Hautes Doses en
pédiatrie
Pascal Bédard, pharmacien
CHU Sainte-Justine
Full HD !
Objectifs de la présentation
• Connaître les indications nécessitant des
hautes doses en pédiatrie
• Évaluer les risques a...
• Généralités
• Amoxicilline acide clavulanique
• Céphalexine
• Épinéphrine
• Lévétiracétam
• PEG 3350
Plan de la présenta...
• Pédiatrie est une population particulière
• Effets indésirables
• Conséquences potentiellement graves
• Connaissances mo...
• Fille de 3 ans pesant 15,3 kg
• Pneumonie avec petit épanchement
• Pas d’allergie
• Amoxicilline 500 mg PO TID x 10 j
• ...
• Quelle est la dose usuelle ?
• 80-90 mg/kg/j : infection respiratoire
(pneumonie, OMA)
• 40-50 mg/kg/j : infection urina...
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Surmonter la résistance du pneumocoque
• Mécanisme de résistance
• Données issues de m...
• BID ou TID
• T1/2 amoxicilline dans l’oreille = 5-6 h vs 1h
dans le sang
• BID : Otite
• Pneumonie  t > CMI adéquat : 6...
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline
Dagan et al. The use of pharmacokinetic/pharmacodynamic principles to predict c...
• En France, commercialisé depuis > 15 ans
ad 150 mg/kg/j
• OMA avec échec après 72 heures
• Septicémie
• Endocardite
• In...
• Mais est-ce sécuritaire ?
Amoxicilline ± clavulanate HD
Amoxicilline
Garrison et al. High-dose versus standard-dose amox...
• Et si c’était du Clavulin qui était prescrit ?
• Quelle est la dose recommandée ?
• Ratio 4:1  40-50 mg/kg/j d’amoxicil...
• Efficacité
• Inhibiteur des bêta-lactamases
• Très efficace à de faibles concentrations
• Innocuité
• Selon le brevet de...
• Pour en finir avec le Clavulin BID
• Nom commercial de la formulation 7:1 d’acide
clavulanique
• PEUT ÊTRE ADMINISTRÉ TI...
• Fille de 5 ans, 20 kg
• Allergique aux sulfas
• Ostéomyélite du talon droit
• Céphalexine 1 g PO TID
• 150 mg/kg/jour
Cé...
• Quelle est la dose usuelle ?
• 25-50 mg/kg/j : Infections peau et tissus
mous, pharyngite
• 50-100 mg/kg/j : Infections ...
• Les doses pour y arriver
• 100-150 mg/kg/j
• Doses souvent présentes dans les
textbooks, mais peu éprouvées en pratique
...
Céphalexine
Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with
osteoarticular in...
• Mais est-ce sécuritaire ?
• Aucun effet indésirable recherché dans les
études publiées (!)
• Tolérance gastrique dose-li...
• Fille de 9 mois, 7,5 kg
• Allergie au blanc d’œuf
• Enflure des lèvres, œdème important des
paupières, tachypnée
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• Quelle est la dose usuelle ?
• 0,01 mg/kg/dose
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Formes pharmaceutiques commerciales
l...
• Quelles sont les alternatives ?
• Seringues préparées par la pharmacie
• Épinéphrine est très sensible à la lumière, l’a...
Épinéphrine
Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-
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• Quelles sont les alternatives ?
• Seringues préparées par les parents
• Les parents en sont-ils capables ?
Épinéphrine
S...
• Commentaires de parents
• « Ça prend trop de temps »
• « La quantité est minuscule, impossible à se
souvenir et difficil...
• Quels sont les risques ?
• Hypokaliémie, rhabdomyolyse
• Tachycardie supraventriculaire
• Arrythmie cardiaque
• Doses al...
• Garçon de 3 ans 14,2 kg
• Épilepsie partielle n’ayant pas répondu au
clobazam
• Réponse partielle au lévétiracétam
• All...
• Quelle est la dose usuelle ?
• 10-60 mg/kg/j
• En titration vers le haut
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Maximiser l...
• Jusqu’où aller ?
• 150-286 mg/kg/j (IV puis PO)
• 7 Pts / 9 avec baisse > 50 % des convulsions
• 70-275 mg/kg/j (PO)
•
L...
• Et les effets indésirables?
• Tolérance gastrique
• Comportemental (surtout chez enfants)
• 3 cas d’irritabilité et 1 ca...
