Moreau r betabloquants_non_selectifs_et_cirrhose_hepatique_fev2015

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Séminaire de Formation continue en Hépatologie : Bétabloquants non sélectifs: indications et contre-indications dans la cirrhose hépatique.

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  • My talk will be divided into 5 parts.
    - Definitions
    - Pathophysiology
    - Prognosis
    - Management
    ─ Infection
    ─ Organ failures
    - Prevention
  • My talk will be divided into 5 parts.
    - Definitions
    - Pathophysiology
    - Prognosis
    - Management
    ─ Infection
    ─ Organ failures
    - Prevention
  • Refractory ascites is associated with high mortality rate.
    We recently studied the predictors of death in a prospective cohort of 174 patients with refractory ascites.
    The independent predictors of death were the CP score, the use of beta-blockers, the frequency of LVP and the category of refractory ascites.
    As you know, refractory ascites may be diuretic resistant or diuretic intractable. Ascites is diuretic intractable when hyponatremia or renal failure preclude the use of diuretics.
    As you can see the fact to have diuretic intractable ascites due to hyponatremia was associated with a poor prognosis.
    Finally, please note that the MELD score was not predictor of death in our series. This findings confirms that RA is an exception to MELD.
  • Moreau r betabloquants_non_selectifs_et_cirrhose_hepatique_fev2015

    1. 1. Richard Moreau Inserm U1149, Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), Paris UMR S_1149, Université Paris Diderot-Paris 7 DHU UNITY, Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, APHP, Clichy Laboratoire d’Excellence Inflamex, ComUE Sorbonne Paris Cité, Paris Beta-bloquants non-sélectifs : Indications et contre-indications dans la cirrhose Centre Hépato-Biliaire Hôpital Paul-Brousse Villejuif, 4 février 2015
    2. 2. Dr. Lebrec We know that ... five percent of [patients admitted for variceal bleeding] develop hepatorenal syndrome. Following total paracentesis, approximately 10 percent develop hepatorenal syndrome.
    3. 3. AN INCREASE IN PORTAL VENOUS INFLOW SUSTAINS PORTAL HYPERTENSION Vasodilatation splanchnique Distortion de l’angio- architechure hépatique Veine porte Dans la cirrhose, une augmentation du débit sanguin dans le territoire de la veine porte maintient l’hypertension portale Débit sanguin augmenté Blanchet et Lebrec. Eur J Clin Invest 1982.
    4. 4. Découverte du propranolol comme premier traitement pharmacologique de l’hypertension portale Lebrec et al. Lancet 1980;2:180-2.
    5. 5. Spontaneous Bacterial Peritonitis Portal Hypertension Intrahepatic Vascular Resistance Splanchnic Blood Flow Variceal Bleeding Pulmonary Hypertension Hepatopulmonary Syndrome Hepatic Encephalopathy Ascites Activation of Neurohumoral Factors Systemic Hyperkinetic Circulation and Hypotension Portosystemic Shunts Sodium and Water Retention Courtesy Dr. D. Lebrec
    6. 6. • Prophylaxie pré-primaire • Prévention d’une première hémorragie digestive • Prévention de la récidive hémorragique • Effet sur la translocation bactérienne • Complications des β-bloquants Sommaire
    7. 7. •All patients with cirrhosis should be screened for varices at diagnosis •No indication to use β-blockers to prevent the formation of varices •Underlying cause of liver disease should be treated when possible •HVPG measurement in the context of RCTs •Unmet need: non invasive biomarkers Pre-primary Prophylaxis Baveno V Recommendations de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.
    8. 8. • Prophylaxie pré-primaire • Prévention d’une première hémorragie digestive • Prévention de la récidive hémorragique • Effet sur la translocation bactérienne • Complications des β-bloquants Sommaire
    9. 9. Estimated 1 Year Percentage Probability of Bleeding Class A Class B Class C Red wale marking Small Large Small Large Small Large Absent 6 15 10 26 20 42 Mild 8 79 15 33 28 54 Severe 16 34 28 52 44 76 From NIEC. N Engl J Med 1988;319:983-9.
