1. PLACE DU RITUXIMAB DANS LE TRAITEMENT
DES VASCULARITES À ANCA
9 septembre 2014
Lynda CHEDDANI
2.
3. VASCULARITE A ANCA: 2 PHASES DE TRAITEMENT
REMISSION
CONSOLIDER LA REMISSION
LIMITER LES RECHUTES
CYCLOPHOSPHAMIDE IV: 6 injections
0,6g/m² J1 J15 J29
Puis 0,7mg/m² tous les 21 jours (3 bolus)
Si Cl < 30mL/mn ou âge ≥ 65 ans : 500mg
AZATHIOPRINE OU METHOTREXATE OU MMF
Pendant 18 mois
À débuter entre 2 et 4 semaines après le dernier bolus de CYCP
1 à 3 BOLUS SOLUMEDROL
Puis CORTICOTHERAPIE 1mg/kg/j
schéma de décroissance progressive
TRAITEMENT D’ INDUCTION
TRAITEMENT D’ ENTRETIEN
4. RITUXIMAB = AC MONOCLONAL ANTI CD20
CD20 molécule de surface
SPECIFIQUE du LYMPHOCYTE B
Ne concerne:
Ni les cellules hématopoiétiques
Ni les plasmocytes
(persistance potentiel de défense anti infectieuse)
CD20+
Cellule souche PRO B PRE B B Immature B Mature B Activée B Mémoire Plasmocyte
5. RITUXIMAB: 3 MECANISMES D’ACTIONS CONNUS
Induction APOPTOSE Lymphocyte B
Cytotoxicité dépendante complément
Liaison C1q
COMPLEXE ATTAQUE MEMBRANAIRE
Cytotoxicité cellulaire Ac Dpte
= ADCC
Destruction Lymphocyte B
via Macrophages ou cellules NK
6.
7. OBJECTIF PRINCIPAL:
Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE (EI sévères)
Du RITUXIMAB en traitement d’ INDUCTION
Des vascularites sévères associées aux ANCA nouvellement diagnostiquées
en comparaison au traitement de référence, le CYCLOPHOSPHAMIDE
RITUXVAS
8. Juin 2006- Juin 2007
RANDOMISEE 3:1
44 patients
1) Vascularite à ANCA nouvellement diagnostiquée
2) ANCA Positifs
3) Atteinte rénale prouvée :
PB: GN nécrosante,
cylindres hématiques,
hématurie > 30/mm3
RITUXVAS
10. Critère Principal de Jugement:
Nombre de rémissions soutenues à M12
Taux d’EI sévères à M12, dont décès et néoplasies
Rémission: BVAS = 0 pdt 2 mois
Rémission soutenue: BVAS = 0 pdt ≥ 6 mois
Rechute: BVAS ≥ 1
Critères Secondaires de Jugement:
1) EFFICACITE
1) Taux de réponse à 6 semaines
2) Nombre de rémissions à 6 mois
3) Variation du DFG
4) Variation SF-36 et VDI
2) SECURITE
1) Evénements indésirables sévères à 6 semaines et 6 mois
2) Décès
3) Dose cumulée de CTC
4) Dose cumulée de Cyclosphosphamide
RITUXVAS
11. DEFINITIONS
REMISSION
RECHUTE
PROGRESSION
À S6
BVAS = 0 pendant 2 mois
BVAS ≥ 1
Persistance protéinurie et hématurie
sans amélioration DFG
Et/ Ou
Persistance critère majeur non rénal
REMISSION SOUTENUE BVAS = 0 pendant ≥ 6 mois
RITUXVAS
14. CONCLUSION:
1) Pas de supériorité RITUXIMAB (+ CYCP) vs au CYCLOPHOSPHAMIDE
en traitement d’induction des vascularites à ANCA sévères
Taux de rémission similaires avec les deux schémas thérapeutiques
2) Pas de réduction des Evènements Indésirables Sévères précoces
par le RITUXIMAB vs CYCLOPHOSPHAMIDE
RITUXVAS
15. RAVE
OBJECTIF PRINCIPAL:
Essai de non infériorité comparant RITUXIMAB à l’ENDOXAN journalier
Pour l’induction de rémission des formes sévères de vascularites à ANCA
16. 30 Déc 2004 – 30 juin 2008
197 Patients
MULTICENTRIQUE (9 centres)
RANDOMISEE 1:1
DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO
ETUDE DE NON INFERIORITE
Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique
(Nouvellement diagnostiquées ou en rechute)
ET Manifestations sévères de la maladie
ET BVAS ≥ 3
Sd Churg and Strauss
Hémorragies alvéolaires sévères sous ventilation mécanique
Insuffisances rénales sévères (Créatininémie >354µmol/L)
Traitement antérieur par Rituximab
RAVE
18. Critère Principal de Jugement:
Rémission avec BVAS = 0 en absence de corticothérapie à M6
Critères Secondaires de Jugement:
1) Taux de progression de la maladie (Augmentation BVAS ≥ 1)
2) Echecs précoces de traitement (Baisse BVAS <1, ou nvlle manifestation)
3) Effets indésirables
RAVE
22. ANALYSES DE SOUS GROUPES
RTX + CTC Supérieur à CYCP + CTC
Chez les patients en rechute
/! Analyses de sous groupes /!