• Garçon de 9 ans, 40 kg
• Pas d’allergies
• Constipation chronique
• PEG 3350 51 g PO DIE x 3 jours puis 17 g
PO DIE
• 1,...
• Quelle est la dose usuelle ?
• 0,5-1,5 g/kg/j
• Ad 17 g /j (dose adulte)
• Pourquoi de plus hautes doses ?
• Augmenter l...
• Désimpacter avec du PEG ?
• Taux succès 68 % (PEG) vs 80 % (enema)
PEG 3350
Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatm...
• Désimpacter à quelle dose ?
PEG 3350
Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impac...
• Et le traitement d’entretien?
PEG 3350
Nurko et al. PEG3350 in the Treatment of Childhood Constipation: A Multicenter, D...
• Est-ce sécuritaire et bien toléré ?
• Absorption minuscule
• Selles liquides et incontinence fécales souvent
rapportées
...
• Les enfants peuvent bénéficier de doses
semblant élevées en les comparant à des
doses traditionnelles ou adultes
• De bo...
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Hautes doses en pédiatrie
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Presentation JP 2013 - Full HD

  1. 1. Hautes Doses en pédiatrie Pascal Bédard, pharmacien CHU Sainte-Justine Full HD !
  2. 2. Objectifs de la présentation • Connaître les indications nécessitant des hautes doses en pédiatrie • Évaluer les risques associés à ces hautes doses • Identifier les formes pharmaceutiques à privilégier
  3. 3. • Généralités • Amoxicilline acide clavulanique • Céphalexine • Épinéphrine • Lévétiracétam • PEG 3350 Plan de la présentation
  4. 4. • Pédiatrie est une population particulière • Effets indésirables • Conséquences potentiellement graves • Connaissances moindres • Références plus rares • D’ailleurs, quelles sont vos références ? Pourquoi craindre le HD ?
  5. 5. • Fille de 3 ans pesant 15,3 kg • Pneumonie avec petit épanchement • Pas d’allergie • Amoxicilline 500 mg PO TID x 10 j • 98 mg/kg/j Amoxicilline ± clavulanate HD
  6. 6. • Quelle est la dose usuelle ? • 80-90 mg/kg/j : infection respiratoire (pneumonie, OMA) • 40-50 mg/kg/j : infection urinaire, pharyngite • 20-25 mg/kg/j : prophylaxie Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline
  7. 7. • Pourquoi de plus hautes doses ? • Surmonter la résistance du pneumocoque • Mécanisme de résistance • Données issues de modélisation informatique • Doses permettant de couvrir S. pneumoniae ayant CMI ≤ 2 mcg/mL Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline
  8. 8. • BID ou TID • T1/2 amoxicilline dans l’oreille = 5-6 h vs 1h dans le sang • BID : Otite • Pneumonie  t > CMI adéquat : 65 % des Pts • TID : t > CMI adéquat : 90 % des Pts • 100 mg/kg/j : 95 % • 1 étude pour OMA avance que BID = TID Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline Bradley et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Monte Carlo Simulation: Selecting the Best Antimicrobial Dose to Treat an Infection. Pediatr Infect Dis J. 2010 (11):1043-6.
  9. 9. Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline Dagan et al. The use of pharmacokinetic/pharmacodynamic principles to predict clinical outcome in paediatric acute otitis media. Int J Infect Dis. 2003;7 Suppl 1:S21-6.
  10. 10. • En France, commercialisé depuis > 15 ans ad 150 mg/kg/j • OMA avec échec après 72 heures • Septicémie • Endocardite • Infections plus sévères • Pas de données publiées… Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline
  11. 11. • Mais est-ce sécuritaire ? Amoxicilline ± clavulanate HD Amoxicilline Garrison et al. High-dose versus standard-dose amoxicillin for acute otitis media. Ann Pharmacother. 2004;38(1):15-9.
  12. 12. • Et si c’était du Clavulin qui était prescrit ? • Quelle est la dose recommandée ? • Ratio 4:1  40-50 mg/kg/j d’amoxicilline • Ratio 14:1  80-90 mg/kg/j d’amoxicilline • Selon lignes directrices américaines et canadiennes, ne devrait pas dépasser 6,4 mg/kg d’acide clavulanique • Mais seules les formulations 4:1 et 7:1 sont disponibles au Canada… Amoxicilline ± clavulanate HD Acide clavulanique
  13. 13. • Efficacité • Inhibiteur des bêta-lactamases • Très efficace à de faibles concentrations • Innocuité • Selon le brevet de l’acide clavulanique, sa dose maximale est de 15 mg/kg • « Préférablement entre 0,7 et 10 mg/kg » • Tolérance gastrique Amoxicilline ± clavulanate HD Acide clavulanique GSK. European Patent Application EP 1 034 784 A2. 2000; Office européen des brevets.
