2. Je déclare n’avoir aucun conflit d’intérêt
avec l’industrie.
Olivier Baléat
Marseille le 29 janvier 2014

3. Pourquoi un traitement ?
« Au départ était le thrombus … »
( thrombosis : lait coagulé en grec … )
 Rouges : hématies
 Vert : leucocytes
 Marron : fibrine
 Gris : plaquettes
Photographie au
microscope
électronique d’une artère
coronaire malade
University of Pennsylvania Health System

4. Une occlusion coronaire aiguë
par un thrombus survient le plus
souvent sur une plaque d’athérome
devenue instable à la suite :
 d’une érosion,
 d’une ulcération,
 d’une fissuration
 d’une rupture.

5. on du risque hémorragique est un élément important du
s de prise en charge (score de CRUSADE)
ugmente avec l’âge du patient, l’insuffisance rénale, l’anémie, le faible
exe féminin, les doses excessives d’antithrombotiques, la durée du
es combinaisons de plusieurs médicaments anti –thrombotique.
Validation
 Réponse au traitement anti-angineux.
 Biochimie de routine dont dosage des troponines
(à l’admission et 6-9 heures plus tard).
Urgent (< 2 heures)
 Angor persistant ou récurrent malgré un traitement
anti-angineux intense, associé à un sous-décalage du
segment ST (2 mm) ou ondes T profondes négatives.
 Symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque ou
d’instabilité hémodynamique évolutive.
 Troubles du rythme majeurs (FV, TV).
 Evaluation du niveau de risque score de GRACE
 Evaluation du risque hémorragique score de
CRUSADE
 Diagnostics differentiels (échocardiographie,
scanner, IRM, imagerie nucléaire).
lité d’accident coronaire augmente avec l’âge, le sexe
es antécédents d’artériopathie périphérique ou carotidienne, de
suffisance rénale, d’antécédents d’infarctus, d’angioplastie
de pontage coronaire.
mières mesures thérapeutiques
4-8 L/min si SaO2 <90%
Sublingual ou intraveineux (attention si
TA systolique < 90 mmHg)
Dose initiale150-300 mg per os ou 250 mg IV suivi de 75100 mg à vie
Clopidogrel : dose de charge 300 mg - si coronarographie
immédiate dose de charge 600g. Clopidogrel prescrit si le
patient ne peut recevoir Ticagrelor ou Prasugrel
Ticagrelor dose de charge 180 mg si patient à risque
modéré ou élevé d’ischémie.
Si patient P2Y12 naïf et si stratégie invasive urgente
Prasugrel (si <75 ans ans, > 60 kg, sans ATCD AVC et AIT)
Précoce (< 24 heures)
Patients ayant initialement répondu au. Patients à haut
risque score de GRACE > 140 et / ou la présence d'au
moins un critère primaire de haute risque :
Critères primaires :
 Augmentation pertinente de la troponine.
 Changement du ST ou onde T (symptomatique ou
silencieuse).
Critères secondaires :
 Diabète sucré
 Insuffisance rénale (Clairance <60 mL/min/1.73 m2)
 réduction de la fonction VG (fraction d'éjection
<40%).
 Angor précoce post infarctus - Angioplastie coronaire
récente- Avant pontage aorto-coronarien.
 Score de GRACE intermédiaire compris entre
109–140.
Stratégie invasive (< 72 heures)
Patients ayant un risque moins aiguë par rapport au
critères précédents et sans réapparition des
symptômes.

6. s
s
u
nt
s
s
coronaire et de pontage coronaire.
Premières mesures thérapeutiques
Oxygène
Dérivés nitrés
Aspirine
Inhibiteur
P2Y12
4-8 L/min si SaO2 <90%
Sublingual ou intraveineux (attention si
TA systolique < 90 mmHg)
Dose initiale150-300 mg per os ou 250 mg IV suivi de 75100 mg à vie
Clopidogrel : dose de charge 300 mg - si coronarographie
immédiate dose de charge 600g. Clopidogrel prescrit si le
patient ne peut recevoir Ticagrelor ou Prasugrel
Ticagrelor dose de charge 180 mg si patient à risque
modéré ou élevé d’ischémie.
Si patient P2Y12 naïf et si stratégie invasive urgente
Prasugrel (si <75 ans ans, > 60 kg, sans ATCD AVC et AIT)
60 mg en dose de charge.
Anticoagulant
HBPM : Enoxaparine 1 mg/kg 2 fois par jour ou Fondaparinux 2.5
mg/j S/C ou héparine IV bolus 60-70 UI/kg (maximum 5000 UI) puis
perfusion 12-15 UI/kg/h (maximum 1000 UI/h) TCA 1,5 - 2,5.
Bivalirudine si stratégie invasive 0,1 mg / kg i.v. bolus suivie d'une
perfusion de 0,25 mg / kg / h jusqu'à la coronarographie.
Morphine
ß bloquant
par voie orale
3-5 mg IV or sous-cutanée selon sévérité douleur.
En particuliers si tachycardie ou hypertension sans signe
d’insuffisance cardiaque.