23. RAVE
CONCLUSION:
1) RITUXIMAB + CTC non inférieur au CYCLOPHOSPHAMIDE + CTC
Dans le traitement d’INDUCTION des vascularites sévères associées aux ANCA
2) Le RITUXIMAB semblerait supérieur au CYCLOPHOSPHAMIDE
Pour induire les rémissions des vascularites sévères associées aux ANCA en RECHUTE
(analyse de sous groupes)
24.
25. OBJECTIF PRINCIPAL:
Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB (+ CTC) en traitement des
RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA
en comparaison au traitement de référence
CYCLOPHOSPHAMIDE (+ CTC) relayé par un traitement d’entretien par AZATHIOPRINE
26. 26 Patients
MULTICENTRIQUE
RANDOMISEE 1:1
DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO
INCLUSION RAVE:
Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique
(Nouvellement diagnostiquées ou en rechute)
ET Manifestations sévères de la maladie
ET BVAS ≥ 3 ou 1 critère majeur
+
Rechute sévère entre 6 et 18 mois
BVAS > 3
OU 1 critère majeur
OU considérée sévère par l’investigateur
Rechute sévère < 6 mois (changement bras traitement)
Sd Churg and Strauss
32. EFFETS INDESIRABLES
RITUXIMAB
INITIAL
RITUXIMAB
2ème LIGNE
p
Effets Indésirables
M6
24,1 EI
Par patient année
8,4 EI
Par patient année
p< 0,001
Effets Indésirables
M18
11,8 EI
par patient année
4,7 EI
Par patient année
p< 0,001
1 cas de leucopénie
Pas de neutropénie sévère
13 infections dont 10 Infections ORL
Significativement moins d’EI
Après Retraitement par RITUXIMAB
33. CONCLUSION:
RITUXIMAB + CTC semble efficace et sûr
En traitement des RECHUTES SEVERES
des Vascularites associées aux ANCA
88% de rémission / 50% de rémission complète
Quelle que soit la stratégie thérapeutique d’induction
34.
35. Étude MONOCENTRIQUE, BOSTON
RETROSPECTIVE (Avril 2006 à Mars 2013)
Évaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB
en traitement d’entretien des vascularites à ANCA
Injections planifiées / 4 mois sur 2 ans
36. 172 patients
Avril 2006 – Mars 2013
Vascularite à ANCA (AAV)
ANCA Positifs en ELISA (MPO ou PR3)
+ Arguments Clinico Biologiques pour GPA ou MPO ou autre vascularite
RECHUTE avec BVAS ≥ 3
Après rémission obtenue par le traitement d’induction
(BVAS = 0 avec CTC < 10mg/j)
ENTRETIEN d’emblée par RITUXIMAB
Rémission Partielle ou Complète (BVAS ≤ 2) après induction
37. INDUCTION PAR RITUXIMAB ?
OUI
RITUXIMAB
Entretien
1 injection / 4 mois
( ~ 1 gramme)
NON
RITUXIMAB
Rattrapage puis entretien
2 inj. espacées de 2 semaines
Puis
1 injection /4 mois
( ~ 1 gramme )
Fréquence TRIMESTRIELLE
si repopulation lymphocytaire B avant les 4 mois
Prémédication:
100 mg Hydrocortisone IV, anti histaminique, anti pyrétique
PROTOCOLE RITUXIMAB
38. AUTRE IMMUNOSUPPRESSEURS ?
MAJORATION CTC
Poursuite Rituximab
Sevrage CTC en 2-4 mois
RECHUTE SOUS TRAITEMENT D’ENTRETIEN
AJOUT RITUXIMAB
Poursuite autre traitement IS
Autre traitement d’entretien:
METHOTREXATE, CELLCEPT, IMUREL
RITUXIMAB
41. ANCA
Titre des ANCA significativement plus faible au cours du suivi p/r J0-J90
p < 0,05
Persistance positivité ANCA malgré déplétion lymphocytaire B
50% ANCA anti MPO
25% ANCA anti PR3
42. RECHUTES
41 Rechutes chez 35 patients (20% patients)
(1 patients : 4 rechutes, 3 patients : 2 rechutes)
Médiane rémission: 2,1 ans
Tous les patients ont obtenu une rémission complète (BVAS=0)
RECHUTE
BVAS ≥ 2 :
RECHUTE MINEURE
BVAS = 2
n=32
CTC courte durée ; Pas de récidive de rechute
RECHUTE MAJEURE
BVAS ≥ 3
n=9 (5% patients)
Souvent lors tentative de sevrage autre IS
Rémission obtenue pr ts les patients
Pas de différence significative selon traitement d’induction
44. SURVIE
10 Décès
Dans le groupe Vascularite ANCA
Pas de différence significative risque de décès
- Selon sexe
- Selon Sérotype ANCA
FDR Mortalité groupe vascularite ANCA:
Age > 80 ans
HR = 9,2 IC95% [2,41; 33,79], p= 0,001
Pas de différence significative SURVIE
Vascularite ANCA sous Rituximab / pop. Gale
p = 0,94
45. RITUXIMAB EFFICACE et SÛR
En traitement d’entretien des vascularites à ANCA
Selon Schéma planifié 1 injection / 4mois, pendant 2 ans
Ré injection selon taux LB ?
MAIN RITSAN 2
46. OBJECTIF PRINCIPAL:
Évaluer l’EFFICACITE du RITUXIMAB dans le maintien en rémission
des patients atteints de vascularites systémiques associées aux ANCA
après une 1ère poussée ou une rechute
OBJECTIFS SECONDAIRES:
Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB,
et la comparer à celle du traitement de référence l’AZATHIOPRINE
Évaluer la VALEUR PREDICTIVE
de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+
dans la survenue des rechutes
47. PROSPECTIVE
MULTICENTRIQUE INTERNATIONALE
CONTROLEE, RANDOMISEE
2/3 nouveaux patients
1/3 rechuteurs
1) 18 à 75 ans au diagnostic
2) Vascularite à ANCA *
(Formes rénales limitées, GW, PAM)
+/- ANCA et/ou histologie
3) Rémission après ttt Induction
ou rechute CTC + ≥ 1 IS SAUF Ritux ou Anti TNF
3) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS
4) Consentement
48. 1) Sd Churg and Strauss
2) Vascularite secondaire, paranéoplasique ou infectieuse
3) Maladie encore active
4) Atcd de traitement par Anti CD20 ou Anti TNFa
5) Atcd réaction allergq sévère aux Ac monoclonx humains ou murins
6) Traitement concomittant par Imurel ne pouvant être interrompu
7) Grossesse, Allaitement
8) Infection VIH, VHB, VHC
9) Infection évolutive nécessitant un ttt prolongé (TB…)
- sévère déclarée ≤ 3 mois (CMV, HHV8…)
- évolutive ou récente (< 4 sem si ttt IV, <2 sem si PO)
- tissulaire profonde < 1 an
10) Pathologie pulm chronique sévère obstructive (VEMS <50%)
11) Insuffisance cardiaque stade III-IV NYHA
12) SCA récent
13) Cancer < 5 ans
14) Immunodépression sévère
[…]
49. A chaque visite:
Dosage Pdéral Ig
CD19
Ts les 6 mois:
EPP +/- ds Ig
si hypogammaG
ANCA / 3 mois pendant 2 ans
SCHEMA DE L’ETUDE
50. Critère Principal de Jugement:
Nombre de rechutes majeures à M28
Rechutes majeures:
Réapparition de manifestations cliniques et/ou biologiques témoins d’une activité
de la vascularite pouvant
mettre en jeu le pronostic vital
ou entrainer une insuffisance ou destruction d’organe
Critères Secondaires de Jugement:
