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Dr Ingrid Marcq
Ingrid.marcq@u-picardie.fr
L immunité des muqueuses
ORGANES ET TISSUS LYMPHOIDES
Ganglions lymphatiques
Rate
Tissus lymphoïdes uro-génital
Thymus
Moëlle osseuse
Ganglions mésentériques
Plaques de Peyer
Tissu lymphoïde associé
aux bronches
Organes lymphoïdes primaires Organes lymphoïdes secondaires
Anneau de Waldeyer
Ganglions
Amygdales
végétations
Les OLI et OLII
ORGANES ET TISSUS LYMPHOIDES
Organe souche
Moelle Osseuse
Organes lymphoïdes primaires ou centraux
Moelle Osseuse
Thymus
Organes et tissus lymphoïdes secondaires
ou périphériques
Appareil circulatoire
Sang
Système lymphatique
Formation Cellules souches
hématopoïétiques
Maturation et différenciation des
précurseurs lymphoïdes T (thymus)
et B (moelle)
Sièges des réactions immunitaires
Voies de communication et de
transport
Rappels
IMMUNITE INNEE:
ACTION IMMEDIATE
IMMUNITE ADAPTATIVE:
ACTION RETARDEE, MEMOIRE
Lymphocytes T et B
Cellules présentatrices d’antigène
- cellules dendritiques
Monocytes/macrophages
Lymphocytes NK
LES CELLULES DE L’IMMUNITE
Polynucléaires neutrophiles,
éosinophiles, basophiles
Rappels
Michelle Rosenzwajg – DES Cambodge 2009
Circulation des Lymphocytes
ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES
Moelle Osseuse / Thymus
PRODUCTION
ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES
Ganglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses
ACTIVATION, DIFERENCIATION
ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRES
Lieu de l’aggression
FONCTIONS EFFECTRICES
Cellules naïves
Via veinules post capillaires
Lymphe
sang
Cellules mémoires > naïves
Rappels
Nos contacts avec les pathogènes
Le système immunitaire des muqueuses est la partie du système immunitaire
responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro-
intestinal et respiratoire).
Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes.
Le système immunitaire associé aux muqueuses
Les voies d’entrée des pathogènes
Le système immunitaire des muqueuses est la partie du système immunitaire
responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro-
intestinal et respiratoire).
Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes.
Les structures et mécanismes propres à l'immunité des muqueuses comprennent
notamment les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (dont les plaques de
Peyer) et les immunoglobulines A.
Le système immunitaire associé aux muqueuses
ORGANES LYMPHOIDES ASSOCIES
AUX MUQUEUSES (MALT)
Assure la protection de plus de 400
m2 de muqueuses
Aérienne et respiratoire (BALT)
Digestive (GALT)
Urogénitale
Oculaire
Comporte du tissus lymphoïde
diffus et des structures
individualisées (plaque de Peyer,
appendice, amygdales, anneau de
Waldeyer)
Protection locale des muqueuses
(adaptation à l’environnement)
Réponse humorale prépondérante
(IgA sécrétoire+++)
Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (en anglais : mucosa associated
lymphoid tissue, MALT) sont des tissus lymphoïdes secondaires qui se situent de
manière diffuse dans différents organes
Ils sont d’autant plus abondants que le contact avec le milieu extérieur est facile à
travers l’épithélium amenant une exposition avec les antigènes .
Le système immunitaire associé aux muqueuses
L’immunité des muqueuses
1. Barrières mécaniques
2. Barrières chimiques
3. Défenses non spécifiques:
- Fièvre
- Phagocytose (granulocytes, monocytes-macrophages)
4. Défenses spécifiques
- À médiation humorale
- À médiation cellulaire
Chronologie lors d’une infection
• Barrières physiques et mécaniques:
Imperméabilité de la peau, de l épithélium des muqueuses.
Mouvements péristaltiques de l intestin
Cils vibratiles
• Barrières chimiques:
Acidité gastrique
Mucus
• Barrières biologiques:
Microbiote (compétition pour les nutriments). 14
Peptides antibactériens
Flore normale
Microbiologique
Enzymes des
larmes
(lysozyme)
Enzymes
(pepsine)
pH bas
Acides gras
Chimique
Larmes
Cils nasaux
Mucus déplacé
par les cils
vibratiles
Flux longitudinal d’air ou de
liquide
Cellules épithéliales attachées par des jonctions serrées
Mécanique
Yeux/nez
Poumons
Intestin
Peau
Protection non spécifique
L altération de ces différents niveaux de protection augmente de façon
dramatique la susceptibilité aux infections.
Exemples: grands brûlés, antibiothérapies large spectre, mucoviscidose
Barrière muqueuse: jonctions serrées
Turner Nat Rev Immunol 2009
La barrière épithéliale
Les cellules épithéliales constituent une barrière physique contre la plupart des infections:
-Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de pathogènes
-Le rôle du mucus est de protéger la surface de l épithélium en assurant la capture et élimination
des microorganismes.
-Les cellules épithéliales sécrètent des peptides antimicrobiens (défensines alpha et beta)
Immunité innée de barrière non spécifique:
Globet cells ! mucin
Paneth cells ! α-defensins
Bevins Nat Rev Immunol 2011
La réponse non spécifique :
• Les secrétions des glandes lacrymales et sudoripares ont un PH acide
qui inhibe le développement d un certain nombre pathogènes.
