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Rituximab vascularites-c3a0-anca-pdf

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rituximab

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  1. 1. PLACE DU RITUXIMAB DANS LE TRAITEMENT DES VASCULARITES À ANCA 9 septembre 2014 Lynda CHEDDANI
  2. 2. VASCULARITE A ANCA: 2 PHASES DE TRAITEMENT REMISSION CONSOLIDER LA REMISSION LIMITER LES RECHUTES CYCLOPHOSPHAMIDE IV: 6 injections 0,6g/m² J1 J15 J29 Puis 0,7mg/m² tous les 21 jours (3 bolus) Si Cl < 30mL/mn ou âge ≥ 65 ans : 500mg AZATHIOPRINE OU METHOTREXATE OU MMF Pendant 18 mois À débuter entre 2 et 4 semaines après le dernier bolus de CYCP 1 à 3 BOLUS SOLUMEDROL Puis CORTICOTHERAPIE 1mg/kg/j schéma de décroissance progressive TRAITEMENT D’ INDUCTION TRAITEMENT D’ ENTRETIEN
  3. 3. RITUXIMAB = AC MONOCLONAL ANTI CD20 CD20 molécule de surface SPECIFIQUE du LYMPHOCYTE B Ne concerne: Ni les cellules hématopoiétiques Ni les plasmocytes (persistance potentiel de défense anti infectieuse) CD20+ Cellule souche PRO B PRE B B Immature B Mature B Activée B Mémoire Plasmocyte
  4. 4. RITUXIMAB: 3 MECANISMES D’ACTIONS CONNUS Induction APOPTOSE Lymphocyte B Cytotoxicité dépendante complément Liaison C1q COMPLEXE ATTAQUE MEMBRANAIRE Cytotoxicité cellulaire Ac Dpte = ADCC Destruction Lymphocyte B via Macrophages ou cellules NK
  5. 5. OBJECTIF PRINCIPAL: Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE (EI sévères) Du RITUXIMAB en traitement d’ INDUCTION Des vascularites sévères associées aux ANCA nouvellement diagnostiquées en comparaison au traitement de référence, le CYCLOPHOSPHAMIDE RITUXVAS
  6. 6. Juin 2006- Juin 2007 RANDOMISEE 3:1 44 patients 1) Vascularite à ANCA nouvellement diagnostiquée 2) ANCA Positifs 3) Atteinte rénale prouvée : PB: GN nécrosante, cylindres hématiques, hématurie > 30/mm3 RITUXVAS
  7. 7. SCHEMA DE L’ETUDE RITUXVAS ENTRETIEN AZATHIOPRINE 2mg/kg, <200mg
  8. 8. Critère Principal de Jugement: Nombre de rémissions soutenues à M12 Taux d’EI sévères à M12, dont décès et néoplasies Rémission: BVAS = 0 pdt 2 mois Rémission soutenue: BVAS = 0 pdt ≥ 6 mois Rechute: BVAS ≥ 1 Critères Secondaires de Jugement: 1) EFFICACITE 1) Taux de réponse à 6 semaines 2) Nombre de rémissions à 6 mois 3) Variation du DFG 4) Variation SF-36 et VDI 2) SECURITE 1) Evénements indésirables sévères à 6 semaines et 6 mois 2) Décès 3) Dose cumulée de CTC 4) Dose cumulée de Cyclosphosphamide RITUXVAS
  9. 9. DEFINITIONS REMISSION RECHUTE PROGRESSION À S6 BVAS = 0 pendant 2 mois BVAS ≥ 1 Persistance protéinurie et hématurie sans amélioration DFG Et/ Ou Persistance critère majeur non rénal REMISSION SOUTENUE BVAS = 0 pendant ≥ 6 mois RITUXVAS
  10. 10. RITUXVAS
  11. 11. Rémission (BVAS= 0) Evénements Indésirables RITUXVAS
  12. 12. CONCLUSION: 1) Pas de supériorité RITUXIMAB (+ CYCP) vs au CYCLOPHOSPHAMIDE en traitement d’induction des vascularites à ANCA sévères Taux de rémission similaires avec les deux schémas thérapeutiques 2) Pas de réduction des Evènements Indésirables Sévères précoces par le RITUXIMAB vs CYCLOPHOSPHAMIDE RITUXVAS
  13. 13. RAVE OBJECTIF PRINCIPAL: Essai de non infériorité comparant RITUXIMAB à l’ENDOXAN journalier Pour l’induction de rémission des formes sévères de vascularites à ANCA