1) Nombre d’Effets secondaires
2) Nombre de patients avec ANCA détectables*
3) Mortalité
4) Dose cumulée et durée de la CTC à 6 mois et 10 mois de la fin
du traitement d’entretien
55. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
1) RITUXIMAB > AZATHIOPRINE
POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION DES VASCULARITES À ANCA
2) DOSES 500MG IV TOUS LES 6 MOIS SUFFISANTES
POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION
RECHUTES RARES
3) BONNE TOLÉRANCE GLOBALE DU TRAITEMENT
56. OBJECTIF PRINCIPAL:
Évaluer l’EFFICACITE de deux modalités d’administration du RITUXIMAB
Pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites nécrosantes
systémiques associées aux ANCA après une première poussée ou une rechute
OBJECTIFS SECONDAIRES:
Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, selon 2 modalités d’administration
Évaluer la VALEUR PREDICTIVE
de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+
dans la survenue des rechutes
57. SCHEMA DE L’ETUDE
1ère perfusion à J0 puis tous les 3 mois jusqu’à M18 en cas de:
1) Lymphocytes CD19+ > 0/mm3
2) Et/ou réapparition des ANCA précédemment disparus
3) Ou augmentation d’au moins 2 dilutions du titre des ANCA en ELISA p/r à la
visite précédent ou la dernière perf de RTX si les ANCA n’avaient pas disparu
76 patients dans
chaque groupe
58. Critère Principal de Jugement:
Nombre de rechutes majeures à M34
Rechute : BVAS > 0
Rechute mineure: BVAS [0;6]
Rechute majeure: BVAS ≥ 6
Critères Secondaires de Jugement:
1) Nombre d’Effets secondaires
2) Nombre de patients avec ANCA détectables*
3) Mortalité
4) Séquelles
5) Nombre de rechutes mineures
6) Dose cumulée et durée de la CTC à M18
7) Evolution des ANCA et du taux de LB CD19+ circulants dans les
2 bras de ttt et leur corrélation avec les évts cliniques
59. 1) 18 à 75 ans au diagnostic
2) Vascularite à ANCA *
(Formes rénales limitées, GW, PAM)
+/- ANCA et/ou histologie
3) Rémission après ttt Induction
ou rechute CTC + ≥ 1 IS ou Rituximab
4) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt
IS (MTX ou Endoxan), 4 à 6 mois si Ritux
5) Consentement
63. RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION
de 1ère Intention ?
RITUXIMAB ou ENDOXAN (Consensus Experts)
RITUXIMAB > ENDOXAN
chez les femmes en âge de procréer, surtt si > 30 ans
Sauf:
- Patients exclus RAVE (Goodpasture, Hémorragie alvéolaire + VM,
Insuffisance rénale RP Créat > 350µmol/L)
- Absence d’indication retenue au Cyclophosphamide
- Manifestations granulomateuses au 1er plan (pronostic vital/fctl)
64. RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION
de 2ère Intention (RECHUTES)?
RITUXIMAB > ENDOXAN (Niveau 2)
- Rechute après > un cycle complet de Cyclophosphamide IV
(6 à 9 perfusions ou dose cumulée > 10 grammes)
(3ème ligne : ENDOXAN forme orale pour 3 mois)
- Echec ou réponse incomplète au Cyclophosphamide IV
- Intolérance au Cyclophosphamide ou complication liée à son
exposition (ex Cystite hémorragique)
65. RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
« Le nombre de complications infectieuses observées sous
Cyclophosphamide et Rituximab, n’étant pas différent, le
risque infectieux ne doit pas être un élément décisionnel
dans le choix entre Cyclophosphamide et Rituximab. »
66. RECOMMANDATIONS
Groupe Français d’Etude des Vascularites
RITUXIMAB en traitement d’ENTRETIEN ?
« Le Rituximab peut être prescrit en traitement
d’entretien des vascularites à ANCA » (Niveau 4)
Essai MAINRITSAN en cours