• Le lysozyme: présent dans les sécrétions muqueuses, activité
bactéricide. (capable de dégrader la paroi des bactérie)
on retrouve ce lysozyme dans les larmes et les salive
• Les défensines: dans les muqueuses surtout sont largement
impliquées dans l immunité innée du fait de leur activité
antimicrobienne.
Les médiateurs solubles de RI innée
Innate Lymphoid Cells
T γδ, iNKT, LTi-like, NKp46+
! Production d IL-17 et d IL-22
Cua Nat Rev Immunol 2010
Les médiateurs cellulaires de RI innée
Fonction Immunitaire
ØRégulation de l’inflammation
ØRésistance à la colonisation
ØActivation du système immunitaire
Fonction Trophique
et Protectrice
Ø Développement cellulaire
Ø Effet de Barrière
Fonction Métaboliques
ØHydrolyse des polysaccharides
ØProduction d’acides aminés
ØStockage des graisses
ØProduction de vitamine
Un ventre qui ballonne, qui gonfle un peu, des petits désagréments, ou quand on se
sent « lourd système immunitaire va essayer de gérer le
problème, puis les autres organes vont prendre le relais
le premier.
Par exemple, si le foie est mis à rude épreuve, on aura une mauvaise haleine, des yeux
ment lui qui est la cause du problème,
forcément le nez qui est en cause mais le système immunitaire qui est attaqué.
La langue blanche, des difficultés à se réveiller le matin, des réveils nocturnes, des
aphtes, la mauvaise haleine, sont autant de signes qui nous font prendre conscience que le
corps nous envoie des signaux tout le temps !
Ces expressions populaires ne vous disent rien ?
« Ça me gonfle »
« Avoir la boule au ventre » ou « Avoir la peur au ventre » ou «
Ça me fait chier »
Le ventre : point de départ de nombreux problèmes de santé
Le microbiote barrière biologique mais pas que,…
C’est quoi le microbiote?
• Microbiote intestinal : Ensemble de la flore résidant dans le système digestif.
Ø Bactérie
Ø Virus et phage
Ø Champignon
Ø Archaea
• Métagénome : Ensemble des gènes bactériens.
Ø108 gènes.
Ø100 - 150 fois le génome humain.
Qin et al., 2003
• 1014 bactéries :
Ø > 1000 espèces composant le microbiote intestinal.
Ø 10 fois le nombre de cellules de l’organisme.
Définitions
• Dysbiose : Déséquilibre du microbiote associé à des
répercussions néfastes pour l hôte.
Qin et al., 2003
Composition du microbiote
Manichanh et al. 2006 Li et al. 2008
3 Phyla
Ø Firmicutes
Ø Bactéroidetes
Ø Actinobacteria
Composition du microbiote
Microbiote dominant
Microbiote sous-dominant
Ø Streptococcus
Ø Enterobacteriacae (E. coli)
Microbiote de passage
Ø Bactéries lactiques
Ø Levures
Bacteroidetes
Actinobacteria
Firmicutes
Seul 30% des bactéries sont
cultivables.
Fraction cultivable
Hayashi (2002) 30 %
Tannick (2000) 21 – 37 %
Suau (1999) 21 – 37 % 30 %
70 %
Identification du microbiote
Caractérisation moléculaire
ØARNr 16S des ribosomes bactériens
ØMolécules ubiquitaires
Arbre Phylogénétique
Seksik et al. 2003 / Vanhoutte et al. 2004
« Code barre » unique pour chaque individu
Variabilité Inter individuelle
Stabilité Intra individuelle
Variabilité et Stabilité du microbiote
Acquisition, développement
et évolution du microbiote
Naissance prématurée Naissance à terme
8 mois
Naissance par césarienne Naissance naturelle
Nourriture
artificielle
Traitement
antibiotique
Traitement
antibiotique
Fratrie
Durée de la grossesse
Mode de délivrance
Traitement nouveaux-nés
Traitement mère enceinte
Mode alimentaire
Environnement
Retard de la
colonisation et
de la diversité
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E. coli
C. difficile
Colonisation
importante et
grande diversité
Bifidobacteria
E. coli
C. difficile
Influence de différents facteurs sur l acquisition et l évolution de la
colonisation des nouveaux nés
Acquisition du microbiote
Dominguez-Bello MG et al. 2010
Césarienne
Ø Staphylococcus
Ø Corynebacterium
Ø Propionibacterium
Voie basse
Ø Lactobacillus
Ø Prevotella
Ø Sneathia
Asthme ?
Atopie?
1. Mode d’accouchement
Acquisition du microbiote
Régime alimentaire au long cours
Mode allaitement
ØLait Maternel :
•Bifidobactéries
ØLait Artificiel :
•Bactéroides
•Lactobacilles
•Clostridium
Fallani et al. 2010
Diversification alimentaire
Koenig et al 2012
Antibiothérapie
2. Facteurs environnementaux :
Développement du microbiote
Elimination de bactéries
immuno-stimulantes
(Antibiothérapie ++)
Incidence croissante des
maladies allergiques et
auto-immunes (MICI ?)