    10. 10. •Patients with small varices: ‒ Patients with red wale marks or CP class C should be treated with nonselective β-blockers. ‒ Patients without signs of increased risk may be treated with nonselective β-blockers to prevent progression of varices and bleeding. Further studies are required to confirm their benefit. Prevention of the First Bleeding Episode Baveno V Recommendations de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010;53:762-8.
    11. 11. •Patients with medium-large varices: ‒ Use: either nonselective β-blockers or endoscopic band ligation (EBL) ‒ Carvedilol is a promising alternative (TBC). ‒ Not recommended: shunt therapy, endoscopic sclerotherapy, isosorbide mononitrate alone. ‒ Not recommended: nonselective β-blockers in combination with Isosorbide-5-mononitrate, spironolactone, or EBL. Prevention of the First Bleeding Episode Baveno V Recommendations de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.
    12. 12. •Patients with gastric varices: ‒ No available data ‒ May be treated with nonselective β-blockers. Prevention of the First Bleeding Episode Baveno V Recommendations de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.
    13. 13. • Prophylaxie pré-primaire • Prévention d’une première hémorragie digestive • Prévention de la récidive hémorragique • Effet sur la translocation bactérienne • Complications des β-bloquants Sommaire
    14. 14. •Secondary prophylaxis should start ASAP from day 6 of the index variceal episode. •The start time of secondary prophylaxis should be documented. Prevention of Re-bleeding Baveno V Statement de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.
    15. 15. •Best option: combination of nonselective β-blockers & band ligation; results in lower re-bleeding compared to either therapy alone. •Patients with contra-indications or intolerance to nonselective β-blockers: ‒ Use EBL •Patients unable or unwilling to be treated with EBL: ‒ Use nonselective β-blockers + isosorbide mononitrate Prevention of Re-bleeding Baveno V Recommendations de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.
    16. 16. EBL vs. β-Blockers + Isosorbide-5-Mononitrate in the Prevention of Rebleeding Rebleeding (%) Mortality (%) β-Blockers EBL Iso-5-Mm β-Blockers EBL Iso-5-Mm Villanueva 1 33 49* 26 35 Lo 2 57 38* 13 25 Patch3 44 54 32 23 * Significantly different. 1 N Engl J Med 2001;345:647-55; 2 Gastroenterology 2002; 123:728-34; 3 Gastroenterology 2002;123:1013-9. First authors
    17. 17. Prevention of Recurrent Bleeding My own Conclusions β-blockers and band ligation must be used. The combination of β-blockers and nitrates cannot be recommended but more trials are needed.
    18. 18. • Prophylaxie pré-primaire • Prévention d’une première hémorragie digestive • Prévention de la récidive hémorragique • Effet sur la translocation bactérienne • Complications des β-bloquants Sommaire
    19. 19. *Sucrose–lactulose–mannitol test. Reiberger et al. J Hepatol. 2013;58:911-21. Non-selective β-blockers Decrease Intestinal Permeability in Patients with Cirrhosis*
    20. 20. • Prophylaxie pré-primaire • Prévention d’une première hémorragie digestive • Prévention de la récidive hémorragique • Effet sur la translocation bactérienne • Complications des β-bloquants Sommaire
    21. 21. Traitement de l’ascite Ascite modérée Ascite volumineuse Ascite réfractaire • Paracentèses répétées + albumine*** • TIPS • Transplant. Hép. Restriction Na + Tt Diurétique progressif (spironolactone* + furosémide**) Paracentèse + Albumine IV*** + Diurétiques *Max: 400 mg/j. **Max: 160 mg/j. ***solution à 20 %, 8 g/L d’ascite évacuée. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2010;53:397-417.
