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20220224 cours immunité des muqueuses .pdf
- 1. Dr Ingrid Marcq Ingrid.marcq@u-picardie.fr Limmunité des muqueuses
- 2. ORGANES ET TISSUSLYMPHOIDES Ganglions lymphatiques Rate Tissus lymphoïdes uro-génital Thymus Moëlle osseuse Ganglions mésentériques Plaques de Peyer Tissu lymphoïde associé aux bronches Organes lymphoïdes primaires Organes lymphoïdes secondaires Anneau de Waldeyer Ganglions Amygdales végétations Les OLI et OLII
- 3. ORGANES ET TISSUSLYMPHOIDES Organe souche Moelle Osseuse Organes lymphoïdes primaires ou centraux Moelle Osseuse Thymus Organes et tissus lymphoïdes secondaires ou périphériques Appareil circulatoire Sang Système lymphatique Formation Cellules souches hématopoïétiques Maturation et différenciation des précurseurs lymphoïdes T (thymus) et B (moelle) Sièges des réactions immunitaires Voies de communication et de transport Rappels
- 4. IMMUNITE INNEE: ACTION IMMEDIATE IMMUNITEADAPTATIVE: ACTION RETARDEE, MEMOIRE Lymphocytes T et B Cellules présentatrices d’antigène - cellules dendritiques Monocytes/macrophages Lymphocytes NK LES CELLULES DE L’IMMUNITE Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, basophiles Rappels
- 5. Michelle Rosenzwajg –DES Cambodge 2009 Circulation des Lymphocytes ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES Moelle Osseuse / Thymus PRODUCTION ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES Ganglions, rate, tissus lymphoïde associé aux muqueuses ACTIVATION, DIFERENCIATION ORGANES LYMPHOIDES TERTIAIRES Lieu de l’aggression FONCTIONS EFFECTRICES Cellules naïves Via veinules post capillaires Lymphe sang Cellules mémoires > naïves Rappels
- 6. Nos contacts avecles pathogènes
- 7. Le système immunitairedes muqueuses est la partie du système immunitaire responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro- intestinal et respiratoire). Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes. Le système immunitaire associé aux muqueuses
- 8. Les voies d’entréedes pathogènes
- 9. Le système immunitairedes muqueuses est la partie du système immunitaire responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro- intestinal et respiratoire). Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènes. Les structures et mécanismes propres à l'immunité des muqueuses comprennent notamment les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (dont les plaques de Peyer) et les immunoglobulines A. Le système immunitaire associé aux muqueuses ORGANES LYMPHOIDES ASSOCIES AUX MUQUEUSES (MALT) Assure la protection de plus de 400 m2 de muqueuses Aérienne et respiratoire (BALT) Digestive (GALT) Urogénitale Oculaire Comporte du tissus lymphoïde diffus et des structures individualisées (plaque de Peyer, appendice, amygdales, anneau de Waldeyer) Protection locale des muqueuses (adaptation à l’environnement) Réponse humorale prépondérante (IgA sécrétoire+++)
- 10. Les tissus lymphoïdesassociés aux muqueuses (en anglais : mucosa associated lymphoid tissue, MALT) sont des tissus lymphoïdes secondaires qui se situent de manière diffuse dans différents organes Ils sont d’autant plus abondants que le contact avec le milieu extérieur est facile à travers l’épithélium amenant une exposition avec les antigènes . Le système immunitaire associé aux muqueuses
- 11.