Théorie hygiéniste
Foliaki et al., 2009
De Filippo C et al. 2010
Le rapport Firmicutes/Bacteroidetes = un équilibre à préserver
Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée
Environnement
stérile
Colonisation
importante,
variée et rapide
Stabilisation de
la colonisation
et de la
diversité de la
microflore
Modification de la
composition de la
microflore suivant
l environnement
et les pathologies
Ratio
Firmicutes/
Bacteroidetes
Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée
Gordon and Ley, 2006, Cell
Composition du microbiote
Microbiote :
Rôle et dysbiose
« Un équilibre à préserver »
Mécanismes dynamiques du microbiote résident pour maintenir l homéostasie dans le tractus
GI lors d infections par des bactéries pathogènes
« Ménage à Trois »
(Sansonetti, Cell Host and Microbe, 2008)
Hôte
Physiologie
Microbiote
Bactérie
pathogène
Hôte
Physiologie
Microbiote
Le microbiote: l’organe oublié
Dysbiose
déséquilibre entre bactéries “protectrices” et
bactéries “délétères”
La disbyose
Pathologies Microbiote
Cause
Conséquence
Hôte
Microbiote
Le ventre: point de départ de nombreuses pathologies
Fonction Immunitaire
ØRégulation de l’inflammation
ØRésistance à la colonisation
ØActivation du système immunitaire
Fonction Trophique
et Protectrice
Ø Développement cellulaire
Ø Effet de Barrière
Fonction Métaboliques
ØHydrolyse des polysaccharides
ØProduction d’acides aminés
ØStockage des graisses
ØProduction de vitamine
Fonctions du microbiote
Bactériocines / Peroxyde d’Hydrogène
ØMolécules bactéricides ou bactériostatiques.
ØRégulation des populations de l’écosystème.
ØToxiques pour les pathogènes.
Gallo et Hooper. 2012
OS
E
AGCC
C. De Paneth
Colonocytes
B
A A A
B B
Altération de la barrière
IPP ?
Chimio
Colonisation à C. difficile
Sécrétion de toxines A et B
Lésion Cellulaire
ATB
Terrain
Clostridium difficile
Compétition énergétique
ØBlocage des nutriments.
ØProduction AGCC (¯ croissance des pathogènes)
Compétition d’occupation des niches
ØPoints d’ancrage pour les adhésines bactériennes.
ØOccupation des sites bactériens.
Meng et al. 2007
Glycocalyx et jonction serrée
ØStimulation de la sécrétion :
üMucine / Défensine (C. de Paneth)
ØRenforcement des jonctions cellulaires.
ØStabilisation du PH intra-luminal.
Moran et al. 2011
Le microbiote: effet barrière
Fonction Immunitaire
ØRégulation de l’inflammation
ØRésistance à la colonisation
ØActivation du système immunitaire
Rôles du microbiote
Fonction Trophique
et Protectrice
Ø Développement cellulaire
Ø Effet de Barrière
Fonction Métaboliques
ØHydrolyse des polysaccharides
ØProduction d’acides aminés
ØStockage des graisses
ØProduction de vitamine
FIAF
FIAF : fasting-induced adipose factor
LPL
LPL : Lipoprotéine lipase
AGCC
Lipogenèse
­ ChREBP
SREBP
LPS
Adulte obèse
•Firmicutes / Bacteroidetes : 100/1
•Diminution de la diversité
Stéatose / NASH
CHC / HAA
Dibaise J.K et al. Mayo clin Proc , 2008
Ley et al., PNAS, 2005
Ruth E et al. Nature, 2006
Microbiote et obésité
Fonction Immunitaire
ØRégulation de l’inflammation
ØRésistance à la colonisation
ØActivation du système immunitaire
Rôles du microbiote
Fonction Trophique
et Protectrice
Ø Développement cellulaire
Ø Effet de Barrière
Fonction Métaboliques
ØHydrolyse des polysaccharides
ØProduction d’acides aminés
ØStockage des graisses
ØProduction de vitamine
Macpherson & Harris, 2004, Nature Reviews Immunology
Stappenback et coll., 2002, PNAS
Souris axènique
Souris
conventionnelle
CD4 spléniques
encart:: CD8
CD4 intestinaux
encart:: CD8
Plasmocytes IgA intestinaux
encart:: plaque de Peyer
Villosités intestinales murines
Immunomarquage FITC = Facteur de Willebrand
(vaisseaux de la lamina propria)
Microbiote résident et
développement de
l’intestin et du système
immunitaire muqueux et
systémique
Le microbiote: axe système immunitaire
Macrophage
Lymphocyte
Cellules
dendritiques
Bactéries
pathogènes
Bactéries
commensales
LPS, LTA,
Peptidoglycane
Développement et
Maturation du Système
Immunitaire
Cellules de
Paneth
Développement de
l angiogenèse
Cellules
souches
Différenciation et
prolifération des
cellules épithéliales
intestinales
Bactéries
commensales
Protection des épithélium
contre l ancrage des
pathogènes
Microbiote intestinal humain
Mucus
Epithelium
intestinal
Production de peptides
antimicrobiens
IgA induction
Lumière intestinale
Réponses
anti-inflammatoires
Réponses
pro-inflammatoires
Homéostasie
Facteurs de virulence -
effecteurs
Facteurs bénéfiques –
adaptation du tractus GI
Impact sur le
métabolisme
TLRs
Nœuds
mésentériques
Absorption
des ions
Mg2+
Ca2+
Synthèse protéique
Biotine,
vitamine K,
Folate
Cellules à mucus
Entérocytes
Cellules endocrines
Cellules de Paneth
Vaisseaux sanguins
Hattori, DNA Research, 2009 / O Hara and Shanahan, EMBO report, 2006
Microbiote et developpement de SI
MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tissue
Les MALT ont :
üDes structures anatomiques communes
üEffecteurs identiques: Ig A sécrétoires
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Exemple de MALT: le GALT
Organisation anatomique du GALT
Le tissu muqueux organisé O-MALT
Le tissu muqueux organisé O-MALT
Les plaques de Peyer sont
des agrégats de 5 à 200
follicules lymphoïdes
situés dans la partie
terminale de l iléon.
