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‫ﻃﺐ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫اﻟﺼﻒ‬
‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬
‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬
KERBOUA K.
‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬
LES CELLULES DENDRITIQUES
LES ANTIGENES
ABONNERABONNER à cette PAGE pour recevoir les liens
de Quiz et du matériel pédagogique supplémentaireQuiz et du matériel pédagogique supplémentaire
DANS VOTRE MUREDANS VOTRE MURE de facebook
OBJECTIF DU COURS
Comprendre les mécanismes
moléculaires déclenchant les réponses
immunes adaptatives dans le but de développer des
thérapeutiques immunologiques efficaces en
Oncologie, Autoimmunité et Allergologie
OBJECTIF DU COURS
Comprendre les mécanismes
moléculaires déclenchant les réponses
immunes adaptatives dans le but de développer des
thérapeutiques immunologiques efficaces en
Oncologie, Autoimmunité et Allergologie
Plan d'apprentissage
I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
CELLULES DENDRITIQUES
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
IV. FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES
V. CELLULES DENDRITIQUES EN THÉRAPEUTIQUE
Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme
polynucléaires
Neutrophiles (PNN)
NON SOI
un pathogène invasif
SOI MANQUANT
une cellule anormale
(“ stressé ”)
Virus, Oncogene
lymphocytes NK
DÉFENSE ELIMINATION
Macrophages
DETECTION
Cellules dendritiques
débris autologues
SOI ALTERESIGNAL DE DANGER
1ere bariere
chimiokines
Cytokines
TH17 TH1 TH2
Le chef d’orchestre de
l’Immunité adaptative
Fonctions des cellules Immunes Innées
1. Eliminer le danger
2. Décoder le danger (TLR)
3. Orienter les défenses adaptatives
LT CD4+
un progéniteur mixte
des granulocytes
et des monocytes-macrophages
le progéniteur de la
lignée granuleuse
myéloblaste
myélocyte
promyélocyte
métamyélocyte
polynucléaire
immature PN mature
phase mitotique
(une semaine)
la phase post-mitotique (une semaine)
différentes cytokines
Le progéniteur monocytaire
Le monocyte
sanguin
passer dans les tissus
précurseur
myéloïde
pré-DC1 DC1
Macrophage
CD11c
un progéniteur mixte
des granulocytes
et des monocytes-macrophages
progéniteur commun avec les lymphocytes T
précurseur
myéloïde
DC interstitielles
les cellules de Langerhans
précurseur
lymphoïde
lymphocytes T
lymphocytes B
cellules NK
les cellules pré-DC2
progéniteur des lymphocytes B
DC2
CD34+
cellules fortes productrices d'IFN de type I
dans le contexte d'une infection virale
Tab
Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que
le terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN
pour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.
La première des cellules dendritiques a été décrite par Paul
LANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois,
l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulière
au sein de l’ÉPIDERME cutané.
I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES
Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que
le terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN
pour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires.
L’étude des CDs a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette population
cellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules).
2011
II. RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES
Les CD sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONT
entre les composantes INNÉE et ADAPTATIVE de la réponse immunitaire.
Elles sont LES SEULES capables de stimuler un lymphocyte T naïf,
car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité de
molécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation.
Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC (cellules dendritiques),
a. que l'on retrouve sous DEUX états différents
IMMATURES
capturent l'antigène
MATURES
présentent cet antigène au lymphocyte T.
Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tant
CENTRALE que PÉRIPHÉRIQUE en inhibant un lymphocyte T ou stimulant un LT Régulateur
b. En fonction de l’origine (et morphologie), on distingue DEUX TYPES de CD
DC myéloïde (TYPE I)
1. les cellules de Langerhans,
2. les DC interstitielles
3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1.
DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II)
DC2.
III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES
2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y
concoure.
Les DC IMMATURES comprennent :
a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme
b. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina
propria….sauf cerveau, cornée)
c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de
cellules voilées
1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont des
précurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2).
2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y
concoure.
Les DC IMMATURES comprennent :
a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme
b. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina
propria….sauf cerveau, cornée)
c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de
cellules voilées
4. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire,
mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans LA SÉLECTION NÉGATIVE au
cours de la différenciation T.
3. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont été
décrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchon
périartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions).
Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées.
Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes:
si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENT
vers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercer
pleinement leur fonction de CPA
Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle :
elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'elles
perçoivent dans le micro-environnement.