- 12. 1. Barrières mécaniques 2.Barrières chimiques 3. Défenses non spécifiques: - Fièvre - Phagocytose (granulocytes, monocytes-macrophages) 4. Défenses spécifiques - À médiation humorale - À médiation cellulaire Chronologie lors d’une infection
- 13. • Barrières physiqueset mécaniques: Imperméabilité de la peau, de l épithélium des muqueuses. Mouvements péristaltiques de l intestin Cils vibratiles • Barrières chimiques: Acidité gastrique Mucus • Barrières biologiques: Microbiote (compétition pour les nutriments). 14 Peptides antibactériens Flore normale Microbiologique Enzymes des larmes (lysozyme) Enzymes (pepsine) pH bas Acides gras Chimique Larmes Cils nasaux Mucus déplacé par les cils vibratiles Flux longitudinal d’air ou de liquide Cellules épithéliales attachées par des jonctions serrées Mécanique Yeux/nez Poumons Intestin Peau Protection non spécifique L altération de ces différents niveaux de protection augmente de façon dramatique la susceptibilité aux infections. Exemples: grands brûlés, antibiothérapies large spectre, mucoviscidose
- 14. Barrière muqueuse: jonctionsserrées Turner Nat Rev Immunol 2009 La barrière épithéliale Les cellules épithéliales constituent une barrière physique contre la plupart des infections: -Les jonctions serrées intercellulaires empêchent la diffusion de pathogènes -Le rôle du mucus est de protéger la surface de l épithélium en assurant la capture et élimination des microorganismes. -Les cellules épithéliales sécrètent des peptides antimicrobiens (défensines alpha et beta) Immunité innée de barrière non spécifique: Globet cells ! mucin Paneth cells ! α-defensins Bevins Nat Rev Immunol 2011
- 15. La réponse nonspécifique : • Les secrétions des glandes lacrymales et sudoripares ont un PH acide qui inhibe le développement d un certain nombre pathogènes. • Le lysozyme: présent dans les sécrétions muqueuses, activité bactéricide. (capable de dégrader la paroi des bactérie) on retrouve ce lysozyme dans les larmes et les salive • Les défensines: dans les muqueuses surtout sont largement impliquées dans l immunité innée du fait de leur activité antimicrobienne. Les médiateurs solubles de RI innée
- 16. Innate Lymphoid Cells Tγδ, iNKT, LTi-like, NKp46+ ! Production d IL-17 et d IL-22 Cua Nat Rev Immunol 2010 Les médiateurs cellulaires de RI innée
- 17. Fonction Immunitaire ØRégulation del’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine Un ventre qui ballonne, qui gonfle un peu, des petits désagréments, ou quand on se sent « lourd système immunitaire va essayer de gérer le problème, puis les autres organes vont prendre le relais le premier. Par exemple, si le foie est mis à rude épreuve, on aura une mauvaise haleine, des yeux ment lui qui est la cause du problème, forcément le nez qui est en cause mais le système immunitaire qui est attaqué. La langue blanche, des difficultés à se réveiller le matin, des réveils nocturnes, des aphtes, la mauvaise haleine, sont autant de signes qui nous font prendre conscience que le corps nous envoie des signaux tout le temps ! Ces expressions populaires ne vous disent rien ? « Ça me gonfle » « Avoir la boule au ventre » ou « Avoir la peur au ventre » ou « Ça me fait chier » Le ventre : point de départ de nombreux problèmes de santé Le microbiote barrière biologique mais pas que,…
- 18. C’est quoi lemicrobiote?
- 19. • Microbiote intestinal: Ensemble de la flore résidant dans le système digestif. Ø Bactérie Ø Virus et phage Ø Champignon Ø Archaea • Métagénome : Ensemble des gènes bactériens. Ø108 gènes. Ø100 - 150 fois le génome humain. Qin et al., 2003 • 1014 bactéries : Ø > 1000 espèces composant le microbiote intestinal. Ø 10 fois le nombre de cellules de l’organisme. Définitions • Dysbiose : Déséquilibre du microbiote associé à des répercussions néfastes pour l hôte.
