Des molécules antipaludiques utilisables dans un avenir proche - Présentation de la 5e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Abdou Razack SAFIOU - Médecin - Ministère de la Santé / PNLP - Libreville, Gabon - safiouabdourazack@yahoo.fr
Des molécules antipaludiques utilisables dans un avenir proche
1. Atelier 2007
Des molécules antipaludiques
utilisables dans un avenir
proche
Dr Safiou Abdou RAZACK
PNLP Gabon
EVALUATION
par les FACILITATEURS
2. Atelier 2007
Introduction
La réduction du fardeau du
paludisme nous impose de
disposer d’un arsenal
thérapeutique efficace cela en
dépit du développement des
résistance.
Grâce au dynamisme de la
recherche et au partenariat
public privé,nous disposons
aujourd’hui de nouvelles
molécules utilisables dans un
proche avenir.
5. Atelier 2007
Pyronaridine
Synthétisé en Chine en 1970
Nom commercial: Malaridine*
Active comme schizonticide sanguin sur Plasmodium berghei;
Plasmodium falciparum; Plasmodium ovale et Plasmodium malariae
In vitro les CI50 de ce composés sur les souches chloroquino
sensibles et chloroquino résistantes de Plasmodium falciparum sont
de 4,73nmole à 15,4 nmole comparable à celles de la méfloquine
Effets indésirables: douleurs abdominales; diarrhée; prurit; nausées;
rarement vomissements; céphalées palpitations.
Essai en Corée du sud en combinaison fixe avec artésunate
(pyramax) www.iftm-pharo2005.org
6. Atelier 2007
PYRONARIDINE
Les effets du pyronaridine et de la chloroquine sur les gametocytes
mûrs de falciparum de Plasmodium ont été comparés dans 161
patients traités avec de la chloroquine ou le pyronaridine. Ni le
pyronaridine ni la chloroquine n‘ont montré l'activité gametocytocide.
Les risques relatifs du gametocytemie après traitement après que le
traitement de pyronaridine et de chloroquine en présence des isolats
chloroquine résistants aient été 1.25 et 11.5, respectivement,
suggérant que l'utilisation de la chloroquine ait été associée à un à
haut risque de favoriser la gametocytemie dans des infections
chloroquine résistantes
Ringwald et al.
7. Atelier 2007
1,2,4 Trioxane
Peroxyde inclus dans hétérocycle 1,2,4-trioxane
Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais même
mode d’action sur le parasite
Synthèse chimique industrielle possible
Biodisponibilité intéressante per os avec demi-vie plus
longue que celle des artémisinine, cytotoxicité et
mutagénicité peu probables
Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à
celles des artémisinine
Fruit du partenariat public-privé avec MMV
Revélé dans la presse en août 2004
8. Atelier 2007
Trioxanes, trioxaquines
Synthétiser des trioxanes ou peroxydes aussi actifs que
les artémisinines(J. Mayrargue, UFR PHARMACIE
Châtenay-Malabry)
Allonger la demi-vie des artémisinines :trioxanes
fluorés(P. Bégué, J.D. BRION, UFR pharmacie
Chatenay-Malabry)
Coupler un trioxanes à une molécule de chloroquine:
trioxaquines,pour profiter de la concentration
intraparasitaire et de la pharmacocinétique de la
chloroquine(B. Meunier, Toulouse)
11. Atelier 2007
Ferroquine
La stratégie :
Combiner poison et appât
Combiner chloroquine et atome de fer (?)
L’atome de fer semble être le bon candidat
pour vectoriser la molécule vers le Plasmodium
le fer est le métal le plus important en biologie :
rôle dans l’hémoglobine
La ferroquine n’est pas détruite par l’ estomac( possibilité de la donner per os
La ferroquine n’est pas mutagène (femme enceinte)
La ferroquine est beaucoup moins toxique que la chloroquine
13. Atelier 2007
Fosmidomycine
Antipaludique actif sur la synthèse
protéique, sur l’apicoplaste
Inhibe la synthèse des isoprénoides
Bloque une enzyme clé du métabolisme
du parasite
Mais traitement de 5 jours
Nécessité d’identifier une association
synergique(clindamycine par exemple)
15. Atelier 2007
CONCLUSION
Nous pouvons nous féliciter des résultats de ce
nouveau partenariat qui nous offre de nouvelles
possibilités dans l’arsenal thérapeutique
antipaludique.
L’utilisation de ces nouveaux produits devra se
faire dans le cadre de combinaisons
thérapeutiques, rationnellement pour limiter
l’apparition des résistances et à coût accessible
pour nos populations.
16. Atelier 2007
Bibliographie.
Kreidenweiss A.et al.(2006) In Vitro activity of ferroquine (SAR97193) is indépendant of
chloroquine résistance in Plasmodium falciparum. Am. J.Trop.Med.Hyg;75:1178-1181
Atteke C.et al Vitro susceptibility to a new antimalarial organometallic analogue, ferroquine,of
Plasmodium falciparum isolates from the Haut Ogooué region of Gabon.
Daher et al In Vitro metabolism of ferroquine (SSR97193) in animal and human hepatic models
and antimalarial activity of major metabolites on Plasmodium falciparum.
Pradines B. et al(1999) In Vitro susceptibility of Plasmodium falciparum from Gabon to
pyronaridine. Am. J.Trop.Hyg.Jan;60(1 ):105-8
Daher W.et al.(2006) Assessment of Plasmodium falciparum resistance toferroquine
(SSR97193) in field isolates and in W2 strain under pressure. Malar.J. Feb.7;5: 11
Pradines B. et al.(2001) Ferrocene-chloroquine analogues as antimalarial agents :in vitro
activity of ferrochloroquine against 103 Gabonese isolates of Plasmodium falciparum.
J.Antimicrob.Chemother. Aug. ;48(2) :179-84.
Vennerstrom J.L. et al.( 2004) Identification an antimalarial synthetic trioxolane drug
development candidate . Nature430 .Août 10.38
Ringwald .P. et al.(1999) Short report effects of pyronaridine on gametocytes on patients with
acute uncomplicated falciparum malaria .Am. J.Trop.Hyg.Septembre 61 (3 ) 446-8
Pierrot C . Et al.(2005 ) Analysis of immune response patterns in naive and Plasmodium
berghei infected young rats following a ferroquine treatment. Int.J. Parasitol; Décembre 35 (14 )
1601-10
Danis M. ( 2006 ) Conférence atelier paludisme Institut Pasteur
Missinou M. et al. (2002) Fosmidomycin pour la malaria Lancet Vol 360 1941 -1942