteur de la leishmaniose cutanée due à Leismania major. Il s’agit de la protéine immunodominante puisqu’elle est la cible de la réponse anticorps chez la majorité des individus vivant en zone d’endémie de leishmaniose cutanée et naturellement exposés à la piqûre de ce vecteur (Marzouki S, 2012, Mondragon-Shem K, 2015). La présence d’anticorps humains dirigés contre cette protéine représente un facteur de risque de la maladie (Marzouki S, 2011, 2012) d’où l’intérêt de l’utiliser comme biomarqueur prédictif de la maladie chez des individus vivant en zone d’endémie de laishmaniose (Marzouki S, 2015). Récemment, nous avons démontré l’implication de la salive de P. papatasi, et plus particulièrement de la PpSP32 dans l’étiopathogénie du pemphigus (Zarra I, 2012 ; Marzouki S, 2020), En effet, nous avons démontré pour la première fois, une interaction entre la protéine PpSP32 et les protéines épidermiques Dsg1 et 3, cibles de la réponse immune au cours du pemphigus. Nos résultats soutiennent ainsi le rôle clé de la PpSP32 dans l’initiation de la réponse auto-immune dans le pemphigus d’autant plus que nous avons démontré que les souris immunisées contre la protéine PpSP32 développent au bout de deux mois des anticorps anti- Dsg1. L’ensemble de ces données soulignent l’importance d’élucider les fonctions et la structure de la PpSP32 qui restent à ce jour méconnues. Ainsi, nous avons initié l’étude fonctionnelle de la PpSP32 en analysant en premier ses effets immunomodulateurs. Nos résultats montrent que la PpSP32 n’a aucun effet sur la prolifération cellulaire des lymphocytes T. La PpSP32 semble, cependant, avoir une action inhibitrice sur l’activation des monocytes. En effet, la PpSP32 inhibe l’expression de CD86 et HLA-DR à la surface des monocytes activés par le LPS. Cette protéine semble aussi moduler négativement la production des cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-6 et IL1-β aussi bien par les monocytes CD14+ que les monocytes-macrophages dérivés de la lignée THP-1. L’ensemble de nos résultats suggèrent un effet anti- inflammatoire de la protéine PpSP32. La confirmation de cet effet dans un modèle expérimental ainsi que l’identification des voies de signalisation sous-jacentes sont en cours. Le criblage des actions de la PpSP32 dans divers processus cellulaires tels que l’agrégation plaquettaire, la coagulation, l'inflammation, la migration et la prolifération cellulaire sont également en cours. Projet 4 : Persistance de parasites résiduels dans les lésions cicatrisées de leishmaniose cutanée humaine causées par Leishmania major (Dhafer Laouini, Aymen Bali, Fatma Z Guerfali, Hanène Attia, Koussay Dellagi et collaborateurs). Dans la leishmaniose cutanée humaine (LCH) causée par Leishmania (L.) major, les lésions cutanées guérissent spontanément et induisent une immunité de type Th1 qui confère une protection solide contre la réinfection. Il en va de même pour la leishmaniose expérimentale induite par L. major chez la souris C57BL/6 où les parasites résiduels persistent après guérison clinique spontanée et induisent des réponses immunitaires mémoires durables et une résistance à la réinfection. Afin de vérifier la potentielle persistance de parasites résiduels dans les cicatrices guéries de LCH causée par L. major, 53 biopsies de cicatrices cutanées obtenues de chez des volontaires anciennement atteints de LCH causées par L. major et guéris ont été analysés pour la présence de parasites résiduels par quatre méthodes : i) observation par microscopie des amastigotes, ii) culture des parasites par inoculation sur milieu biphasique, iii) inoculation d'extraits tissulaires au niveau du coussinet plantaire de souris BALB/c hautement sensibles à L. major, et iv) amplification de l'ADNk du parasite par un RT- PCR. Nos résultats montrent que les cicatrices des lésions cicatrisées de LCH causées par L. major ne contiennent pas de parasites résiduels détectables, suggérant que cette forme induit probablement une guérison stérile au moins au niveau des cicatrices. Cette caractéristique contraste avec d'autres espèces de Leishmania provoquant des formes chroniques, diffuses ou récidivantes de leishmaniose où les parasites persistent dans les lésions cicatrisées. Ces résultats indiquent que la possibilité que des mécanismes alternatifs à la persistance du parasite soient nécessaires pour renforcer et maintenir l'immunité à long terme contre L. major doit être prise en compte dans le développement d'un vaccin contre l'infection à L. major. Projet 5 :Analyse intégrative de la réponse microARN-ARNm des macrophages humains suite à une infection par Leishmania major (Chiraz Atri, Fatma Z Guerfali, Aymen Bali, Ali Ben Cheikh, Dhafer Laouini et collaborateurs).