- 20. Qin et al.,2003 Composition du microbiote
- 21. Manichanh et al.2006 Li et al. 2008 3 Phyla Ø Firmicutes Ø Bactéroidetes Ø Actinobacteria Composition du microbiote Microbiote dominant Microbiote sous-dominant Ø Streptococcus Ø Enterobacteriacae (E. coli) Microbiote de passage Ø Bactéries lactiques Ø Levures Bacteroidetes Actinobacteria Firmicutes
- 22. Seul 30% desbactéries sont cultivables. Fraction cultivable Hayashi (2002) 30 % Tannick (2000) 21 – 37 % Suau (1999) 21 – 37 % 30 % 70 % Identification du microbiote Caractérisation moléculaire ØARNr 16S des ribosomes bactériens ØMolécules ubiquitaires Arbre Phylogénétique
- 23. Seksik et al.2003 / Vanhoutte et al. 2004 « Code barre » unique pour chaque individu Variabilité Inter individuelle Stabilité Intra individuelle Variabilité et Stabilité du microbiote
- 24. Acquisition, développement et évolutiondu microbiote
- 25. Naissance prématurée Naissanceà terme 8 mois Naissance par césarienne Naissance naturelle Nourriture artificielle Traitement antibiotique Traitement antibiotique Fratrie Durée de la grossesse Mode de délivrance Traitement nouveaux-nés Traitement mère enceinte Mode alimentaire Environnement Retard de la colonisation et de la diversité Bifidobacteria E. coli C. difficile Colonisation importante et grande diversité Bifidobacteria E. coli C. difficile Influence de différents facteurs sur l acquisition et l évolution de la colonisation des nouveaux nés Acquisition du microbiote
- 26. Dominguez-Bello MG etal. 2010 Césarienne Ø Staphylococcus Ø Corynebacterium Ø Propionibacterium Voie basse Ø Lactobacillus Ø Prevotella Ø Sneathia Asthme ? Atopie? 1. Mode d’accouchement Acquisition du microbiote
- 27. Régime alimentaire aulong cours Mode allaitement ØLait Maternel : •Bifidobactéries ØLait Artificiel : •Bactéroides •Lactobacilles •Clostridium Fallani et al. 2010 Diversification alimentaire Koenig et al 2012 Antibiothérapie 2. Facteurs environnementaux : Développement du microbiote Elimination de bactéries immuno-stimulantes (Antibiothérapie ++) Incidence croissante des maladies allergiques et auto-immunes (MICI ?) Théorie hygiéniste Foliaki et al., 2009 De Filippo C et al. 2010
- 28. Le rapport Firmicutes/Bacteroidetes= un équilibre à préserver Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée Environnement stérile Colonisation importante, variée et rapide Stabilisation de la colonisation et de la diversité de la microflore Modification de la composition de la microflore suivant l environnement et les pathologies Ratio Firmicutes/ Bacteroidetes Foetus Nouveau-né Enfant 1an Adulte Personne âgée Gordon and Ley, 2006, Cell Composition du microbiote
- 29. Microbiote : Rôle etdysbiose
- 30. « Un équilibreà préserver » Mécanismes dynamiques du microbiote résident pour maintenir l homéostasie dans le tractus GI lors d infections par des bactéries pathogènes « Ménage à Trois » (Sansonetti, Cell Host and Microbe, 2008) Hôte Physiologie Microbiote Bactérie pathogène Hôte Physiologie Microbiote Le microbiote: l’organe oublié
- 31. Dysbiose déséquilibre entre bactéries“protectrices” et bactéries “délétères” La disbyose
- 32. Pathologies Microbiote Cause Conséquence Hôte Microbiote Le ventre:point de départ de nombreuses pathologies
- 33. Fonction Immunitaire ØRégulation del’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine Fonctions du microbiote
- 34. Bactériocines / Peroxyded’Hydrogène ØMolécules bactéricides ou bactériostatiques. ØRégulation des populations de l’écosystème. ØToxiques pour les pathogènes. Gallo et Hooper. 2012 OS E AGCC C. De Paneth Colonocytes B A A A B B Altération de la barrière IPP ? Chimio Colonisation à C. difficile Sécrétion de toxines A et B Lésion Cellulaire ATB Terrain Clostridium difficile Compétition énergétique ØBlocage des nutriments. ØProduction AGCC (¯ croissance des pathogènes) Compétition d’occupation des niches ØPoints d’ancrage pour les adhésines bactériennes. ØOccupation des sites bactériens. Meng et al. 2007 Glycocalyx et jonction serrée ØStimulation de la sécrétion : üMucine / Défensine (C. de Paneth) ØRenforcement des jonctions cellulaires. ØStabilisation du PH intra-luminal. Moran et al. 2011 Le microbiote: effet barrière