Ces follicules lymphoïdes:
- composés en grande partie
de LB et de LT
- sont séparés de la lumière
intestinale par des cellules
épithéliales particulières,
appelées cellules M
(Microfold cells).
Les cellules M, cellules épithéliales
spécialisées (microfold cells)
incorporent par endocytose les
antigènes endoluminaux à travers
l’épithélium vers le tissu lymphoïde
sous jacent où se prépare la RI.
Les cellules M
Migration des DC vers les follicules lymphoïdes (plaques de Peyer)
et mise en place du RI classique.
Les plaques de Peyer
Le tissu muqueux diffus D-MALT
Le tissu muqueux diffus D-MALT
Les entérocytes
Les lymphocytes intraépithéliaux
(IELs)
Les lymphocytes de la lamina
propria (LLP)
GALT diffus
Les entérocytes sont des
cellules très polarisées
L expression des TLR sur
le pôle apical est
différente du pôle basal
Les entérocytes
Reconnaissance des microbes et immunité innée
Ref Cours RI innée
ØMotifs moléculaires associés au pathogènes (PAMP)
ØRécepteurs de reconnaissance des motifs microbiens (PRR): agissent comme des
senseurs capables de percevoir le danger microbien.
ØIl existe 3 système de perception : extracellulaire, cytosolique et internalisé.
Les IELs
Les IELs
Les IELs peuplent les épithéliums de l’intestin (10-20 IELs pour 100 entérocytes).
Leur fonction ressemble fortement à celle des LT CD8: activité cytotoxique et
sécrétion d’IFN-g
Les LLPs
Les lymphocytes activés
dans les plaques de Peyer
migrent dans les ganglions
lymphatiques
mésentériques puis, à
travers le canal thoracique
et la circulation sanguine,
retournent dans la lamina
propria (ou chorion) de
l'intestin où ils contribuent à
la phase effectrice de la
réponse immunitaire
intestinale
Les LLPs
Les Immunoglobulines A sécrétoires
Ø 80% des plasmocytes de la lamina propria des muqueuses sont des plasmocytes sécrétant
des IgA dimériques (l envirronnement TGF-b favorise cette commutation de classe).
Ø Transport des IgA à travers les cellules épithéliales des muqueuses par transcytose
Ø Fonctions: protection des muqueuses
• Blocage de l adhésion des pathogènes à la surface de l épithélium
• Neutralisation intracellulaire des virus
• Exclusion des antigènes qui ont franchi la barrière
Ø IgA sécrétées dans la sueur, salive, lait et colostrum
Initiation de la RI intestinale
Immunité versus Tolérance
Les cellules dendritiques jouent un rôle majeur dans la nature de la RI
ANERGIE
Immunité versus Tolérance
ACTIVATION
Immunité versus Tolérance
RI dirigée contre un pathogène
Lors d’une infection par un pathogène, la réaction inflammatoire associée conduit à la
différenciation des cellules dendritiques matures. Ces dernières activent les LT CD4+
naifs et induisent leur différenciation en LT effecteurs (Th1, Th2, Th17)
RI dirigée contre des commensaux ou Ag alimentaires
Dans un contexte non inflammatoire, la reconnaissance des bactéries commensales ou
des protéines alimentaires conduit à la différenciation des LT CD4+ naifs en LT reg
capables d’inhiber la RI des LT eff.
Ø Les DC de l intestin (MLN, PP, LP) ont l unique capacité
d induire l expression des molécules CCR9 et a4b7 par les
LT
Ø Mécanisme dépendant de l acide rétinoïde : souris privées
de vitamine A à long terme n ont plus de LT dans l intestin
Ø DC activent les LB pour la production Ig A en présence IL-10
Ø DC CD103+ de la LP permet la génération des LT reg
FoxP3+ via vitamine A: homéostasie intestinale (cf cours
tolérance)
DC intestinaux
La recirculation des lymphocytes
Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale:
Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des
plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon
ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin
grêle
Marqueurs de homing intestinal
Johansson Nat Immunol 2005
Cellule
M
Cellule
épithéliale
DC
Antigène
SITES INDUCTEURS
LT
Sang
Ganglions
lymphatiques
mésentériques
(MLN)
Cellules
apoptotiques
SITES INDUCTEURS
(Plaques de Peyer ou
follicule lymphoïde isolé)
SITES EFFECTEURS
(lamina propria)
Canal
thoracique
Circulation
périphérique
Cellules
endothéliale
exprimant
MAdCAM-1
Centre
germinatif LT activés
LT naïfs
Canaux
lymphatiques LT exprimant α4β7
LT
quiescents
Veinule
! Rôle de CCR9 et α4β7
Marqueurs de homing intestinal
Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale:
Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des
plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon
ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin
grêle
La recirculation des lymphocytes
La recirculation des lymphocytes
Les sites inducteurs du MALT sont les plaques de Peyer, les agrégats de follicules de l’appendice iléo-coecal et des
amygdales palatines et les follicules isolés de la muqueuse où sont collectés les antigènes et s’initient les réponses immunes.
