HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09  Service des maladies du foie – Inserm C...
HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09  Service des maladies du foie – Inserm C...
Tf FER   Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE INFLAMMATION STOCK FER FER BIODISPONIBLE
Tf FER   Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE HYPOXIE STOCK FER FER BIODISPONIBLE
Tf FER   Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT
 
Pas d’hémochromatose - maladie sans élévation de la saturation de Tf
Tf FER   Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline ...
Tf FER   Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses juvéniles Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE R...
Tf FER   Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses de l’adulte Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE...
Surcharges génétiques en fer  Nombre de probants [..] enregistrés au CRef de Rennes (1989-2008) HFE C282Y++ [1720] HJV [8]...
 
Facteurs  modificateurs Acquis Génétiques Excès de fer Régime (thé) - Alcool  Surpoids Médicaments (IPP) Sexe Digénisme ( ...
 
Haute Autorité de Santé : http://www.has-sante.fr
HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09  Service des maladies du foie – Inserm C...
HÉMOCHROMATOSE Glycémie HGPO ?? DIABÈTE < 20% Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n =  31] ...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant ...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Surcharge importante Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabèt...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatos...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatos...
HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Règles hygiéno-diététiques T...
HÉMOCHROMATOSE DIABÈTE < 2% Ferritinémie HYPERFERRITINÉMIE DYSMÉTABOLIQUE
Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol ...
Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol ...
Hépatosidérose dysmétabolique Gandon Y, Lancet 2004 MRI (liver/muscle) 60 .....…………. 350 µmol/g Hepatic iron concentration
Témoins sans surpoids Témoins avec surpoids Patients avec HSD Dosage sérique de l’hepcidine  (ng / ml - m ± ds) 0 100 200 ...
TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance
Fuméron F, Diabetes Care 2006;29:2090-4 - Chen X, Diabetes Care 2006;29:1077-82 - Vari I, Diabetes Care 2007;30:1795-801 -...
TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance
Facchini FS, Gastroenterology 2002;122:931-9 - Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Valenti L, Am J Gastroenterol 20...
HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME FSH - LH TESTOSTÉRONE
HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie * McDermott JH J Clin Endocri...
HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie Cohorte de 391 hommes homozyg...
HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (FEMME) 12% 1  Moirand R, Ann Intern Med 1997;127:105-10 2  Cohorte rennaise de 799 femmes ho...
HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME ?? Diabète Cirrhose Vieillissement F. psychiques
Conclusions Le phénotype hémochromatosique est le fait d’un déficit en hepcidine. Il associe élévation de la saturation de...
 