- 35. Fonction Immunitaire ØRégulation del’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Rôles du microbiote Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine
- 36. FIAF FIAF : fasting-inducedadipose factor LPL LPL : Lipoprotéine lipase AGCC Lipogenèse ChREBP SREBP LPS Adulte obèse •Firmicutes / Bacteroidetes : 100/1 •Diminution de la diversité Stéatose / NASH CHC / HAA Dibaise J.K et al. Mayo clin Proc , 2008 Ley et al., PNAS, 2005 Ruth E et al. Nature, 2006 Microbiote et obésité
- 37. Fonction Immunitaire ØRégulation del’inflammation ØRésistance à la colonisation ØActivation du système immunitaire Rôles du microbiote Fonction Trophique et Protectrice Ø Développement cellulaire Ø Effet de Barrière Fonction Métaboliques ØHydrolyse des polysaccharides ØProduction d’acides aminés ØStockage des graisses ØProduction de vitamine
- 38. Macpherson & Harris,2004, Nature Reviews Immunology Stappenback et coll., 2002, PNAS Souris axènique Souris conventionnelle CD4 spléniques encart:: CD8 CD4 intestinaux encart:: CD8 Plasmocytes IgA intestinaux encart:: plaque de Peyer Villosités intestinales murines Immunomarquage FITC = Facteur de Willebrand (vaisseaux de la lamina propria) Microbiote résident et développement de l’intestin et du système immunitaire muqueux et systémique Le microbiote: axe système immunitaire
- 39. Macrophage Lymphocyte Cellules dendritiques Bactéries pathogènes Bactéries commensales LPS, LTA, Peptidoglycane Développement et Maturationdu Système Immunitaire Cellules de Paneth Développement de l angiogenèse Cellules souches Différenciation et prolifération des cellules épithéliales intestinales Bactéries commensales Protection des épithélium contre l ancrage des pathogènes Microbiote intestinal humain Mucus Epithelium intestinal Production de peptides antimicrobiens IgA induction Lumière intestinale Réponses anti-inflammatoires Réponses pro-inflammatoires Homéostasie Facteurs de virulence - effecteurs Facteurs bénéfiques – adaptation du tractus GI Impact sur le métabolisme TLRs Nœuds mésentériques Absorption des ions Mg2+ Ca2+ Synthèse protéique Biotine, vitamine K, Folate Cellules à mucus Entérocytes Cellules endocrines Cellules de Paneth Vaisseaux sanguins Hattori, DNA Research, 2009 / O Hara and Shanahan, EMBO report, 2006 Microbiote et developpement de SI
- 40. MALT (Mucosae AssociatedLymphoid Tissue Les MALT ont : üDes structures anatomiques communes üEffecteurs identiques: Ig A sécrétoires üMigration des cellules entre différents sites
- 41. Exemple de MALT:le GALT
- 42.
- 43. Le tissu muqueuxorganisé O-MALT
- 44. Le tissu muqueuxorganisé O-MALT Les plaques de Peyer sont des agrégats de 5 à 200 follicules lymphoïdes situés dans la partie terminale de l iléon. Ces follicules lymphoïdes: - composés en grande partie de LB et de LT - sont séparés de la lumière intestinale par des cellules épithéliales particulières, appelées cellules M (Microfold cells).
- 45. Les cellules M,cellules épithéliales spécialisées (microfold cells) incorporent par endocytose les antigènes endoluminaux à travers l’épithélium vers le tissu lymphoïde sous jacent où se prépare la RI. Les cellules M Migration des DC vers les follicules lymphoïdes (plaques de Peyer) et mise en place du RI classique.
- 46. Les plaques dePeyer
- 47. Le tissu muqueuxdiffus D-MALT
- 48. Le tissu muqueuxdiffus D-MALT
- 49. Les entérocytes Les lymphocytesintraépithéliaux (IELs) Les lymphocytes de la lamina propria (LLP) GALT diffus
- 50. Les entérocytes sontdes cellules très polarisées L expression des TLR sur le pôle apical est différente du pôle basal Les entérocytes
- 51. Reconnaissance des microbeset immunité innée Ref Cours RI innée ØMotifs moléculaires associés au pathogènes (PAMP) ØRécepteurs de reconnaissance des motifs microbiens (PRR): agissent comme des senseurs capables de percevoir le danger microbien. ØIl existe 3 système de perception : extracellulaire, cytosolique et internalisé.
- 52.
- 53. Les IELs Les IELspeuplent les épithéliums de l’intestin (10-20 IELs pour 100 entérocytes). Leur fonction ressemble fortement à celle des LT CD8: activité cytotoxique et sécrétion d’IFN-g
- 54.