1. Selon la nature des cytokines,
2. le rapport DC/lymphocyte T et
3. l'état du pathogène,
une réponse TH1
les cellules DC1
LPS,
des motifs CpG non méthylés d'ADN
bactérien,
RNA viral double brin,
CD40L
l'IFNγ
une réponse TH2
un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ
une MÊME population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2
Tab Tab
Tab Tab
Tab
l'IL-10, du TGFβ ou
de la prostaglandine PGE2
une réponse TH2
un rapport DC:lymphocytes T BAS
CANDIDA ALBICANS
sous sa forme levure
sous sa forme filamenteuse
Tab
une réponse TH1
une réponse TH2
IV. LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES
Les fonctions de CAPTURE antigénique et de PRÉSENTATION antigénique sont SÉPARÉES dans le
temps et dans l’espace.
Les DC IMMATURES
dans LES TISSUS NON LYMPHOIDES
sont des sentinelles spécialisées dans la
CAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT
les DC MATURES
dans les zones T des ORGANES LYMPHOÏDES II
sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION de
complexes CMH : peptide aux cellules T.
Transmet au LT naïfTransmet au LT naïf
TROIS informations:TROIS informations:
1. Présenter le danger !
(intéraction HLA-peptide-TCR)
2. Comment le neutraliser?
Cytokines
3. Ou le trouver?
Récepteurs de chimiokines
Moelle osseuse
Sang
Précurseur de DC
Lymphe
1. Présenter le danger !
(intéraction HLA-peptide-TCR)
2. Comment le neutraliser?
Cytokines
3. Ou le trouver?
Récepteurs de chimiokines
1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiques
Elle repose sur différents mécanismes :
1. LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturer
les protéines SOLUBLES.
2. L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE
3. LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison à
des récepteurs spécifiques
4. enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.
les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutit
au CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH pour les présenter aux LT CD4+.
a. EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe II
chargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE.
Après la CAPTURE,………….
b. En PRÉSENCE de signaux de Danger: L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATION
et provoque leur MATURATION, se traduit par une REDISTRIBUTION membranaire des
molécules de classe II CHARGÉES, dont la demi-vie allongée (>4 jours) permet une
présentation ultérieure aux lymphocytes T.
2 - La maturation et la migration des cellules dendritiques
Les pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturation
des DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurs
transformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en une
cellule présentant l’antigène.
La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont :
- Des molécules associées aux PATHOGÈNES (en anglais: Pathogen Association Molecular
Pattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADN
bactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin;
- Des CYTOKINES pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libérées
dans le microenvironnement ;
- La présence de cellules NÉCROTIQUES mais non apoptotiques ;
- Certaines molécules de CHOC THERMIQUE ou HSP (Heat shock proteins) exprimées
par des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire
La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
mycoplasmes
Flagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN
LPSAcide techoique
Parasites
lipopeptide AND CpG
ARN
Simple Brin
Double Brin
C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligands
différents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne,
et d'y RÉAGIR en conséquence.
COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT?
Flagelline LPSAcide techoiquelipopeptide AND CpG
ARN
Simple Brin
Double Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
REPONSES
3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques
Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et in
vitro.
Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementaux
et de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immune
effectrice ADAPTÉE au type de pathogène.
Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide-HLA que les autres CPA, le
maintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte T
nécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle la
SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE pour la costimulation
‫ﻟﴪﻃﺎن‬ ‫اﳌﻀﺎد‬ ‫اﻟﻌﻼج‬ ‫ﺗﻄﻮﺮ‬ ‫ﻚ‬ ‫ﳝﻜ‬‫اﻟﱪوﺳﺘﺎت‬‫ﲆ‬ ‫دا‬ ‫اﻋ‬ ‫وذ‬‫ﺪام‬ ‫ﺳﺘ‬
‫ﻋﻠﻰ‬ ‫ﺗﺷﺣﻧﮫ‬ ‫اﻟذي‬ ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟد‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬
‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ھذه‬
1. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫اﻧﺗﺷﺎرا‬ ‫اﻷﻛﺛر‬
2. ‫اﻟﺳطﺣﯾﺔ‬ ‫اﻟﺑروﺗﯾﻧﺎت‬ ‫ﻣن‬ ‫ﺟزء‬ ‫أي‬
3. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫ﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫اﻷﻛﺛر‬
‫ﺗﺟرﯾﺑﻲ‬ ‫اﻣﺗﺣﺎن‬ Utiliser le Traducteur si
vous n’arrivez pas à lire
‫ﻧﻔﺴﻪ‬ ‫ﯾﺾ‬‫ﺮ‬‫ﻠﻤ‬ ‫ﺸﻌﺒﺔ‬ ‫اﳌ‬ ‫ﻼ‬ ‫ﻠ‬ ‫اﻟﻌﻼ‬
2
‫أﺧذھﺎ؟‬ ‫ﯾﻣﻛﻧك‬ ‫اﻟﺗﻲ‬ ‫اﻟﺧﻠﯾﺔ‬ ‫ھﻲ‬ ‫ﻣﺎ‬
1. Interstitielle ‫ﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ال‬