    22. 22. Sestré et al. Hepatology 2010; 52:1017-22. Poor Prognosis of Patients with Refractory Ascites
    23. 23. Sersté et al. Hepatology 2010; 52:1017-22. Deleterious Effects of β-Blockers on Survival in Patients with Cirrhosis and Refractory Ascites
    24. 24. Variable HR (95% CI) P value Child-Pugh Score 1.43 (1.28 to 1.60) <0.0001 Refractory ascites category Diuretic-resistant 1 Diuretic intractable Serum sodium <125 mmol/L 2.11 (1.34 to 3.34) 0.001 Serum creatinine > 1.5 mg/dL 1.46 (0.92 to 2.29) 0.1 Beta-blocker therapy 2.04 (1.31 to 3.18) 0.0016 Frequency of large-volume paracentesis 1.42 (1.25 to 1.61) <0.0001 Independent Predictors of Death in 174 Patients with Refractory Ascites Sersté et al. J Hepatol 2012;57:274-80.
    25. 25. Conséquences de la paracentèse Paracentèse évacuatrice Ginès et al. Gastroenterology 1996;111:1002-10. Dysfonction circulatoire (hypotension) Récidive d’ascite Hyponatrémie Syndrome hépatorénal Décès
    26. 26. Sersté et al. J Hepatol 2011;55 :794-9. Avant arrêt Après arrêt Fréquence cardiaque pendant la paracentèse, avant et après arrêt des β-bloquants
    27. 27. Sersté et al. J Hepatol 2011;55 :794-9. Rénine plasmatique pendant la paracentèse, avant et après arrêt des β-bloquants Avant arrêt Après arrêt
    28. 28. Nonselective β-Blockers Increase Risk of Death in Patients with Cirrhosis and SBP Mandorfer et al. Gastroenterology 2014;146:1680-90. HR=0.75 (0.581-0.968); P=0.027 HR=1.58 (1.098-2.274); P=0.014
    29. 29. Nonselective β-Blockers Increase Risk for HRS and AKI in Patients with Cirrhosis and SBP Mandorfer et al. Gastroenterology 2014;146:1680-90.
    30. 30. Increased Risk of AKI in Patients with Severe Alcoholic Hepatitis Receiving β-blockers Sersté et al. Liver Int 2015; in press
    31. 31. Deleterious Effects of β-Blockers on Exercise Capacity in 10 Patients with Portopulmonary Hypertension Provencher et al. Gastroenterology 2006;130:120-6 On β-blockers 2 months after cessation of β-blockers P value Heart rate (beats/min) 66 ± 2 81 ± 10 <0.01 6-min walk test (m) 338 ± 79 417 ± 54 0.01
    32. 32. • Dans le cirrhose, les β-bloquants sont efficaces pour la prévention des hémorragies digestives. • Les β-bloquants pourraient diminuer la translocation bactérienne intestinale. • Les β-bloquants semblent avoir des effets délétères chez les malades avec une ascite réfractaire, les malades avec une SBP ou une HAA ou une hypertension artérielle pulmonaire. Conclusions
    33. 33. Other Approaches
    34. 34. Drugs That Decrease Portal Hypertension Angiotensin Tertatolol Molsidomine Mersalyl Octapressin Timolol Nitroglycerin Spironolactone Terlipressin Atenolol Iso-5-Mononitrate Ketanserin Vasopressin Bexatolol Iso-dinitrate Ritanserin Endothelin 1 Levomoprolol Phenoxybenzamine Lantreotide Methoxamine Metoprolol Prazosin Modustatin Synephrine ICI 118 551 Enapril Octreotide Clonidine Glibenclamide Anti-glucagon Somatostatin Reserpine Bay K 8644 Tetandrine Vapreotide LA propranolol Naftazone Fructus aurantii Parathyroid hormone Mepindolol L-NAME Pentifylline BN 52021 Nadolol Terbutaline Pentoxyfilline Losartan Penbutolol Bosentan Canrenoate potassium Irbesartan Propranolol Tezosentan Chlorotiazide Statins Sotalol Linsidomine Furosemide

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