  • 25. 24 Les micro-ARN sont une classe de petits ARN non codants de 20 à 24 nucléotides de longueur connus pour être impliqués dans la majorité des processus biologiques. Ils sont devenus l'objet d'études portant sur la complexité des stratégies de survie des pathogènes à l'intérieur des cellules de l’hôte. Le cas des parasites Leishmania (L.) est à cet égard édifiant. Dans cette étude, nous avons effectué une analyse intégrée des profils d'expression des miARN et des ARNm de macrophages humains infectés par des parasites Leishmania major afin d'identifier les voies d'échappement parasitaires à la réponse immunitaire. Nos résultats ont révélé que les gènes cibles prédits et validés expérimentalement seraient sous le contrôle de miARN régulés à la hausse ou à la baisse en réponse à une infection par L. major, qui influencent au cours du processus infectieux des voies clés telles que les voies de signalisation MAPK, PI3K-Akt, ainsi que l'endocytose, entre autres. Cette approche globale permettrait l'identification de voies fonctionnelles qui pourraient être ciblées pour lutter contre cette infection parasitaire. Projet 6 : Contribution à la lutte contre la COVID-19 (Fatma Guerfali, Chirza Atri, Aymen Bali, Ali Ben Cheikh, Yosra Saadi, Dhafer Laouini et collaborateurs) : Notre groupe a essayé de contribuer, dans nos domaines d’expertise, à la lutte contre la pandémie COVID-19, et ce en développant des axes divers. Mise en place d’une plateforme de séquençage profond du SARS-CoV-2. Suite à une collaboration avec la Direction du Fogarty International Center (NIH, USA) et le concours de Johns Hopkins University, USA, nous avons mis en place une plateforme de le séquençage par la méthode Oxford Nanopore Technologie (MinION) pour le séquençage profond du SARS-CoV-2. Ont bénéficié de cette plateforme plusieurs structures nationales et/ou institutionnelles (Laboratoire de Virologie Clinique de l’Institut Pasteur de Tunis) pour la surveillance moléculaire. Projet 7 : Contribution dans le projet institutionnel PHINDaccess (Fatma Guerfali, Thouraya Boussofara, Chiraz Atri, Dhafer Laouini). Plusieurs membres de notre équipe sont activement impliqués dans la réalisation des objectifs du projet institutionnel "Strengthening omics data analysis capacities in pathogen-host interaction" (811034- H2020-EU.4.b). Ils sont particulièrement impliqués dans les workpackages Enseignement et formation ; Infrastructure ; Excellence scientifique ; et Recherche Translationnelle. Projet 8 (Projet indépendant du Groupe 2): Immunogénicité et efficacité du vaccin Lmcen-/- dans le modèle canin (Elyes Zhioua, Thouraya Boussoffara, Ifhem Chelbi): Plusieurs groupes suggéraient qu’une infection contrôlée à la leishmanie atténuée, fournissant une gamme complète d'antigènes du parasite, pourrait constituer une alternative pour le développement d'une immunité protectrice. Par conséquent, les parasites vivants atténués, non pathogènes, devraient induire la même immunité protectrice que la leishmanisation et constituer ainsi des vaccins efficaces. Dans ce contexte, des leishmanies génétiquement atténués, tels que Ldcen-/-(L. donovani déficient en gène de la centrine), se sont révélés efficaces dans plusieurs modèles animaux et pourraient constitués ainsi un potentiel candidat-vaccin. Leishmania Centrine est une protéine cytosquelitique se liant au calcium, située dans le centrosome / corps basal et est impliquée dans la duplication ou la ségrégation des leishmanies. Cependant, l'utilisation de L. donovani atténué vivant comme vaccin chez l'homme pourrait soulever des problèmes de sécurité en raison du potentiel de viscéralisation de cette espèce de Leishmania. Par conséquent, une leishmanie dermotrope atténuée, telle que L. major, conférant une protection croisée contre la LV, pourrait être un vaccin plus sûr contre la leishmaniose viscérale, car les événements indésirables (développement d'une lésion au site de vaccination, par exemple) seront faciles à surveiller