2. langerhans ‫ﺧﻼﯾﺎ‬
‫ﻋﻠﻰ‬ ‫ﺗﺷﺣﻧﮫ‬ ‫اﻟذي‬ ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟد‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬
‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ھذه‬
1. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫اﻧﺗﺷﺎرا‬ ‫اﻷﻛﺛر‬
2. ‫اﻟﺳطﺣﯾﺔ‬ ‫اﻟﺑروﺗﯾﻧﺎت‬ ‫ﻣن‬ ‫ﺟزء‬ ‫أي‬
3. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫ﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫اﻷﻛﺛر‬
‫ﺗﺣﻘﻧﮭﺎ‬ ‫اﻟﺗﻲ‬ ‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬
‫ﻟﻠﻣرﯾض‬
1. ‫اﻟﻧﺎﺿﺟﺔ‬ ‫اﻟﻐﯾر‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬
2. ‫اﻟﻧﺎﺿﺟﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬
1 3
LES ANTIGENES
II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE
I. INTRODUCTION
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION
B. CONDITIONS DE L’ HÔTE
C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
Joseph Meister
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
A. Des épitopes T et des épitopes B
B. Réactions croisées
III. APPLICATION EN MEDECINE
Les vaccins en Oncologie et Infectiologie
IMMUNIT INNEE
REPONSES
Interactions PRR-PAMPS
1. Phagocytose
2. Cytokines
mycoplasmes
Flagelline
Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN
LPSAcide techoique
Flageles
lipopeptide AND CpG
ARN
Simple Brin
Double Brin
TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
Signal Spécifique + Signaux de costimulation
Signal de danger
IMMUNIT ADAPTATIVE
Activation de l’Immunite adaptative
L’appretement
(Processing)
Immunogénicité
MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
• La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une :
1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou à anticorps)
2. Réponse cellulaire (ou réponse T).
3. Tolérance
•Definition Uniquement définition fonctionnelle
Acronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac
IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉ
Immunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune
Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponse
immune
Prélèvement
sanguin contenant
des anticorps ou
des lymphocytes à
TCR sépcifique
1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicité
En général (mais il y a toujours des exceptions)
1. Sur la peau :
2. SOUS LA PEAU (SC) :
3. Dans le muscle (IM) :
4. En IV :
5. Per OS :
+++++
++++
+/-
II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE
La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTE
déterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies.
A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION
1. Sur la peau :
2. SOUS LA PEAU (SC) :
3. Dans le muscle (IM) :
4. En IV :
5. Per OS :
La meilleure: c’est celle qui FAVORISE la RENCONTRE entre antigène et CPA
2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré
++++
++
+/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif)
GROUPE CMH DU RÉPONDEUR
(HLA chez l’homme)
notion de bons et mauvais répondeurs
On ne peut parler de l'antigenicité d'une molécule donnée
qu'en référence à un organisme receveur.
B. CONDITIONS DE L’ HÔTE
Par quelle poche (molécule) HLA cet antigène est-il présenté à
l’immunité adaptative?
Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps.
La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE
au système immunitaire, donc en amont de la production.
ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN
1. Rôle de la TAILLE DE L’Ag
C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE
Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularités
reconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène
2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène
Plus la molécule est complexe et particulière,
Plus les épitopes sont différents
Plus differents molecules HLA
Differents TCR
Différents BCR et différents Ig
Donc Plus de réactivité immunologique
ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES
III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES
1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène
Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène
DéfinitDéfinit par sonpar son poidpoid moléculairemoléculaire >> 55 kilo Daltonkilo Dalton
Mass moléculaire de 5,000 grams par mole
Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène
(c’est en quelque sorte un épitope isolé)
Haptène + protéine dite "porteuse" :
devient immunogène
A. Des épitopes T et des épitopes B
Notion de Super Ag:
Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimulent
DIRECTEMENT SANS HLA un très grand nombre de lymphocytes qui produisent une énorme
quantité de cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient
Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif
Epitope linéaire Epitope conformationnel
Germe Extracellulaire
Germe Intra et Extra cellulaire
Restreinte par le HLA
B. Réactions croisées
Un anti épitope :
3 réagira avec X et Y
Un anti épitope :
2 sera spécifique de X
4 sera spécifique de Y
6 sera spécifique de Z
Épitope IDENTIQUE
Un anti épitope :
3 réagira avec X et Y
Un anti épitope :
5 réagira avec Z
mais peut être aussi avec X et Y
Donc un APPARENT manque de spécificité
(c’est la réaction croisée)
Épitope IDENTIQUE
Que voit l’anticorps ?