Les sites effecteurs sont les chorions des muqueuses (lamina propria) où s’accumulent les plasmocytes surtout à IgA et les
lymphocytes T effecteurs
Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses: MALT (Mucosal associated lymphoid tissue)
3 fonctions essentielles pour le MALT:
1 Protéger la muqueuse contre la
colonisation et l’invasion par des agents
pathogènes
2 Contrôler le passage d’antigènes non
dégradés de l’alimentation, de l’air
inhalé ou des germes commensaux.
3 Prévenir le développement de
réponses immunes agressives lorsque
des germes pathogènes franchissent la
barrière épithéliale
Notion de -site inducteur (contact Ag)
-site effecteur (production IgA)
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  • 2. ORGANES ET TISSUS LYMPHOIDES Ganglions lymphatiques Rate Tissus lymphoïdes uro-génital Thymus Moëlle osseuse Ganglions mésentériques Plaques de Peyer Tissu lymphoïde associé aux bronches Organes lymphoïdes primaires Organes lymphoïdes secondaires Anneau de Waldeyer Ganglions Amygdales végétations Les OLI et OLII
  • 3. ORGANES ET TISSUS LYMPHOIDES Organe souche Moelle Osseuse Organes lymphoïdes primaires ou centraux Moelle Osseuse Thymus Organes et tissus lymphoïdes secondaires ou périphériques Appareil circulatoire Sang Système lymphatique Formation Cellules souches hématopoïétiques Maturation et différenciation des précurseurs lymphoïdes T (thymus) et B (moelle) Sièges des réactions immunitaires Voies de communication et de transport Rappels
  • 4. IMMUNITE INNEE: ACTION IMMEDIATE IMMUNITE ADAPTATIVE: ACTION RETARDEE, MEMOIRE Lymphocytes T et B Cellules présentatrices d’antigène - cellules dendritiques Monocytes/macrophages Lymphocytes NK LES CELLULES DE L’IMMUNITE Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles Rappels
  • 5. Michelle Rosenzwajg – DES Cambodge 2009 Circulation des Lymphocytes ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES Moelle Osseuse / Thymus PRODUCTION ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Ganglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses ACTIVATION, DIFERENCIATION ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRES Lieu de l’aggression FONCTIONS EFFECTRICES Cellules naïves Via veinules post capillaires Lymphe sang Cellules mémoires > naïves Rappels
  • 6. Nos contacts avec les pathogènes
  • 7. Le système immunitaire des muqueuses est la partie du système immunitaire responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro- intestinal et respiratoire). Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes. Le système immunitaire associé aux muqueuses
  • 8. Les voies d’entrée des pathogènes
  • 9. Le système immunitaire des muqueuses est la partie du système immunitaire responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro- intestinal et respiratoire). Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes. Les structures et mécanismes propres à l'immunité des muqueuses comprennent notamment les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (dont les plaques de Peyer) et les immunoglobulines A. Le système immunitaire associé aux muqueuses ORGANES LYMPHOIDES ASSOCIES AUX MUQUEUSES (MALT) Assure la protection de plus de 400 m2 de muqueuses Aérienne et respiratoire (BALT) Digestive (GALT) Urogénitale Oculaire Comporte du tissus lymphoïde diffus et des structures individualisées (plaque de Peyer, appendice, amygdales, anneau de Waldeyer) Protection locale des muqueuses (adaptation à l’environnement) Réponse humorale prépondérante (IgA sécrétoire+++)
  • 10. Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (en anglais : mucosa associated lymphoid tissue, MALT) sont des tissus lymphoïdes secondaires qui se situent de manière diffuse dans différents organes Ils sont d’autant plus abondants que le contact avec le milieu extérieur est facile à travers l’épithélium amenant une exposition avec les antigènes . Le système immunitaire associé aux muqueuses
  • 12. 1. Barrières mécaniques 2. Barrières chimiques 3. Défenses non spécifiques: - Fièvre - Phagocytose (granulocytes, monocytes-macrophages) 4. Défenses spécifiques - À médiation humorale - À médiation cellulaire Chronologie lors d’une infection
  • 13. • Barrières physiques et mécaniques: Imperméabilité de la peau, de l épithélium des muqueuses. Mouvements péristaltiques de l intestin Cils vibratiles • Barrières chimiques: Acidité gastrique Mucus • Barrières biologiques: Microbiote (compétition pour les nutriments). 14 Peptides antibactériens Flore normale Microbiologique Enzymes des larmes (lysozyme) Enzymes (pepsine) pH bas Acides gras Chimique Larmes Cils nasaux Mucus déplacé par les cils vibratiles Flux longitudinal d’air ou de liquide Cellules épithéliales attachées par des jonctions serrées Mécanique Yeux/nez Poumons Intestin Peau Protection non spécifique L altération de ces différents niveaux de protection augmente de façon dramatique la susceptibilité aux infections. Exemples: grands brûlés, antibiothérapies large spectre, mucoviscidose