All-cause mortality and incident by HFE genotype in ARIC whites Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10
Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Type 2 diabetes Serum ferritin > 200 500 ml w0, w2, w4 15 13 10 8 Treated Untre...
128 NAFLD patients Increased SF and/or ALT after 4 months of diet and exercise Case control study 64 iron depletion 350 cc...
Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10 Baseline characteristics by HFE genotype in ARIC whites
Chen X, Camden Study, Diab Care 2006;29:1077-82 Elevated serum ferritin level and risk of gestational diabetes
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  1. 1. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares
  2. 2. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares
  3. 3. Tf FER Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE INFLAMMATION STOCK FER FER BIODISPONIBLE
  4. 4. Tf FER Ferroportine Entérocyte Macrophage HEPCIDINE HYPOXIE STOCK FER FER BIODISPONIBLE
  5. 5. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT
  6. 7. Pas d’hémochromatose - maladie sans élévation de la saturation de Tf
  7. 8. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)
  8. 9. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses juvéniles Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)
  9. 10. Tf FER Ferroportine SURCHARGE PARENCHYMES Hémochromatoses de l’adulte Entérocyte Macrophage FNLT HEPCIDINE HEPCIDINE HFE Récepteur Tf2 Hémojuvéline Hepcidine Ferroportine (type B)
  10. 11. Surcharges génétiques en fer Nombre de probants [..] enregistrés au CRef de Rennes (1989-2008) HFE C282Y++ [1720] HJV [8] RTf2 [6] Hamp [1] FRP(b) [2]
  11. 13. Facteurs modificateurs Acquis Génétiques Excès de fer Régime (thé) - Alcool Surpoids Médicaments (IPP) Sexe Digénisme ( HFE / HJV / HAMP ) Polymorphismes BMP, HAMP… Alcool - Obésité Stéatose… Polymorphismes TGF-  1, MnSOD Toll like receptor… Lésions viscérales
  12. 15. Haute Autorité de Santé : http://www.has-sante.fr
  13. 16. HÉMOCHROMATOSES CONSÉQUENCES ENDOCRINIENNES Yves Deugnier Rennes Paris – 04/12/09 Service des maladies du foie – Inserm CIC 0203 & U 991 Centre de référence des surcharges génétiques en fer rares
  14. 17. HÉMOCHROMATOSE Glycémie HGPO ?? DIABÈTE < 20% Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]
  15. 18. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]
  16. 19. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie DIABÈTE Diagnostic tardif Surcharge importante Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]
  17. 20. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino pénie
  18. 21. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Insulino résistance Insulino pénie Mb glucose % F3-4 DIR 89 DNIR 45 IG 36 Normal 24 Cohorte de 856 homozygotes C282Y DIR = diabète insulino-requérant [n = 31] DNIR = diabète non insulino-requérant [n = 21] IG = intolérance au glucose [n = 140] Normal = HGPO normale [n = 664]
  19. 22. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatose HFE Hatunic M, Metabol Clin Exp 2009 Insulino résistance Insulino pénie
  20. 23. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE 53 sujets avec hémochromatose HFE Hatunic M, Metabol Clin Exp 2009 Insulino résistance Insulino pénie
  21. 24. HÉMOCHROMATOSE < 20% Glycémie Diagnostic tardif Surcharge importante Foie et pancréas DIABÈTE Règles hygiéno-diététiques Traitement médicamenteux Saignées (HbA1C ) Insulino résistance Insulino pénie
  22. 25. HÉMOCHROMATOSE DIABÈTE < 2% Ferritinémie HYPERFERRITINÉMIE DYSMÉTABOLIQUE
  23. 26. Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol 2002 - Lainé F, Hepatology 2004 - Ruivard M J Hepatol 2009 Hyperferritinémie inexpliquée à SAT normale repérée dans un contexte dysmétabolique 450 Hyperferritinémie dysmétabolique S. Inflammatoire Stéatohépatite Alcool N Règles hygiéno-diététiques ± Tt médicamenteux (mois) Ferritinémie (ng/ml)