- 55. Les lymphocytes activés dansles plaques de Peyer migrent dans les ganglions lymphatiques mésentériques puis, à travers le canal thoracique et la circulation sanguine, retournent dans la lamina propria (ou chorion) de l'intestin où ils contribuent à la phase effectrice de la réponse immunitaire intestinale Les LLPs
- 56. Les Immunoglobulines Asécrétoires Ø 80% des plasmocytes de la lamina propria des muqueuses sont des plasmocytes sécrétant des IgA dimériques (l envirronnement TGF-b favorise cette commutation de classe). Ø Transport des IgA à travers les cellules épithéliales des muqueuses par transcytose Ø Fonctions: protection des muqueuses • Blocage de l adhésion des pathogènes à la surface de l épithélium • Neutralisation intracellulaire des virus • Exclusion des antigènes qui ont franchi la barrière Ø IgA sécrétées dans la sueur, salive, lait et colostrum
- 57. Initiation de laRI intestinale
- 58. Immunité versus Tolérance Lescellules dendritiques jouent un rôle majeur dans la nature de la RI
- 59.
- 60.
- 61. RI dirigée contreun pathogène Lors d’une infection par un pathogène, la réaction inflammatoire associée conduit à la différenciation des cellules dendritiques matures. Ces dernières activent les LT CD4+ naifs et induisent leur différenciation en LT effecteurs (Th1, Th2, Th17)
- 62. RI dirigée contredes commensaux ou Ag alimentaires Dans un contexte non inflammatoire, la reconnaissance des bactéries commensales ou des protéines alimentaires conduit à la différenciation des LT CD4+ naifs en LT reg capables d’inhiber la RI des LT eff.
- 63. Ø Les DCde l intestin (MLN, PP, LP) ont l unique capacité d induire l expression des molécules CCR9 et a4b7 par les LT Ø Mécanisme dépendant de l acide rétinoïde : souris privées de vitamine A à long terme n ont plus de LT dans l intestin Ø DC activent les LB pour la production Ig A en présence IL-10 Ø DC CD103+ de la LP permet la génération des LT reg FoxP3+ via vitamine A: homéostasie intestinale (cf cours tolérance) DC intestinaux
- 64. La recirculation deslymphocytes
- 65. Chimiotactisme des lymphocytesvers la muqueuse intestinale: Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin grêle Marqueurs de homing intestinal Johansson Nat Immunol 2005 Cellule M Cellule épithéliale DC Antigène SITES INDUCTEURS LT Sang Ganglions lymphatiques mésentériques (MLN) Cellules apoptotiques SITES INDUCTEURS (Plaques de Peyer ou follicule lymphoïde isolé) SITES EFFECTEURS (lamina propria) Canal thoracique Circulation périphérique Cellules endothéliale exprimant MAdCAM-1 Centre germinatif LT activés LT naïfs Canaux lymphatiques LT exprimant α4β7 LT quiescents Veinule ! Rôle de CCR9 et α4β7 Marqueurs de homing intestinal Chimiotactisme des lymphocytes vers la muqueuse intestinale: Øa4b7 se lie à MAdCAM-1 exprimé sur les cellules endothéliales des plaques de Peyer et de la lamina propria de l intestin grêle et côlon ØCCR9 se lie à CCL25 exprimé par les cellules épithéliale de l intestin grêle
- 66. La recirculation deslymphocytes
- 67. La recirculation deslymphocytes
- 68. Les sites inducteursdu MALT sont les plaques de Peyer, les agrégats de follicules de l’appendice iléo-coecal et des amygdales palatines et les follicules isolés de la muqueuse où sont collectés les antigènes et s’initient les réponses immunes. Les sites effecteurs sont les chorions des muqueuses (lamina propria) où s’accumulent les plasmocytes surtout à IgA et les lymphocytes T effecteurs Le tissu lymphoïde associé aux muqueuses: MALT (Mucosal associated lymphoid tissue) 3 fonctions essentielles pour le MALT: 1 Protéger la muqueuse contre la colonisation et l’invasion par des agents pathogènes 2 Contrôler le passage d’antigènes non dégradés de l’alimentation, de l’air inhalé ou des germes commensaux. 3 Prévenir le développement de réponses immunes agressives lorsque des germes pathogènes franchissent la barrière épithéliale Notion de -site inducteur (contact Ag) -site effecteur (production IgA) TRANSCYTOSE En résumé