  • 14. Barrière muqueuse: jonctions serrées Turner Nat Rev Immunol 2009 La barrière épithéliale Les cellules épithéliales constituent une barrière physique contre la plupart des infections: -Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de pathogènes -Le rôle du mucus est de protéger la surface de l épithélium en assurant la capture et élimination des microorganismes. -Les cellules épithéliales sécrètent des peptides antimicrobiens (défensines alpha et beta) Immunité innée de barrière non spécifique: Globet cells ! mucin Paneth cells ! α-defensins Bevins Nat Rev Immunol 2011
  • 15. La réponse non spécifique : • Les secrétions des glandes lacrymales et sudoripares ont un PH acide qui inhibe le développement d un certain nombre pathogènes. • Le lysozyme: présent dans les sécrétions muqueuses, activité bactéricide. (capable de dégrader la paroi des bactérie) on retrouve ce lysozyme dans les larmes et les salive • Les défensines: dans les muqueuses surtout sont largement impliquées dans l immunité innée du fait de leur activité antimicrobienne. Les médiateurs solubles de RI innée
  • 16. Innate Lymphoid Cells T γδ, iNKT, LTi-like, NKp46+ ! Production d IL-17 et d IL-22 Cua Nat Rev Immunol 2010 Les médiateurs cellulaires de RI innée
  • 17. Fonction Immunitaire ØRégulation de l’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine Un ventre qui ballonne, qui gonfle un peu, des petits désagréments, ou quand on se sent « lourd système immunitaire va essayer de gérer le problème, puis les autres organes vont prendre le relais le premier. Par exemple, si le foie est mis à rude épreuve, on aura une mauvaise haleine, des yeux ment lui qui est la cause du problème, forcément le nez qui est en cause mais le système immunitaire qui est attaqué. La langue blanche, des difficultés à se réveiller le matin, des réveils nocturnes, des aphtes, la mauvaise haleine, sont autant de signes qui nous font prendre conscience que le corps nous envoie des signaux tout le temps ! Ces expressions populaires ne vous disent rien ? « Ça me gonfle » « Avoir la boule au ventre » ou « Avoir la peur au ventre » ou « Ça me fait chier » Le ventre : point de départ de nombreux problèmes de santé Le microbiote barrière biologique mais pas que,…
  • 18. C’est quoi le microbiote?
  • 19. • Microbiote intestinal : Ensemble de la flore résidant dans le système digestif. Ø Bactérie Ø Virus et phage Ø Champignon Ø Archaea • Métagénome : Ensemble des gènes bactériens. Ø108 gènes. Ø100 - 150 fois le génome humain. Qin et al., 2003 • 1014 bactéries : Ø > 1000 espèces composant le microbiote intestinal. Ø 10 fois le nombre de cellules de l’organisme. Définitions • Dysbiose : Déséquilibre du microbiote associé à des répercussions néfastes pour l hôte.
  • 20. Qin et al., 2003 Composition du microbiote
  • 21. Manichanh et al. 2006 Li et al. 2008 3 Phyla Ø Firmicutes Ø Bactéroidetes Ø Actinobacteria Composition du microbiote Microbiote dominant Microbiote sous-dominant Ø Streptococcus Ø Enterobacteriacae (E. coli) Microbiote de passage Ø Bactéries lactiques Ø Levures Bacteroidetes Actinobacteria Firmicutes
  • 22. Seul 30% des bactéries sont cultivables. Fraction cultivable Hayashi (2002) 30 % Tannick (2000) 21 – 37 % Suau (1999) 21 – 37 % 30 % 70 % Identification du microbiote Caractérisation moléculaire ØARNr 16S des ribosomes bactériens ØMolécules ubiquitaires Arbre Phylogénétique
  • 23. Seksik et al. 2003 / Vanhoutte et al. 2004 « Code barre » unique pour chaque individu Variabilité Inter individuelle Stabilité Intra individuelle Variabilité et Stabilité du microbiote
  • 25. Naissance prématurée Naissance à terme 8 mois Naissance par césarienne Naissance naturelle Nourriture artificielle Traitement antibiotique Traitement antibiotique Fratrie Durée de la grossesse Mode de délivrance Traitement nouveaux-nés Traitement mère enceinte Mode alimentaire Environnement Retard de la colonisation et de la diversité Bifidobacteria E. coli C. difficile Colonisation importante et grande diversité Bifidobacteria E. coli C. difficile Influence de différents facteurs sur l acquisition et l évolution de la colonisation des nouveaux nés Acquisition du microbiote
  • 26. Dominguez-Bello MG et al. 2010 Césarienne Ø Staphylococcus Ø Corynebacterium Ø Propionibacterium Voie basse Ø Lactobacillus Ø Prevotella Ø Sneathia Asthme ? Atopie? 1. Mode d’accouchement Acquisition du microbiote
  • 27. Régime alimentaire au long cours Mode allaitement ØLait Maternel : •Bifidobactéries ØLait Artificiel : •Bactéroides •Lactobacilles •Clostridium Fallani et al. 2010 Diversification alimentaire Koenig et al 2012 Antibiothérapie 2. Facteurs environnementaux : Développement du microbiote Elimination de bactéries immuno-stimulantes (Antibiothérapie ++) Incidence croissante des maladies allergiques et auto-immunes (MICI ?) Théorie hygiéniste Foliaki et al., 2009 De Filippo C et al. 2010