  24. 27. Moirand R, Lancet 1998 - Mendler MH, GE 1999 - Guillygomarc’h A, J Hepatol 2002 & 2003 – Roblin M, Gastoenterol Clin Biol 2002 - Lainé F, Hepatology 2004 - Ruivard M J Hepatol 2009 Hépatosidérose dysmétabolique Hyperferritinémie inexpliquée à SAT normale repérée dans un contexte dysmétabolique N 450 Règles hygiéno-diététiques ± Tt médicamenteux (mois) Ferritinémie (ng/ml)
  25. 28. Hépatosidérose dysmétabolique Gandon Y, Lancet 2004 MRI (liver/muscle) 60 .....…………. 350 µmol/g Hepatic iron concentration
  26. 29. Témoins sans surpoids Témoins avec surpoids Patients avec HSD Dosage sérique de l’hepcidine (ng / ml - m ± ds) 0 100 200 87 ± 45 p = 0.02 p = 0.12 Ruivard et al, J Hepatol 2009 62 ± 40 124 ± 74 AUC
  27. 30. TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance
  28. 31. Fuméron F, Diabetes Care 2006;29:2090-4 - Chen X, Diabetes Care 2006;29:1077-82 - Vari I, Diabetes Care 2007;30:1795-801 - Fourouhi G, Diabetologia 2007;50:949-50 * * Etudes cas – contrôles et de cohortes (DESIR, Camden) FERRITINÉMIE Risques Diabète type 2 Diabète gestationnel S. métabolique
  29. 32. TO BLEED OR NOT TO BLEED ? Hyperferritinémie et diabète Saignées et insulino-résistance
  30. 33. Facchini FS, Gastroenterology 2002;122:931-9 - Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Valenti L, Am J Gastroenterol 2007;102:1251-8 - Equitani F, Diabetes Care 2008;31:3-8 * * Etudes non randomisées et cas-contrôles (stéatohépatite, diabète de type II…) PHLÉBOTOMIES Insulinosensibilité
  31. 34. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME FSH - LH TESTOSTÉRONE
  32. 35. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie * McDermott JH J Clin Endocrinol Metabol 2005;90:2451-5 Dg = hypotestostéronémie ** Cohorte rennaise Dg = hypogonadisme fonctionnel, clinique ou biologique Cork * Rennes ** n = 141 n = 391 Hypogonadisme (%) 6.4 12
  33. 36. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (HOMME) < 10 % Interrogatoire Examen clinique ± testostéronémie Cohorte de 391 hommes homozygotes C282Y Hypogonadisme = fonctionnel, clinique ou biologique Hypogonadisme OUI NON p Nb (n= 45) (n = 346) Age (années) 47.5 ± 9.9 42.5 ± 12.5 < 0.0001 Ferritinémie (µg/L) 2887 ± 2065 1446 ± 1567 < 0.0001 CHF (µmol/g) 213 ± 231 152 ± 170 0.05 G fer (g) 11.8 ± 6.7 7 ± 5.5 0.0006 Cirrhose 57 % 16 % < 0.0001
  34. 37. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME (FEMME) 12% 1 Moirand R, Ann Intern Med 1997;127:105-10 2 Cohorte rennaise de 799 femmes homozygotes C282Y 3 McDermott JH J Clin Endocrinol Metabol 2005;90:2451-5 Moirand 1 Deugnier 2 McDermott 3 N 81 146 38 Nb grossesses 2,7 ± 2,3 2,5 ± 1,3 Age ménopause 50 [25-57] 49 [25-66] Hypogonadisme 5,2%
  35. 38. HÉMOCHROMATOSE HYPOGONADISME ?? Diabète Cirrhose Vieillissement F. psychiques
  36. 39. Conclusions Le phénotype hémochromatosique est le fait d’un déficit en hepcidine. Il associe élévation de la saturation de la transferrine et surcharge des parenchymes. Les complications endocriniennes des hémochromatoses (diabète et hypogonadisme hypogonadotrophique) sont le fait de surcharges majeures (HH juvéniles > HFE) La découverte d’une hyperferritinémie chez un diabétique rend compte, le plus souvent, d’une hyperferritinémie ou d’une hépatosidérose dysmétabolique. Les saignées pourraient améliorer l’insulinosensibilité chez les patients présentant une hépatosidérose dysmétabolique.
  37. 41. All-cause mortality and incident by HFE genotype in ARIC whites Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10
  38. 42. Fernandez-Real JM, Diabetes 2002;51:1000-4 Type 2 diabetes Serum ferritin > 200 500 ml w0, w2, w4 15 13 10 8 Treated Untreated
  39. 43. 128 NAFLD patients Increased SF and/or ALT after 4 months of diet and exercise Case control study 64 iron depletion 350 cc/10/15 jours  SF < 80 + maintenance SF < 100 64 matched controls Valenti L, Am J Gastroenterol 2007;102:1251–1258 Phlebotomies No phlebotomy
  40. 44. Pankow JS. Translat Res 2008;152:3-10 Baseline characteristics by HFE genotype in ARIC whites
  41. 45. Chen X, Camden Study, Diab Care 2006;29:1077-82 Elevated serum ferritin level and risk of gestational diabetes
  42. 46. Michel Bourel 1921 - 2008

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