et à traiter au moyen d'interventions topiques). Notre travail porte sur l’analyse de l’immunogénicité et de l’efficacité du vaccin constitué par le parasite Leishmania atténué (Lmcen-/-) en utilisant un modèle canin d'infection naturelle par le L. infantum. L'objectif est de tester l'innocuité et l'efficacité du vaccin LmCen-/-, formulé sous deux formes différentes (avec ou sans sérum) et produit dans des conditions GLP par notre partenaire Gennova (Inde). Pour ceci nous avons procédé en deux étapes : (1) Analyse de l’immunogénicité du candidat vaccin et (2) Etude de son efficacité pour la protection contre l’infection naturelle par L.infantum. Nous avons commencé tout d’abord par optimiser les conditions d’immunisation des chiens (dose, voie d’injection et nécessité de faire ou pas un rappel). Le système ‘readout’ étant l’analyse de la réponse humorale et cellulaire chez ces chiens immunisés, en plus des différents paramètres clinique, hématologique et biochimique. Cette étape nous a permis de déterminer les conditions optimales d’immunisation et de démontré l’immunogénicité du candidat vaccin. Pour l’étude de l’efficacité du candidat vaccin, des chiens immunisés avec GLP-Lmcen-/-, dans les conditions optimales, ont été transférés dans un foyer endémique pour l’infection par L. infantum, agent causal de Lcan, pendant la saison de transmission (Juillet- Octobre). L’exposition à l’infection naturelle a été faite pendant trois saisons de transmission successives (2019, 2020, et 2021) afin de tester la nécessité de faire un rappel annuel de vaccination. Un examen clinique ainsi qu’une analyse des différents paramètres (hématologique, biochimique, parasitologique et immunologique) . 3- 3ème équipe : Nom du responsable, grade : Mohamed Ridha BARBOUCHE, MD/PhD, Professeur en Immunologie Les axes de recherche de l’équipe s’articulent autour de l’étude de situations dysimmunitaires et l’infection avec un intérêt particulier pour : Projet 1 : Etude de situations dysimmunitaires par échappement et modulation des réponses immunes induites par les mycobactéries, biomarqueurs de l’infection et candidats vaccins et SARS CoV-2(Makram Essafi et collaborateurs; Chaouki Benabdessalem et collaborateurs).
  • 26. 25 Nos travaux antérieurs (M Essafi et cloll.) sur le rôle de FOXO3 sur l'apoptose des macrophages humains infectés par le BCG et l’inhibition par FOXO3 de l'expression de l'IL-10 dans ces macrophages, favorisant une réponse immune robuste du type M1/Th1 nous ont conduit à développer une nouvelle stratégie vaccinale au cours de laquelle nous avons activité FOXO3 lors de la vaccination par le BCG, dans un modèle de souris et un autre de cochon d'Inde (Projet de recherche Tuniso-Indien financé par le MES). Nos résultats ont montré une induction d'une réponse M1/Th1/Th17 lorsqu'on active FOXO3 au cours de la vaccination par le BCG, conduisant à une meilleure protection contre l'infection par la souche sauvage Mycobacterium tuberculosis (Bouzeyen et al, Front Immunol 2021 doi: 10.3389/fimmu.2021.645962). Nous continuons à explorer le rôle de FOXO3 dans l'autophagie, un mécanisme de défense cellulaire contre les infections mycobactériennes, dans le cadre de notre projet collaboratif avec des collègues de l'Afrique du Sud (Projet financé par le MESRS session 2019). Nous avons prouvé une régulation directe de l'expression de Sesn1 (facteur autophagique) par FOXO3. Par ailleurs, (M Essafi, C Benabdessalem et leurs coll.) continuent aussi l'exploration de l'impact de la tuberculose bovine sur la santé humaine dans le cadre de notre projet PRF financé par le MESRS. C. Abdessalem a déposé un brevet d’invention qui consiste à l’identification du fragment extracellulaire de la protéine kinase B de Mycobacterium tuberculosis(Mtb), nommé PPM, en tant qu’un nouveau immunogène de Mtb et de son utilisation pour des finalités diagnostique et vaccinale. PPM est un nouveau candidat pour le développement d’un vaccin de post-exposition afin de prévenir la progression vers la tuberculose active ainsi que pour le développement d’un vaccin thérapeutique. Les résultats obtenus montrent pour la première fois que PPM est un antigène qui induit des réponses spécifiques corrélant avec la protection de type CD8 cytotoxique chez l’humain ainsi que des réponses anticorps qui peuvent inhiber la croissance de Mtb dans un modèle in