  14. 14. • Pour en finir avec le Clavulin BID • Nom commercial de la formulation 7:1 d’acide clavulanique • PEUT ÊTRE ADMINISTRÉ TID • À préférer pour les doses > 50 mg/kg/jour • Donne 12,9 mg/kg/j d’acide clavulanique si prescrit HD • Mais 1 seul médicament et 1 seul volume… • Seule forme liquide employée au CHUSJ Amoxicilline ± clavulanate HD Acide clavulanique
  15. 15. • Fille de 5 ans, 20 kg • Allergique aux sulfas • Ostéomyélite du talon droit • Céphalexine 1 g PO TID • 150 mg/kg/jour Céphalexine
  16. 16. • Quelle est la dose usuelle ? • 25-50 mg/kg/j : Infections peau et tissus mous, pharyngite • 50-100 mg/kg/j : Infections sévères • Pourquoi de plus hautes doses ? • Augmenter la pénétration dans l’os • Milieu mal irrigué par circulation sanguine Céphalexine
  17. 17. • Les doses pour y arriver • 100-150 mg/kg/j • Doses souvent présentes dans les textbooks, mais peu éprouvées en pratique • Song et al. 2001  n inconnu • Peltola et al. 2011  n inconnu sur 131 cas • Interchangeabilité des C1G • Relative bonne pénétration des céphalosporines de 1ère génération dans l’os Céphalexine
  18. 18. Céphalexine Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.
  19. 19. • Mais est-ce sécuritaire ? • Aucun effet indésirable recherché dans les études publiées (!) • Tolérance gastrique dose-limitante • Étude CHUSJ : 1 cas / 12 avec neutropénie réversible • L’alternative : Antibiothérapie IV x 6 semaines • Mêmes EI, mais risques d’une voie centrale • Succès et tolérance bien observé au CHUSJ Céphalexine Autmizguine et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral cephalexin in children with osteoarticular infection. Poster présenté au congrès IDWeek 2012, San Diego.
  20. 20. • Fille de 9 mois, 7,5 kg • Allergie au blanc d’œuf • Enflure des lèvres, œdème important des paupières, tachypnée • Epipen Jr PRN si réaction allergique • Epipen Jr = 0,15 mg d’épinéphrine, soit 0,02 mg/kg Épinéphrine
  21. 21. • Quelle est la dose usuelle ? • 0,01 mg/kg/dose • Pourquoi de plus hautes doses ? • Formes pharmaceutiques commerciales limitées • Jeunes enfants ont peu de réactions allergiques importantes Épinéphrine
  22. 22. • Quelles sont les alternatives ? • Seringues préparées par la pharmacie • Épinéphrine est très sensible à la lumière, l’air et l’humidité • Stabilité douteuse • Pas plus de 3 mois selon 2 études • Précipité brunâtre dans certaines aiguilles • Volumes étudiés • Donc des seringues sans bulles, où on a enlevé l’air de l’aiguille, mais pas trop et qui sont bonnes maximum 3 mois Épinéphrine Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first-aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3. Kerddonfak et al. The Stability and Sterility of Epinephrine Prefilled Syringe. Asian Pac J Allergy Immunol. 2010;28(1):53-7.
  23. 23. Épinéphrine Rawas Qalaji et al. Long-term stability of epinephrine dispensed in unsealed syringes for the first- aid treatment of anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009;102(6):500-3.
  24. 24. • Quelles sont les alternatives ? • Seringues préparées par les parents • Les parents en sont-ils capables ? Épinéphrine Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.
  25. 25. • Commentaires de parents • « Ça prend trop de temps » • « La quantité est minuscule, impossible à se souvenir et difficile à mesurer » • « Enlever l’air est la partie la plus difficile » • « C’est beaucoup trop à demander à un parent » • « Dans une vraie situation d’urgence, un parent ne pourrait pas le faire » • « Les gardiennes et le personnel de la garderie refuseraient de faire ça » Épinéphrine Simons et al. Epinephrine for the out-of-hospital(first-aid) treatment of anaphylaxis ininfants: Is the ampule/syringe/needle method practical? J Allergy Clin Immunol. 2001;108(6):1040-4.