7. Localiser thrombus
Baisser la charge thrombotique
• Anti-GP 2b/3a en intra coronaire
• Thrombo aspiration: « Export » « Eliminate »
Revasculariser : Stenting

8. Le défi :
Trouver le traitement qui évitera à la fois :
Les risques hémorragiques
La récidive de la thrombose et de l’ischémie …

9. Risque élevé
d’ischémie
Fenêtre
Thérapeutique
Risque élevé
d’hémorragie
Inhibition de l’agrégation plaquettaire
Risque ischémique
Risque hémorragique
Ferreiro & Angiolillo. Thromb Haemost 2010

10. Leucocyte
Hématie
Thrombocyte
Thrombocyte
Cellules anucléés, sans ADN, mais avec ARN
=> capables de synthèse protéique.
Impossibilité de se multiplier
=> durée de vie de 10 jours (10% renouvelées tous les jours)
Taux sanguin : 150 000 à 440 000 /ml
Temps de saignement normal dès que taux est la ½ de la norme
=> 5 jours d’arrêt suffisent pour retrouver capacité hémostatique
normale dans le cas des substances qui bloquent leur fonctionnement
manière irréversible (Aspirine – Thiénopyridines )
de

12. Petites séries
Aptamères: Essai phase I/II
Rheopro
Integrilin
Aggrastat

13. Inhibiteurs de la cyclo-oxygénase :
Aspirine
Antagoniste des récepteurs P2Y12
Thiénopyridines :
Clopidogrel
Plavix
Prasugrel
Efient
(Elinogrel)
Triazolopyridines :
(cyclopentyl-triazolo-pyrimidines) (CPTP)
Ticagrelor
(Cangrelor)
Brilique

14. Saule Blanc (Salix
alba)
Acide acétyl
salicylique
Reine-des-prés
Jusqu'au XIXème siècle c’est à partir de décoctions
d'écorce de feuilles de saule,
d’une plante, la reine des prés
(de la famille des spirées, d’où aspirine)
Avant d’être synthétisée chimiquement

15. Clopidogrel
300 / 75
Prasugrel
60/10
Ticagrelor
180/90 (2fois par jour …)

19.  Dyspnée (incidence 10%)
 Bradyarythmie (pauses ventriculaires)
 Elévation de la créatinine.
 Bien que réversible, la liaison au récepteur plaquettaire est
forte, et dure plus longtemps (environ 3 jours) que la durée de vie
plasmatique du ticagrelor et de son métabolite ; ceci repousse le
délai de sécurité bien au-delà de 3 jours.
 Compliance : 2 prises par jour !
 Faible biodisponibilité, biotransformation variable.
 Degré d’inhibition plaquettaire seulement de 40 -60 %
 Effet s’installe lentement, et met plus de 5 jours à disparaitre.
 Inhibition irréversible.
 Interaction avec Inhibiteur de la Pompe à Protons (IPP)
 Grande variabilité individuelle (12-35% de non répondeurs).

20. Taux de non réponse :

6% pour Aspirine

12-30% pour le Clopidogrel
 Variations enzymatiques
(Diabète)
 Hyperactivité plaquettaire
(Diabète – IR-âge avancé)
 Non compliance des patients
(22 % de la population)
(17% des patients arrêteraient le clopidogrel au bout d’un mois …)
 Polymorphisme génétique
(gène CYP2C19)
 Tests utilisés pour l’évaluation
Multiplate
Traitement /AAP guidé par le génotype
améliore t'il les résultats après une
angioplastie ?

21. •Plavix® est un « blockbuster » de l’industrie pharmaceutique :
•Il s’agit du 4ème médicament le plus vendu au monde.
•Plus de 115 millions de patients ont été traités par Plavix® dans 115 pays depuis 1998.
•En 2009, les ventes de Plavix® ont totalisé plus de 2,6 mds d’euros de CA pour Sanofi.
•En France, celui-ci représentait en 2008 le premier poste de remboursement de
l’Assurance maladie pour un montant de 625 millions d’euros….
2008
DCI Clopidogrel dans le domaine public :
Ouverture du marché aux génériques
Sanofi condamnée pour
« Abus de position dominante »,
« Discours trompeur »
Mai 2013
Plavix
AMM 07/1998
Efient
AMM 07/2009
Brilique
AMM 12/2010
1ère génération
2ème génération
3ème génération
2017
Fin du brevet
AAS +
CLOPIDOGREL

23. 2011 TRACER
Vorapaxar +asp. + prasugrel ou clopido
2009 CHARISMA
Asp + clopido vs asp
2007 TRITON TIMI-38
ITALIC/ARCTIC/CURRENT-OASIS
Clopidogrel (dose et durée)
INNOVATE
Elinogrel
ESPRIT
Asp+dipyridamole
2005 CLARITY
Plavix pour ST+
COGENT
Clopidogrel + IPP
CHAMPION BRIDGE
Cangrelor / clopidogrel
2009 PLATO
Ticagrelor
2002 CREDO
1996 CAPRIE
Asp./ clopidogrel
LANCELOT
atopaxar
ALBION ISAR CHOICE
Dose charge
COMMIT
Clopido vs placebo
2001 CURE
Asp. + clopidogrel
Bridge
cangrelor
GRAVITAS
Global leaders

24. 20 % :
10 % : Nb de
patients sous
AAP
développent
une
complication
cardiaque
diminution du
risque cardio
et cérébro
-vasculaire

25. Recommandations Novembre 2013

27. Thrombose coronarienne si arrêt des AAP ?
Hémorragie chirurgicale si on les maintient ?
Il faut savoir que :
• 12-15% de la population consomme des AAP de manière chronique.
• 5-11 % des patients bénéficiant d’une angioplastie subiront dans l’année
qui suit une intervention de chirurgie non cardiaque.

28. Surmonter la résistance au Clopidogrel: substances + puissantes, plus flexibles.
Adaptation des médicaments et dosages selon les risques propres du patient.
Modulation de l’intensité thérapeutique en fonction
de la phase aiguë ou chronique
du risque hémorragique
 Identification des faibles répondeurs au Clopidogrel par génotypage.
 Evaluation de la réponse individuelle aux agents antiplaquettaires.
 Développer de nouvelles molécules….