  • 28. Le rapport Firmicutes/Bacteroidetes = un équilibre à préserver Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée Environnement stérile Colonisation importante, variée et rapide Stabilisation de la colonisation et de la diversité de la microflore Modification de la composition de la microflore suivant l environnement et les pathologies Ratio Firmicutes/ Bacteroidetes Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée Gordon and Ley, 2006, Cell Composition du microbiote
  • 30. « Un équilibre à préserver » Mécanismes dynamiques du microbiote résident pour maintenir l homéostasie dans le tractus GI lors d infections par des bactéries pathogènes « Ménage à Trois » (Sansonetti, Cell Host and Microbe, 2008) Hôte Physiologie Microbiote Bactérie pathogène Hôte Physiologie Microbiote Le microbiote: l’organe oublié
  • 31. Dysbiose déséquilibre entre bactéries “protectrices” et bactéries “délétères” La disbyose
  • 32. Pathologies Microbiote Cause Conséquence Hôte Microbiote Le ventre: point de départ de nombreuses pathologies
  • 33. Fonction Immunitaire ØRégulation de l’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine Fonctions du microbiote
  • 34. Bactériocines / Peroxyde d’Hydrogène ØMolécules bactéricides ou bactériostatiques. ØRégulation des populations de l’écosystème. ØToxiques pour les pathogènes. Gallo et Hooper. 2012 OS E AGCC C. De Paneth Colonocytes B A A A B B Altération de la barrière IPP ? Chimio Colonisation à C. difficile Sécrétion de toxines A et B Lésion Cellulaire ATB Terrain Clostridium difficile Compétition énergétique ØBlocage des nutriments. ØProduction AGCC (¯ croissance des pathogènes) Compétition d’occupation des niches ØPoints d’ancrage pour les adhésines bactériennes. ØOccupation des sites bactériens. Meng et al. 2007 Glycocalyx et jonction serrée ØStimulation de la sécrétion : üMucine / Défensine (C. de Paneth) ØRenforcement des jonctions cellulaires. ØStabilisation du PH intra-luminal. Moran et al. 2011 Le microbiote: effet barrière
  • 35. Fonction Immunitaire ØRégulation de l’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Rôles du microbiote Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine
  • 36. FIAF FIAF : fasting-induced adipose factor LPL LPL : Lipoprotéine lipase AGCC Lipogenèse ­ ChREBP SREBP LPS Adulte obèse •Firmicutes / Bacteroidetes : 100/1 •Diminution de la diversité Stéatose / NASH CHC / HAA Dibaise J.K et al. Mayo clin Proc , 2008 Ley et al., PNAS, 2005 Ruth E et al. Nature, 2006 Microbiote et obésité
  • 37. Fonction Immunitaire ØRégulation de l’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Rôles du microbiote Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine
  • 38. Macpherson & Harris, 2004, Nature Reviews Immunology Stappenback et coll., 2002, PNAS Souris axènique Souris conventionnelle CD4 spléniques encart:: CD8 CD4 intestinaux encart:: CD8 Plasmocytes IgA intestinaux encart:: plaque de Peyer Villosités intestinales murines Immunomarquage FITC = Facteur de Willebrand (vaisseaux de la lamina propria) Microbiote résident et développement de l’intestin et du système immunitaire muqueux et systémique Le microbiote: axe système immunitaire
  • 39. Macrophage Lymphocyte Cellules dendritiques Bactéries pathogènes Bactéries commensales LPS, LTA, Peptidoglycane Développement et Maturation du Système Immunitaire Cellules de Paneth Développement de l angiogenèse Cellules souches Différenciation et prolifération des cellules épithéliales intestinales Bactéries commensales Protection des épithélium contre l ancrage des pathogènes Microbiote intestinal humain Mucus Epithelium intestinal Production de peptides antimicrobiens IgA induction Lumière intestinale Réponses anti-inflammatoires Réponses pro-inflammatoires Homéostasie Facteurs de virulence - effecteurs Facteurs bénéfiques – adaptation du tractus GI Impact sur le métabolisme TLRs Nœuds mésentériques Absorption des ions Mg2+ Ca2+ Synthèse protéique Biotine, vitamine K, Folate Cellules à mucus Entérocytes Cellules endocrines Cellules de Paneth Vaisseaux sanguins Hattori, DNA Research, 2009 / O Hara and Shanahan, EMBO report, 2006 Microbiote et developpement de SI
  • 40. MALT (Mucosae Associated Lymphoid Tissue Les MALT ont : üDes structures anatomiques communes üEffecteurs identiques: Ig A sécrétoires üMigration des cellules entre différents sites
  • 41. Exemple de MALT: le GALT
  • 43. Le tissu muqueux organisé O-MALT
  • 44. Le tissu muqueux organisé O-MALT Les plaques de Peyer sont des agrégats de 5 à 200 follicules lymphoïdes situés dans la partie terminale de l iléon. Ces follicules lymphoïdes: - composés en grande partie de LB et de LT - sont séparés de la lumière intestinale par des cellules épithéliales particulières, appelées cellules M (Microfold cells).