  14. 14. 30 Déc 2004 – 30 juin 2008 197 Patients MULTICENTRIQUE (9 centres) RANDOMISEE 1:1 DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO ETUDE DE NON INFERIORITE Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique (Nouvellement diagnostiquées ou en rechute) ET Manifestations sévères de la maladie ET BVAS ≥ 3 Sd Churg and Strauss Hémorragies alvéolaires sévères sous ventilation mécanique Insuffisances rénales sévères (Créatininémie >354µmol/L) Traitement antérieur par Rituximab RAVE
  15. 15. SCHEMA DE L’ETUDE RAVE 18 mois
  16. 16. Critère Principal de Jugement: Rémission avec BVAS = 0 en absence de corticothérapie à M6 Critères Secondaires de Jugement: 1) Taux de progression de la maladie (Augmentation BVAS ≥ 1) 2) Echecs précoces de traitement (Baisse BVAS <1, ou nvlle manifestation) 3) Effets indésirables RAVE
  17. 17. FLOW CHARTS RAVE
  18. 18. RTX + CTC non Inférieur à CYCP + CTC Supériorité non prouvée: p = 0,09 REMISSION A 6 MOIS SANS CTC
  19. 19. 1:1 p= 0,01 EFFETS INDESIRABLES
  20. 20. ANALYSES DE SOUS GROUPES RTX + CTC Supérieur à CYCP + CTC Chez les patients en rechute /! Analyses de sous groupes /!
  21. 21. RAVE CONCLUSION: 1) RITUXIMAB + CTC non inférieur au CYCLOPHOSPHAMIDE + CTC Dans le traitement d’INDUCTION des vascularites sévères associées aux ANCA 2) Le RITUXIMAB semblerait supérieur au CYCLOPHOSPHAMIDE Pour induire les rémissions des vascularites sévères associées aux ANCA en RECHUTE (analyse de sous groupes)
  22. 22. OBJECTIF PRINCIPAL: Evaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB (+ CTC) en traitement des RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA en comparaison au traitement de référence CYCLOPHOSPHAMIDE (+ CTC) relayé par un traitement d’entretien par AZATHIOPRINE
  23. 23. 26 Patients MULTICENTRIQUE RANDOMISEE 1:1 DOUBLE AVEUGLE, DOUBLE PLACEBO INCLUSION RAVE: Maladie de Wegener ou Polyangéite microscopique (Nouvellement diagnostiquées ou en rechute) ET Manifestations sévères de la maladie ET BVAS ≥ 3 ou 1 critère majeur + Rechute sévère entre 6 et 18 mois BVAS > 3 OU 1 critère majeur OU considérée sévère par l’investigateur Rechute sévère < 6 mois (changement bras traitement) Sd Churg and Strauss
  24. 24. SCHEMA DE L’ETUDE RAVE 18 mois
  25. 25. SCHEMA DE L’ETUDE RAVE
  26. 26. EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES PERSISTANCE DE L’AVEUGLE VIS-À-VIS DU TRAITEMENT INITIAL
  27. 27. Critère Principal de Jugement: Rémission complète : BVAS = 0 avec dose Prednisone = 0 Critères Secondaires de Jugement: 1) Rémission (BVAS = 0) 2) Réponse complète (BVAS = 0 avec dose Prednisone ≤ 10mg/j) 3) Nombre de rechutes (augmentation BVAS ≥ 1 point) (Rechutes sévères : BVAS ≥ 3 ou un nouveau critère majeur)
  28. 28. RITUXIMAB CYCLOPHOSPHAMIDE RTX & CYCP RAVE 99 patients 98 patients 197 patients Rechutes sévères M6-M18 traitées 15/99 (15%) 11/98 (11%) 26/197 (13%) Rémissions (BVAS=0) 13/15 (87%) 10/11 (91%) 23/26 (88%) Réponse complète BVAS=0 et CTC ≤ 10 10/15 (65%) 9/11 (82%) 19/26 (62%) Rémission complète BVAS=0 et CTC=0 6/15 (40%) 7/11 (64%) 13/26 (50%) Rechutes limitées 3/15 (20%) 1/11 (9%) 4/26 (15%) Rechutes sévères 0/15 (0%) 2/11 (18%) 2/26 (8%) EVALUATION DU RITUXIMAB EN TRAITEMENT DES RECHUTES SEVERES
  29. 29. EFFETS INDESIRABLES RITUXIMAB INITIAL RITUXIMAB 2ème LIGNE p Effets Indésirables M6 24,1 EI Par patient année 8,4 EI Par patient année p< 0,001 Effets Indésirables M18 11,8 EI par patient année 4,7 EI Par patient année p< 0,001 1 cas de leucopénie Pas de neutropénie sévère 13 infections dont 10 Infections ORL Significativement moins d’EI Après Retraitement par RITUXIMAB