vitro. De ce fait nous proposons le développent d’un vaccin de type ARN de post-exposition pour la tuberculose. En qualité de Sub-award PI et en collaboration avec le Pr. Robert Modlin de UCLA (PI) ainsi que Dr. Brayan Brayson de MIT-Harvard, nous nous sommes proposé d'étudier l'architecture cellulaire et moléculaire du granulome au cours de la tuberculose en utilisant, notamment, des technologies de Cutting-edge (scRNA Seq et Spatial Seq). Ce projet R01AI166313 intitulé « Dynamics of the cellular and molecular architecture of human pulmonary TB granulomas » a été financé par le NIH. Dans le cadre de la réponse à la pandémie COVID-19 C. Abdessalem et coll. ont développé des tests sérologiques fiables et robustes, pour détecter les anticorps anti-SARS-CoV-2, est nécessaire pour des études de séroprévalence qui ont joué un rôle très important pour comprendre la situation épidémiologique de COVID-19. Dans le cadre de l’initiative Taskforce COVID19, lancée par le RIIP, nous avons eu un projet qui consiste en le développement des tests ELISA pour détecter les anticorps IgG dirigés contre la nucléoprotéine N et le domaine S-RBD du virus SARS-CoV-2. Dans ce travail, nous avons réussi la production et la purification d’une forme recombinante de la protéine N dans Escherichia coli ainsi que la production du domaine S-RBD dans le système baculovirus/cellules d’insectes Sf9 qui ont servi pour le développement et l’optimisation des tests ELISA (Benabdessalem et al, BioRxiv 2022). Dans le cadre du WP-3 du projet REPAIR lancé par le RIIP nos tests sérologiques ont servi pour la réalisation d’une enquête de séroprévalence dans deux sites de grand Tunis (Cherif et al, 2022). Nos tests ont également étaient utilisés dans une étude multicentrique de séroprévalence dans neuf pays Africains dans le cadre du projet REPAIR. Projet 2 : Etude des dysfonctionnements du système immunitaire liés à une susceptibilité génétique de l’hôte aux infections, dans des modèles à déterminisme monogénique (Mohamed-Ridha Barbouche, Imen Ben Mustapha, Meriem Ben Ali, Najla Mekki, Afef Rais et collaborateurs): L’ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndrome) et l’IPEX (Immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X- linked) sont deux erreurs innées de l'immunité associées à une dysrégulation immunitaire et considérées comme deux prototypes de maladies auto-immunes monogéniques et peuvent présenter un certain chevauchement sur le plan clinique. I Ben-Mustapha et coll. Ont rapporté (A Rais et al., Frontiers in Immunology, 2021) un patient qui a présenté les caractéristiques cliniques et les biomarqueurs évocateurs d’ALPS. Un défaut apoptotique sévère a également été confirmé au niveau des lignées cellulaires du patient et les lymphocytes du sang périphérique activés par la PHA. Le séquençage Sanger du gène FAS n'a révélé aucune mutation causale. Un screening NGS a révélé un nouveau variant délétère situé au niveau du domaine répresseur N-terminal de FOXP3. Les cellules TEMRA (cellules mémoire effectrices à différenciation terminale ré-exprimant le CD45RA) et l'expression de PD1 ont été augmentées, plaidant en faveur de l'épuisement des lymphocytes T, qui pourrait être induit par une activation incontrôlée des cellules effectrices T en raison d'un déficit en Treg. De plus, le FOXP3 défectueux observé chez le patient pourrait intrinsèquement induire une prolifération et une résistance accrue à l'apoptose des cellules effectrices T. Cette observation élargit le spectre du déficit en FOXP3 et souligne le rôle du NGS dans la détection des mutations qui induisent des phénotypes chevauchants parmi les erreurs innées de l'immunité avec dérégulation immunitaire. De plus, ces résultats suggèrent un lien potentiel entre les voies FOXP3 et FAS. Les HIES sont responsables d’un déficit immunitaire primitif (DIP) sue lequel nous avons travaillons depuis plusieurs années (M. Ben-Ali et coll.). Nous avons récemment utilisé une stratégie NGS utilisant un panel de plus de 300 gènes de DIPs (Projet Monaco) pour le criblage de 96 patients dont une vingtaine atteinte du HIES. D’autre part et grâce à une collaboration avec l’équipe du Pr Yu-Lung Lau de Hong-Kong, nous avons pu corriger par whole exome sequencing le diagnostic chez trois patients ayant le phénotype clinique du HIES (publication en cours de préparation). Le HIES par anomalie de la glycosylation dûe à des mutations homozygotes au niveau du gène PGM3, associe un eczéma atopique sévère, une augmentation très importante des IgE, une hyper-éosinophilie, des infections récurrentes à Staphylococcus aureus et des