  26. 26. • Quels sont les risques ? • Hypokaliémie, rhabdomyolyse • Tachycardie supraventriculaire • Arrythmie cardiaque • Doses allant de 6 x à 100 x la dose normale • D’un autre côté… • Il faut être vivant pour faire un effet indésirable ! Épinéphrine
  27. 27. • Garçon de 3 ans 14,2 kg • Épilepsie partielle n’ayant pas répondu au clobazam • Réponse partielle au lévétiracétam • Allergie pénicilline • Keppra 750 mg PO BID • 106 mg/kg/j Lévétiracétam
  28. 28. • Quelle est la dose usuelle ? • 10-60 mg/kg/j • En titration vers le haut • Pourquoi de plus hautes doses ? • Maximiser le médicament ayant un certain effet • Peu d’effets indésirables et interactions rares • Éviter une polypharmacie compliquée Lévétiracétam
  29. 29. • Jusqu’où aller ? • 150-286 mg/kg/j (IV puis PO) • 7 Pts / 9 avec baisse > 50 % des convulsions • 70-275 mg/kg/j (PO) • Lévétiracétam Effet du lévétiracétam n Fin des convulsions 5 Baisse > 50 % 9 Baisse < 50 % 4 Inchangé 10 Pire 4 Depositario-Cabacar et al. High-dose intravenous levetiracetam for acute seizure exacerbation in children with intractable epilepsy. Epilepsia. 2010;51(7):1319-22. Obeid et al. Efficacy and tolerability of high oral doses of levetiracetam in children with epilepsy. Epilepsy Res. 2010;91(1):101-5.
  30. 30. • Et les effets indésirables? • Tolérance gastrique • Comportemental (surtout chez enfants) • 3 cas d’irritabilité et 1 cas d’hyperactivité (sur n=32) dans étude Obeid et al. • Peuvent être gérés par la pyridoxine 25-100 mg Lévétiracétam Effet de la pyridoxine n Amélioration comportement 9 Aucun effet 8 Détérioration comportement 4 Effet incertain 1 Major et al. Pyridoxine supplementation for the treatment of levetiracetam-induced behavior side effects in children: preliminary results. Epilepsy Behav. 2008;13(3):557-9.
  31. 31. • Garçon de 9 ans, 40 kg • Pas d’allergies • Constipation chronique • PEG 3350 51 g PO DIE x 3 jours puis 17 g PO DIE • 1,3 g/kg/j puis 0,4 g/kg/j PEG 3350
  32. 32. • Quelle est la dose usuelle ? • 0,5-1,5 g/kg/j • Ad 17 g /j (dose adulte) • Pourquoi de plus hautes doses ? • Augmenter l’efficacité laxative • Effet en désimpaction PEG 3350
  33. 33. • Désimpacter avec du PEG ? • Taux succès 68 % (PEG) vs 80 % (enema) PEG 3350 Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15.
  34. 34. • Désimpacter à quelle dose ? PEG 3350 Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr. 2002;141(3):410-4.
  35. 35. • Et le traitement d’entretien? PEG 3350 Nurko et al. PEG3350 in the Treatment of Childhood Constipation: A Multicenter, Double- Blinded, Placebo-Controlled Trial. J Pediatr. 2008;153(2):254-61, 261.e1. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Placebo 0,2 g/kg 0,4 g/kg 0,8 g/kg Réponse au PEG 3350 sur 2 semaines (%)
  36. 36. • Est-ce sécuritaire et bien toléré ? • Absorption minuscule • Selles liquides et incontinence fécales souvent rapportées • Particulièrement avec des doses ≥ 1 g/kg/j • Combien y a-t-il de PEG dans le Colyte ? • 240 g ! PEG 3350 Bekkali et al. Rectal fecal impaction treatment in childhood constipation: enemas versus high doses oral PEG. Pediatrics. 2009;124(6):e1108-15. Youssef et al. Dose response of PEG 3350 for the treatment of childhood fecal impaction. J Pediatr. 2002;141(3):410-4.
  37. 37. • Les enfants peuvent bénéficier de doses semblant élevées en les comparant à des doses traditionnelles ou adultes • De bonnes références primaires sont absolument nécessaires • Ainsi qu’un bon accès internet ! • La vigilance des pharmacien envers les doses élevées doit tout de même être maintenue ! • Facteur 10 (et plus !), mg/kg/j vs. mg/kg/dose Conclusion

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