  30. 30. CONCLUSION: RITUXIMAB + CTC semble efficace et sûr En traitement des RECHUTES SEVERES des Vascularites associées aux ANCA 88% de rémission / 50% de rémission complète Quelle que soit la stratégie thérapeutique d’induction
  31. 31. Étude MONOCENTRIQUE, BOSTON RETROSPECTIVE (Avril 2006 à Mars 2013) Évaluer EFFICACITE et TOLERANCE du RITUXIMAB en traitement d’entretien des vascularites à ANCA Injections planifiées / 4 mois sur 2 ans
  32. 32. 172 patients Avril 2006 – Mars 2013 Vascularite à ANCA (AAV) ANCA Positifs en ELISA (MPO ou PR3) + Arguments Clinico Biologiques pour GPA ou MPO ou autre vascularite RECHUTE avec BVAS ≥ 3 Après rémission obtenue par le traitement d’induction (BVAS = 0 avec CTC < 10mg/j) ENTRETIEN d’emblée par RITUXIMAB Rémission Partielle ou Complète (BVAS ≤ 2) après induction
  33. 33. INDUCTION PAR RITUXIMAB ? OUI RITUXIMAB Entretien 1 injection / 4 mois ( ~ 1 gramme) NON RITUXIMAB Rattrapage puis entretien 2 inj. espacées de 2 semaines Puis 1 injection /4 mois ( ~ 1 gramme ) Fréquence TRIMESTRIELLE si repopulation lymphocytaire B avant les 4 mois Prémédication: 100 mg Hydrocortisone IV, anti histaminique, anti pyrétique PROTOCOLE RITUXIMAB
  34. 34. AUTRE IMMUNOSUPPRESSEURS ? MAJORATION CTC Poursuite Rituximab Sevrage CTC en 2-4 mois RECHUTE SOUS TRAITEMENT D’ENTRETIEN AJOUT RITUXIMAB Poursuite autre traitement IS Autre traitement d’entretien: METHOTREXATE, CELLCEPT, IMUREL RITUXIMAB
  35. 35. DEFINITIONS REMISSION COMPLETE RECHUTE MINEURE RECHUTE MAJEURE BVAS = 0 BVAS = 2 après rémission complète BVAS ≥ 3 EFFET INDESIRABLE SEVERE HOSPITALISATION ou DECES
  36. 36. RESULTATS 172 patients traités en Entretien par Rituximab
  37. 37. ANCA Titre des ANCA significativement plus faible au cours du suivi p/r J0-J90 p < 0,05 Persistance positivité ANCA malgré déplétion lymphocytaire B 50% ANCA anti MPO 25% ANCA anti PR3
  38. 38. RECHUTES 41 Rechutes chez 35 patients (20% patients) (1 patients : 4 rechutes, 3 patients : 2 rechutes) Médiane rémission: 2,1 ans Tous les patients ont obtenu une rémission complète (BVAS=0) RECHUTE BVAS ≥ 2 : RECHUTE MINEURE BVAS = 2 n=32 CTC courte durée ; Pas de récidive de rechute RECHUTE MAJEURE BVAS ≥ 3 n=9 (5% patients) Souvent lors tentative de sevrage autre IS Rémission obtenue pr ts les patients Pas de différence significative selon traitement d’induction
  39. 39. Bonne tolérance globale INFECTIONS 25 infections sévères dont 9 pulmonaires NEUTROPENIE 17 neutropénies (< 1000 PNN/mm3) - 4 spontanément résolutives - 13 nécessitant G – CSF 4 Neutropénies fébriles Évolution favorable ; Pas d’interruption Rituximab HYPOGAMMAGLOBULINEMIE 17 cas (IgG < 400 mg/dL) = 10% cohorte 9 Interruptions Rituximab Aucune rechute 6 infectés dont 3 neutropénies fébriles TOLERANCE CANCERS 1 cancer bronchopulmonaire, 1 hémopathie HEPATITES: 3/5 ac anti Hbc + traités Anti viral Aucune réactivation VHB FERTILITE 6 grossesses, 1 FCS 1 infertilité (Femme 39 ans) Interruption Rituximab, poursuite CTC, Imurel
  40. 40. SURVIE 10 Décès Dans le groupe Vascularite ANCA Pas de différence significative risque de décès - Selon sexe - Selon Sérotype ANCA FDR Mortalité groupe vascularite ANCA: Age > 80 ans HR = 9,2 IC95% [2,41; 33,79], p= 0,001 Pas de différence significative SURVIE Vascularite ANCA sous Rituximab / pop. Gale p = 0,94