  • 27. 26 anomalies du développement neurologique. Après avoir identifié le gène PGM3 responsable de ce syndrome, montré que le chevauchement des signes cliniques entre les patients STAT3 déficients et PGM3 déficients est en réalité dû à un défaut d’expression de la protéine gp-130 (IL6-Signal Transducer, impliquée dans l’activarion de la voie STAT3) suite à son défaut de glycosylation; nous nous sommes proposé par la suite d’investiguer les mécanismes sous-jacents à la production excessive des IgE chez les patients PGM3 déficients. Nous avons alors émis l’hypothèse que l’élévation des IgE chez ces derniers pourrait être due au défaut de signalisation de l’IL-6 qui entrainerait un défaut de production de l’IL-21 par les lymphocytes T CD4+. Afin d’évaluer les conséquences de ce défaut de production en IL-21 sur le switch IgE, les PBMCs d’un patient PGM3 déficient ont été stimulées avec de l'IL-4 uniquement ou avec de l'IL-21 et de l’IL-6 et l’étude de l’expression du gène C a été évaluée par PCR en temps réel. Comme attendu, l'IL-4, cytokine connue pour induire le switch isotypique vers la classe des IgE, induit l’expression de Cε chez les témoins sains ainsi que le patient PGM3 déficient. L'effet de l’IL-21 et de l’IL-6 a inhibé la transcription du gène Cε dans des cultures de cellules provenant de témoins sains avec une inhibition de plus de 90. Le défaut de signalisation de l'IL-6 chez un patient PGM3 déficient conduit à une production défectueuse de l’'IL-21 ce qui engendre une absence de régulation de la commutation de classe vers les IgE (publication en cours de préparation). En collaboration avec l’OMS et la DSSB (N Mekki et coll.), nous avons entamé un programme pilote de surveillance de l’excrétion des poliovirus chez les enfants atteints de cinq types de DIPs avec un déficit en IgG. L’objectif principal de ce programme financé par l’OMS, était d’inclure les DIPs dans le programme de surveillance des PFA puisqu’ils peuvent constituer un véritable problème pour la certification de l'éradication globale de la polio. En effet, ceux qui sont exposés au VPO peuvent excréter de façon prolongée dans les selles les souches poliovirus vaccinales et représenteront ainsi un réservoir pour ces souches qui peuvent muter et potentiellement réacquérir leur pouvoir pathogène neuro-virulent avec apparition de paralysie flasque. Ainsi, nous avons inclus 70 patients. Tous étaient négatifs aux poliovirus et 5 étaient positifs aux NPEV. Par ailleurs, et dans le cadre d’un projet financé par PATH, une organisation à but non lucratif financée par ‘’Bill and Melinda Gates Foundation’’ ayant comme objectif de développer un test rapide de screening de patients ayant un déficit profond en IgG, nous avons dans une première étape, testé 3 prototypes (tests Rapid IgG Screen (RIgGS)) en double aveugle, sur une banque de 118 plasma/sérum (32 témoins sains et 86 patients DIPs (27 AG, 40 CVID, 14 HIGM) (Journal of Clinical Immunology, 2021). Un nouveau prototype a été obtenu après avoir amélioré le seuil de détection et évité les interférences avec l’IgM afin d’améliorer sensibilité dans tous les groupes. Nous avons donc (durant l’année 2021) testés ce prototype, en double aveugle sur 120 échantillons de patients DIPs (27 témoins sains et 93 patients DIPs (14 AG, 49 CVID, 17 HIGM, 11 CID et 2 hyper-gammaglobulinémies). Actuellement, nous sommes entrain de préparer un protocole pour une validation finale de ce test sur sang total auprès des patients DIPs en collaboration avec l’équipe du Centre National de Greffe de Moelle Osseuse (CNGMO). Le développement d’un test rapide de screening afin de dépister les patients ayant un déficit profond en immunoglobulines sera d’un grand apport, particulièrement au niveau des centres de soins de bases des structures périphériques du pays. Projet 3 : Etude des altérations immunologiques notamment cytokiniques, pouvant être liées au stress infectieux, et leur contribution à la rupture de la tolérance au soi dans des pathologies auto-immunes (Melika Ben Ahmed et collaborateurs, Mariem Belghith et collaborateurs): Etude de la population sécrétrice