  • 45. Les cellules M, cellules épithéliales spécialisées (microfold cells) incorporent par endocytose les antigènes endoluminaux à travers l’épithélium vers le tissu lymphoïde sous jacent où se prépare la RI. Les cellules M Migration des DC vers les follicules lymphoïdes (plaques de Peyer) et mise en place du RI classique.
  • 46. Les plaques de Peyer
  • 47. Le tissu muqueux diffus D-MALT
  • 48. Le tissu muqueux diffus D-MALT
  • 49. Les entérocytes Les lymphocytes intraépithéliaux (IELs) Les lymphocytes de la lamina propria (LLP) GALT diffus
  • 50. Les entérocytes sont des cellules très polarisées L expression des TLR sur le pôle apical est différente du pôle basal Les entérocytes
  • 51. Reconnaissance des microbes et immunité innée Ref Cours RI innée ØMotifs moléculaires associés au pathogènes (PAMP) ØRécepteurs de reconnaissance des motifs microbiens (PRR): agissent comme des senseurs capables de percevoir le danger microbien. ØIl existe 3 système de perception : extracellulaire, cytosolique et internalisé.
  • 53. Les IELs Les IELs peuplent les épithéliums de l’intestin (10-20 IELs pour 100 entérocytes). Leur fonction ressemble fortement à celle des LT CD8: activité cytotoxique et sécrétion d’IFN-g
  • 55. Les lymphocytes activés dans les plaques de Peyer migrent dans les ganglions lymphatiques mésentériques puis, à travers le canal thoracique et la circulation sanguine, retournent dans la lamina propria (ou chorion) de l'intestin où ils contribuent à la phase effectrice de la réponse immunitaire intestinale Les LLPs
  • 56. Les Immunoglobulines A sécrétoires Ø 80% des plasmocytes de la lamina propria des muqueuses sont des plasmocytes sécrétant des IgA dimériques (l envirronnement TGF-b favorise cette commutation de classe). Ø Transport des IgA à travers les cellules épithéliales des muqueuses par transcytose Ø Fonctions: protection des muqueuses • Blocage de l adhésion des pathogènes à la surface de l épithélium • Neutralisation intracellulaire des virus • Exclusion des antigènes qui ont franchi la barrière Ø IgA sécrétées dans la sueur, salive, lait et colostrum
  • 57. Initiation de la RI intestinale
  • 58. Immunité versus Tolérance Les cellules dendritiques jouent un rôle majeur dans la nature de la RI
  • 61. RI dirigée contre un pathogène Lors d’une infection par un pathogène, la réaction inflammatoire associée conduit à la différenciation des cellules dendritiques matures. Ces dernières activent les LT CD4+ naifs et induisent leur différenciation en LT effecteurs (Th1, Th2, Th17)
  • 62. RI dirigée contre des commensaux ou Ag alimentaires Dans un contexte non inflammatoire, la reconnaissance des bactéries commensales ou des protéines alimentaires conduit à la différenciation des LT CD4+ naifs en LT reg capables d’inhiber la RI des LT eff.
  • 63. Ø Les DC de l intestin (MLN, PP, LP) ont l unique capacité d induire l expression des molécules CCR9 et a4b7 par les LT Ø Mécanisme dépendant de l acide rétinoïde : souris privées de vitamine A à long terme n ont plus de LT dans l intestin Ø DC activent les LB pour la production Ig A en présence IL-10 Ø DC CD103+ de la LP permet la génération des LT reg FoxP3+ via vitamine A: homéostasie intestinale (cf cours tolérance) DC intestinaux
  • 64. La recirculation des lymphocytes
  • 65. Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale: Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin grêle Marqueurs de homing intestinal Johansson Nat Immunol 2005 Cellule M Cellule épithéliale DC Antigène SITES INDUCTEURS LT Sang Ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) Cellules apoptotiques SITES INDUCTEURS (Plaques de Peyer ou follicule lymphoïde isolé) SITES EFFECTEURS (lamina propria) Canal thoracique Circulation périphérique Cellules endothéliale exprimant MAdCAM-1 Centre germinatif LT activés LT naïfs Canaux lymphatiques LT exprimant α4β7 LT quiescents Veinule ! Rôle de CCR9 et α4β7 Marqueurs de homing intestinal Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale: Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin grêle
  • 66. La recirculation des lymphocytes
  • 67. La recirculation des lymphocytes
  • 68. Les sites inducteurs du MALT sont les plaques de Peyer, les agrégats de follicules de l’appendice iléo-coecal et des amygdales palatines et les follicules isolés de la muqueuse où sont collectés les antigènes et s’initient les réponses immunes. Les sites effecteurs sont les chorions des muqueuses (lamina propria) où s’accumulent les plasmocytes surtout à IgA et les lymphocytes T effecteurs Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses: MALT (Mucosal associated lymphoid tissue) 3 fonctions essentielles pour le MALT: 1 Protéger la muqueuse contre la colonisation et l’invasion par des agents pathogènes 2 Contrôler le passage d’antigènes non dégradés de l’alimentation, de l’air inhalé ou des germes commensaux. 3 Prévenir le développement de réponses immunes agressives lorsque des germes pathogènes franchissent la barrière épithéliale Notion de -site inducteur (contact Ag) -site effecteur (production IgA) TRANSCYTOSE En résumé