  41. 41. RITUXIMAB EFFICACE et SÛR En traitement d’entretien des vascularites à ANCA Selon Schéma planifié 1 injection / 4mois, pendant 2 ans Ré injection selon taux LB ? MAIN RITSAN 2
  42. 42. OBJECTIF PRINCIPAL: Évaluer l’EFFICACITE du RITUXIMAB dans le maintien en rémission des patients atteints de vascularites systémiques associées aux ANCA après une 1ère poussée ou une rechute OBJECTIFS SECONDAIRES:  Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, et la comparer à celle du traitement de référence l’AZATHIOPRINE  Évaluer la VALEUR PREDICTIVE de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+ dans la survenue des rechutes
  43. 43. PROSPECTIVE MULTICENTRIQUE INTERNATIONALE CONTROLEE, RANDOMISEE 2/3 nouveaux patients 1/3 rechuteurs 1) 18 à 75 ans au diagnostic 2) Vascularite à ANCA * (Formes rénales limitées, GW, PAM) +/- ANCA et/ou histologie 3) Rémission après ttt Induction ou rechute CTC + ≥ 1 IS SAUF Ritux ou Anti TNF 3) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS 4) Consentement
  44. 44. 1) Sd Churg and Strauss 2) Vascularite secondaire, paranéoplasique ou infectieuse 3) Maladie encore active 4) Atcd de traitement par Anti CD20 ou Anti TNFa 5) Atcd réaction allergq sévère aux Ac monoclonx humains ou murins 6) Traitement concomittant par Imurel ne pouvant être interrompu 7) Grossesse, Allaitement 8) Infection VIH, VHB, VHC 9) Infection évolutive nécessitant un ttt prolongé (TB…) - sévère déclarée ≤ 3 mois (CMV, HHV8…) - évolutive ou récente (< 4 sem si ttt IV, <2 sem si PO) - tissulaire profonde < 1 an 10) Pathologie pulm chronique sévère obstructive (VEMS <50%) 11) Insuffisance cardiaque stade III-IV NYHA 12) SCA récent 13) Cancer < 5 ans 14) Immunodépression sévère […]
  45. 45. A chaque visite: Dosage Pdéral Ig CD19 Ts les 6 mois: EPP +/- ds Ig si hypogammaG ANCA / 3 mois pendant 2 ans SCHEMA DE L’ETUDE
  46. 46. Critère Principal de Jugement: Nombre de rechutes majeures à M28 Rechutes majeures: Réapparition de manifestations cliniques et/ou biologiques témoins d’une activité de la vascularite pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou entrainer une insuffisance ou destruction d’organe Critères Secondaires de Jugement: 1) Nombre d’Effets secondaires 2) Nombre de patients avec ANCA détectables* 3) Mortalité 4) Dose cumulée et durée de la CTC à 6 mois et 10 mois de la fin du traitement d’entretien
  47. 47. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 AZATHIOPRINE RITUXIMAB 59 patients 58 patients 1ère poussée 47 46 Rechutes 12 12 Créatininémie 195 +/- 171,9 175,3 +/- 197,3 Interruptions Ttt 21/59 = 35,6% 15 Rechutes majeures (25,4%) 4 EI sévères (6,7%) 7 raisons personnelles (11,8%) 6/58 = 10,3% 3 Rechutes majeures (5,2%) 1 perdu de vue 3 autres raisons EI sévères 37 chez 30 patients 50,8% 32 chez 27 patients 50% Décès 3 patients = 5% 0 patients
  48. 48. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 AZATHIOPRINE RITUXIMAB Pneumopathies 4 3 Infections GI 1 3 Zona 2 1 Septicémie 1 avec DECES 0 Mycobactérie 1 1 Pneumocystose 0 1 Hépatites 3 0 Lymphopénies 1 1 Neutropénies 2 0 Anémie 2 0 Ischémie GI 1 avec DECES 0 Fièvre – Frissons 0 3
  49. 49. AZATHIOPRINE RITUXIMAB Baso cellulaires 2 opérés 0 Cancer Prostate 0 1 traitement médical Cancer Pancréas 1 avec DECES 0 ACFA 1 0 TVP 1 1 Dissection aortq 1 0 Endocardite 1 0 Diabète 4 5 Ostéonécrose 1 1 Cataracte 6 3 RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
  50. 50. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012