d’IL10 chez les patients atteints de Sclérose en plaques (SEP) et Neuro-Behçet (NBD) en début d’évolution de la maladie (M Belghith et coll) : Les neurologues sont souvent confrontés à un problème de diagnostic différentiel entre les patients SEP et les patients atteints de la forme neurologique de la maladie de Behçet lors des premiers stades de la maladie. Nous avons identifié l'expression de l'IL-10 comme un biomarqueur discriminatoire potentiel entre le NB et la SEP. Afin d'étudier la production d'IL-10, nous démontrons que les cellules B du LCR de patients atteints de NBD sont la principale source d'IL-10 intrathécale par rapport aux cellules T-CD4 (Maghrebi et al, soumis). Nous avons également montré que l'élévation de l'IL-10 n'était associée ni à l'IL-35 ni au TGF-β, ce qui suggère que les LB productrices d'IL-10 n'ont pas de fonction régulatrice. De plus, l'expression de l'ARNm des récepteurs de l'IL6 et de l'IL10 a été évaluée et, la sous-unité du récepteur IL6ST est significativement abaissée dans le LCR du NB, mais pas dans celui de la SEP, tandis que l'IL10Rb est augmenté chez les deux groupes de patients. Dans le but d'identifier d'autres biomarqueurs discriminants, des analyses bivariées et multivariées ont été appliquées à l'expression génétique d'un large panel de gènes sélectionnés dans les cellules du sang et du LCR de patients souffrant de NBD, de SEP et de témoins. La composante d'analyse principale a mis en évidence des profils distincts entre le NBD, la SEP et les témoins. La présence de Foxp3 dans le sang ainsi que l'expression de IL-4, IL-10 et IL-17 sont les paramètres qui contribuent le plus à la ségrégation entre le cluster MS et NBD. Nous avons procédé à une analyse ROC suggérant que l'IL-17, le CD73 dans le sang ainsi que l'IL-1β et l'IL-10 dans le LCR étaient les paramètres les plus discriminants entre la SEP et le NBD (Maghrebi et al , Frontiers in genetics 2021). Le décryptage du rôle de l'augmentation des LB producteurs d'IL-10 et de l'IL-10Rb malgré la maladie récurrente ainsi que l'expression discordante de l'IL-6 et de l'IL-6ST peuvent ouvrir la voie à une meilleure compréhension de la physiopathologie de ces troubles neuro-inflammatoires. Etude de l’effet de l’IL-22 sur la remyélinisation au cours de la sclérose en plaques ( M Ben Ahmed et coll). L'IL-22 joue un rôle important dans la régulation de l'immunité et de l'inflammation au niveau des barrières naturelles. Son rôle en pathologie reste controversé notamment dans le contexte de la sclérose en plaques (SEP). Les résultats préliminaires obtenus par notre groupe ont montré qu’un niveau significativement plus élevé de cellules productrices d’IL-22 était associé à un nombre plus important de poussées de la maladie, mais également à une meilleure réponse au traitement. Le rôle de l'IL-22 dans le processus de myélinisation a donc été suggéré. Dans un premier temps, nous avons procédé à une étude in vitro sur la lignée murine astrocytaire (C8D1A). Les résultats observés grâce à un microscope à contraste de phase ont montré un effet neurotrophique de l’IL-22. De plus, un effet anti-inflammatoire de cette cytokine a été démontré. Nos
  • 28. 27 résultats montrent en effet que L’IL-22 inhibe la production de la cytokine pro- inflammatoire IL-6 par les astrocytes activés par le LPS. Dans un deuxième temps, nous avons essayé de vérifier l’effet myélinisant de l’IL-22 dans un modèle murin qui mime la phase démyélinisante de la SEP utilisant le cuprizone (agent neuro toxique). Les tests comportementaux montrent que l’IL-22 a rétabli les performances motrices des souris traitées par le cuprizone. Cet effet était significativement plus important que celui observé lors de la remyelinisation spontanée. En outre, l’examen histopathologique utilisant un colorant spécifique, le luxol fast blue, a démontré une remyélinisation significativement plus importante chez les souris traitées par l’IL-22 par rapport à celles non traitées. Ces résultats confortent l’hypothèse de l’effet myélinisant de l’IL-22 et nous encourage à décortiquer les mécanismes qui sous-tendent l’effet myélinisant et anti-inflammatoire de l’IL-22 afin d’espérer élargir l’arsenal de la SEP, maladie qui reste à ce jour incurable. Identification des mécanismes sous-tendant le défaut de signalisation du tgf-β au cours du lupus erythémateux systémique ( M Ben Ahmed et coll). Au cours de ce projet, nous nous sommes focalisés à élucider les anomalies de régulation qui favoriseraient la rupture de la tolérance au cours du lupus érythémateux systémique (LES). Dans un travail antérieur, nous avons démontré la présence d’un défaut de la signalisation du TGF-β1 dans les lymphocytes T des patients atteints de LES en phase active de la maladie. Ces données suggèrent un mécanisme secondaire éventuellement causé par une activation excessive des voies inflammatoires en réponse à des facteurs de stress environnementaux. Comme ce défaut se situe en aval de la translocation nucléaire du facteur de transcription Smad3, nous nous sommes proposé de vérifier l’implication éventuelle d’une phosphorylation accrue de c-Jun dans ce défaut. En effet, phospho-c-Jun a été impliqué dans l’inhibition de la liaison de Smad3 aux promoteurs des gènes cibles. Ainsi, nous avons étudié, par cytometrie en flux, le niveau de phosphorylation de c-Jun dans les lymphocytes T périphériques des patients lupiques comparativement à des témoins sains. Nos résultats montrent que le niveau de phosphorylation de c-Jun est significativement augmenté chez les patients lupiques en phase d’activité par rapport aux témoins sains. L’inclusion d’une plus large cohorte est en cours afin de confirmer cette donnée et de décortiquer les mécanismes sous-jacents. MOTS CLES QUI RESUMENT L’ACTIVITE DU LABORATOIRE Infection/Immunité /Epidémiologie/Leishmaniose/Immunodéficience/Mycobactéries/Auto-immunité. RESUME DE L’ACTIVITE DU LABORATOIRE A côté des 3 axes classiques ci-après détaillés et faisant partie du contrat programme, le laboratoire s’est impliqué en 2021 et afin de contribuer à la réponse nationale à la pandémie COVID-19 par ses 3 équipes dans l’épidémiologie, le séquençage de souches et le diagnostic immunologique de l’infection SARS CoV-2. L'équipe 1 contribue à l’amélioration des connaissances sur le profil épidémiologique de maladies transmissibles prioritaires en Tunisie notamment les leishmanioses et les hépatites par la réalisation d'études épidémiologiques afin de proposer des mesures de contrôle et de prévention efficaces et appropriées. De plus, elle participe au renforcement du système national de surveillance épidémiologique par le développement et la mise en place des systèmes d'alerte précoce pour la gestion des maladies transmissibles à potentiel épidémique telles que la grippe. L’équipe 2 s’intéresse à trois axes complémentaires essentiels pour la compréhension de la physiopathologie des leishmanioses à travers l’étude (i) de l’Immunité et corrélats de protection contre l’infection par Leishmania (L.), (ii) de l’interaction hôte-parasite par des approches génomiques, transcriptomiques, protéomiques, régulomiques et métabolomiques et (iii) de l’immunobiologie du phlébotome, vecteur de la leishmaniose. L’équipe 3 a pour objectif de mieux comprendre le rôle que joue l’interaction hôte-pathogène dans l’immunopathologie et l’expression clinique des maladies infectieuses et les manifestations dysimmunitaires qui y sont associées. Cette approche pourrait contribuer à un meilleur contrôle de ces maladies par le développement de stratégies d’intervention innovantes et plus adaptées en matière d’outils diagnostic, d’approches vaccinales et d’immunomodulation. Elles ont été créées en 2011, leur évolution est très satisfaisante comme l’atteste leur production scientifique BILAN GLOBAL DES ACTIVITES DE RECHERCHE 1- Nombre total de Publications : 259 (depuis 2011 date de création du LR) 2- Diplômes soutenus : 122 3-Brevets : 4 Publications 1. Implicating bites from a leishmaniasis sand fly vector in the loss of tolerance in pemphigus. Soumaya Marzouki, Ines Zaraa, Maha Abdeladhim, Chaouki Benabdesselem, Fabiano Oliveira, Shaden Kamhawi, Mourad Mokni, Hechmi Louzir, Jesus G Valenzuela, Melika Ben Ahmed. JCI Insight. 2020 Dec 3;5(23):e123861. IF:8,3