  51. 51. RESULTATS PARTIELS PRESENTES A L’ACR 2012 1) RITUXIMAB > AZATHIOPRINE POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION DES VASCULARITES À ANCA 2) DOSES 500MG IV TOUS LES 6 MOIS SUFFISANTES POUR LE MAINTIEN EN RÉMISSION RECHUTES RARES 3) BONNE TOLÉRANCE GLOBALE DU TRAITEMENT
  52. 52. OBJECTIF PRINCIPAL: Évaluer l’EFFICACITE de deux modalités d’administration du RITUXIMAB Pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites nécrosantes systémiques associées aux ANCA après une première poussée ou une rechute OBJECTIFS SECONDAIRES:  Évaluer la TOLERANCE du RITUXIMAB, selon 2 modalités d’administration  Évaluer la VALEUR PREDICTIVE de la REAPPARITION des ANCA et/ou de la REASCENSION LBCD19+ dans la survenue des rechutes
  53. 53. SCHEMA DE L’ETUDE 1ère perfusion à J0 puis tous les 3 mois jusqu’à M18 en cas de: 1) Lymphocytes CD19+ > 0/mm3 2) Et/ou réapparition des ANCA précédemment disparus 3) Ou augmentation d’au moins 2 dilutions du titre des ANCA en ELISA p/r à la visite précédent ou la dernière perf de RTX si les ANCA n’avaient pas disparu 76 patients dans chaque groupe
  54. 54. Critère Principal de Jugement: Nombre de rechutes majeures à M34 Rechute : BVAS > 0 Rechute mineure: BVAS [0;6] Rechute majeure: BVAS ≥ 6 Critères Secondaires de Jugement: 1) Nombre d’Effets secondaires 2) Nombre de patients avec ANCA détectables* 3) Mortalité 4) Séquelles 5) Nombre de rechutes mineures 6) Dose cumulée et durée de la CTC à M18 7) Evolution des ANCA et du taux de LB CD19+ circulants dans les 2 bras de ttt et leur corrélation avec les évts cliniques
  55. 55. 1) 18 à 75 ans au diagnostic 2) Vascularite à ANCA * (Formes rénales limitées, GW, PAM) +/- ANCA et/ou histologie 3) Rémission après ttt Induction ou rechute CTC + ≥ 1 IS ou Rituximab 4) Délai ≥ 1 mois entre randomisation et fin ttt IS (MTX ou Endoxan), 4 à 6 mois si Ritux 5) Consentement
  56. 56. RITUXIMAB & VASCULARITES A ANCA Qu’avez-vous retenu ?...
  57. 57. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION de 1ère Intention ? RITUXIMAB ou ENDOXAN (Consensus Experts) RITUXIMAB > ENDOXAN chez les femmes en âge de procréer, surtt si > 30 ans Sauf: - Patients exclus RAVE (Goodpasture, Hémorragie alvéolaire + VM, Insuffisance rénale RP Créat > 350µmol/L) - Absence d’indication retenue au Cyclophosphamide - Manifestations granulomateuses au 1er plan (pronostic vital/fctl)
  58. 58. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’INDUCTION de 2ère Intention (RECHUTES)? RITUXIMAB > ENDOXAN (Niveau 2) - Rechute après > un cycle complet de Cyclophosphamide IV (6 à 9 perfusions ou dose cumulée > 10 grammes) (3ème ligne : ENDOXAN forme orale pour 3 mois) - Echec ou réponse incomplète au Cyclophosphamide IV - Intolérance au Cyclophosphamide ou complication liée à son exposition (ex Cystite hémorragique)
  59. 59. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites « Le nombre de complications infectieuses observées sous Cyclophosphamide et Rituximab, n’étant pas différent, le risque infectieux ne doit pas être un élément décisionnel dans le choix entre Cyclophosphamide et Rituximab. »
  60. 60. RECOMMANDATIONS Groupe Français d’Etude des Vascularites RITUXIMAB en traitement d’ENTRETIEN ? « Le Rituximab peut être prescrit en traitement d’entretien des vascularites à ANCA » (Niveau 4) Essai MAINRITSAN en cours
  61. 61. www.vascularites.org

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