  • 29. 28 2. Multiallelic Rare Variants in BBS Genes Support an Oligogenic Ciliopathy in a Non-obese Juvenile- Onset Syndromic Diabetic Patient: A Case Report. H Dallali, N Kheriji, W Kammoun, M Mrad, M Soltani, H Trabelsi, W Hamdi, A Bahlous, M Ben Ahmed, F. Mahjoub, H. Jamoussi, S Abdelhak, R Kefi. Frontiers in Genetics. 2021 Oct 6;12:664963. IF:3,7 3. Autoimmune Encephalitis in Tunisia: Report of a Pediatric Cohort. Thouraya Ben Younes , Hanene Benrhouma , Zouhour Miladi , Imen Zamali , Aida Rouissi , Hedia Klaa , Ichraf Kraoua , Melika Ben Ahmed , Ilhem Ben Youssef Turki . Immunol Res. 2021 May 10;2021:6666117. doi: 10.1155/2021/6666117. eCollection 2021. IF:4,8 4. Differential Gene Expression Patterns in Blood and Cerebrospinal Fluid of Multiple Sclerosis and Neuro-Behçet Disease, Olfa Maghrebi, Mariem Hanachi, Khadija Bahrini, Mariem Kchaou, Cyrine Jeridi , Samirr Belal, Samia Ben Sassi, Mohamed-Ridha Barbouche, Oussama Souiai, Meriam Belghith, Frontiers in Genetics. 2021 Feb 26;12:638236. IF:3,8 5. Profound differences in IgE and IgG recognition of micro-arrayed allergens in hyper-IgE syndromes. Garib V, Ben-Ali M, Kundi M, Curin M, Yaakoubi R, Ben-Mustapha I, Mekki N, Froeschl R, Perkmann T, Valenta R, Barbouche MR Allergy. 2021 Oct 15. doi: 10.1111/all.15143. IF:13,146 6. A Novel Point-of-Care Rapid Diagnostic Test for Screening Individuals for Antibody Deficiencies. Israeli S, Golden A, Atalig M, Mekki N, Rais A, Storey H, Barbouche MR, Peck R. J Clin Immunol. 2022 Feb;42(2):394- 403. doi: 10.1007/s10875-021-01179-0. Epub 2021 Nov 27. IF:8,317 7. Case Report: FOXP3 Mutation in a Patient Presenting With ALPS. Rais A, Mekki N, Fedhila F, Alosaimi MF, Ben Khaled M, Zameli A, Agrebi N, Sellami MK, Geha R, Ben-Mustapha I, Barbouche MR. Front Immunol. 2021 Aug 31;12:692107. doi: 10.3389/fimmu.2021.692107. IF:6,42 8. In silico comparative study of SARS-CoV-2 proteins and antigenic proteins in BCG, OPV, MMR and other vaccines: evidence of a possible putative protective effect. Sondes Haddad- Boubaker , Houcemeddine Othman , Rabeb Touati, Kaouther Ayouni , Marwa Lakhal , Imen Ben Mustapha , Kais Ghedira, Maher Kharrat , Henda Triki . BMC Bioinformatics. 2021 Mar 26;22(1):163. doi: 10.1186/s12859-021-04045-3. IF:3,16 9. The Seven STAT3-Related Hyper-IgE Syndromes. Ilham Fadil, Meriem Ben-Ali , Leila Jeddane , Mohamed- Ridha Barbouche , Ahmed Aziz Bousfiha .J Clin Immunol. 2021 Aug;41(6):1384-1389. doi: 10.1007/s10875- 021-01041-3. Epub 2021 Apr 26. IF:8,317 10. Consensus Middle East and North Africa Registry on Inborn Errors of Immunity. Asghar Aghamohammadi , Nima Rezaei , Reza Yazdani , Samaneh Delavari , Necil Kutukculer , Ezgi Topyildiz , Ahmet Ozen , Safa Baris , Elif Karakoc-Aydiner , Sara Sebnem Kilic , Hulya Kose, Nesrin Gulez , Ferah Genel , Ismail Reisli , Kamel Djenouhat , Azzeddine Tahiat , Rachida Boukari , Samir Ladj , Reda Belbouab , Yacine Ferhani , Brahim Belaid , Reda Djidjik , Nadia Kechout , Nabila Attal , Khalissa Saidani , Ridha Barbouche , Aziz Bousfiha , Ali Sobh , Ragheed Rizk , Marwa H Elnagdy , Mona Al- Ahmed , Salem Al-Tamemi , Gulnara Nasrullayeva , Mehdi Adeli, Maryam Al-Nesf , Amel Hassen , Cybel Mehawej , Carla Irani , Andre Megarbane , Jessica Quinn, MENA-I. E. I. Study Group; László Maródi , Vicki Modell, Fred Modell, Waleed Al-Herz , Raif S Geha , Hassan Abolhassani . J Clin Immunol. 2021 Aug;41(6):1339-1351. doi: 10.1007/s10875-021-01053-z. Epub 2021 May 29. IF:6,78 11. Co-Administration of Anticancer Candidate MK-2206 Enhances the Efficacy of BCG Vaccine Against Mycobacterium tuberculosis in Mice and Guinea Pigs. Rania Bouzeyen , Saurabh Chugh , Tannu Priya Gosain, Mohamed-Ridha Barbouche , Meriam Haoues , Kanury V S Rao , Makram Essafi , Ramandeep Singh . Front Immunol. 2021 May 27;12:645962. doi: 10.3389/fimmu.2021.645962. eCollection 2021.IF:7,561 12. Multiplexed Magnetofluorescent Bioplatform for the Sensitive Detection of SARS-CoV-2 Viral RNA without Nucleic Acid Amplification. Riham Zayani , Dorra Rezig , Wasfi Fares , Mouna Marrakchi , Makram Essafi, Noureddine Raouafi . Anal Chem . 2021 Aug 17;93(32):11225-11232. doi: 10.1021/acs.analchem.1c01950. Epub 2021 Aug 2. IF:9,986 13. Tick-borne encephalitis virus in Ixodes ricinus (Acari: Ixodidae) ticks, Tunisia. Fares W., Dachraoui K., Cherni S., Barhoumi W, Ben Slimane T., Younsi H., Zhioua E. Ticks and Tick-Borne Diseases, 12: 101606. Doi: 10.1016/j.ttbdis.2020.101606.IF: 3,48 14. The impact of the illegal waste sites on the transmission of zoonotic cutaneous leishmaniasis in Central Tunisia. Chelbi I, Mathlouthi O, Zhioua S, Fares W., Boujaama A, Cherni S, Barhoumi W, Dachraoui K, Derbali M, Abbass M, Zhioua E. International Journal of Environmental Research and Public Health, 18, 66. https://dx.doi.org/10.3390/ijerph18010066. IF:3,364