Anticorps specifiqueAnticorps Croisant
‫ﲑ‬ ‫اﻟﺒﻜ‬ ‫ﺿﺪ‬ ‫ﻟﻘﺎح‬ ‫ﺗﻄﻮﺮ‬
‫ﺣﻘﻧﮫ‬ ‫ﺑﻌد‬ ‫اﻟﻠﻘﺎح‬ ‫ﻋﻣل‬ ‫ﻛﯾﻔﯾﺔ‬ ‫اﺷرح‬
‫اﻟﺟﺳم‬ ‫ﻓﻲ‬
‫ﺗﺟرﯾﺑﻲ‬ ‫اﻣﺗﺣﺎن‬ Utiliser le Traducteur si
vous n’arrivez pas à lire
‫ﺣﻘﻧﮫ‬ ‫ﺑﻌد‬ ‫اﻟﻠﻘﺎح‬ ‫ﻋﻣل‬ ‫ﻛﯾﻔﯾﺔ‬ ‫اﺷرح‬
‫اﻟﺟﺳم‬ ‫ﻓﻲ‬
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  • 1. ‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬ --‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬–– ‫ورﻗ‬‫ورﻗ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬ ‫ﻃﺐ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫اﻟﺼﻒ‬ ‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬ KERBOUA K. ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟدات‬ LES CELLULES DENDRITIQUES LES ANTIGENES
  • 2. ABONNERABONNER à cette PAGE pour recevoir les liens de Quiz et du matériel pédagogique supplémentaireQuiz et du matériel pédagogique supplémentaire DANS VOTRE MUREDANS VOTRE MURE de facebook
  • 3. OBJECTIF DU COURS Comprendre les mécanismes moléculaires déclenchant les réponses immunes adaptatives dans le but de développer des thérapeutiques immunologiques efficaces en Oncologie, Autoimmunité et Allergologie OBJECTIF DU COURS Comprendre les mécanismes moléculaires déclenchant les réponses immunes adaptatives dans le but de développer des thérapeutiques immunologiques efficaces en Oncologie, Autoimmunité et Allergologie
  • 4. Plan d'apprentissage I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES CELLULES DENDRITIQUES III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES IV. FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES V. CELLULES DENDRITIQUES EN THÉRAPEUTIQUE
  • 5. Immunité Innée: Première Barriere de l’Intégrité de l’Organisme polynucléaires Neutrophiles (PNN) NON SOI un pathogène invasif SOI MANQUANT une cellule anormale (“ stressé ”) Virus, Oncogene lymphocytes NK DÉFENSE ELIMINATION Macrophages DETECTION Cellules dendritiques débris autologues SOI ALTERESIGNAL DE DANGER 1ere bariere chimiokines Cytokines TH17 TH1 TH2 Le chef d’orchestre de l’Immunité adaptative Fonctions des cellules Immunes Innées 1. Eliminer le danger 2. Décoder le danger (TLR) 3. Orienter les défenses adaptatives LT CD4+
  • 6. un progéniteur mixte des granulocytes et des monocytes-macrophages le progéniteur de la lignée granuleuse myéloblaste myélocyte promyélocyte métamyélocyte polynucléaire immature PN mature phase mitotique (une semaine) la phase post-mitotique (une semaine) différentes cytokines Le progéniteur monocytaire Le monocyte sanguin passer dans les tissus précurseur myéloïde pré-DC1 DC1 Macrophage CD11c un progéniteur mixte des granulocytes et des monocytes-macrophages progéniteur commun avec les lymphocytes T précurseur myéloïde DC interstitielles les cellules de Langerhans précurseur lymphoïde lymphocytes T lymphocytes B cellules NK les cellules pré-DC2 progéniteur des lymphocytes B DC2 CD34+ cellules fortes productrices d'IFN de type I dans le contexte d'une infection virale Tab
  • 7. Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que le terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN pour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires. La première des cellules dendritiques a été décrite par Paul LANGERHANS qui en 1868 observa pour la première fois, l’existence d’une population de cellules de morphologie irrégulière au sein de l’ÉPIDERME cutané. I. GÉNÉRALITÉS SUR LES CELLULES DENDRITIQUES Ce n'est que dans les années 1970 que leur origine hématopoïétique a été démontrée et que le terme cellule DENDRITIQUE (DC pour "dentritic cells") fut introduit par Ralph STEINMAN pour remplacer celui utilisé jusqu'alors de cellules dites accessoires. L’étude des CDs a longtemps souffert des difficultés à purifier convenablement cette population cellulaire MINIME du sang et des tissus (<1% de l’ensemble des cellules). 2011
  • 8. II. RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES Les CD sont les cellules présentatrices d'antigène (CPA) "PROFESSIONNELLES", qui font LE PONT entre les composantes INNÉE et ADAPTATIVE de la réponse immunitaire. Elles sont LES SEULES capables de stimuler un lymphocyte T naïf, car ce sont les seules CPA à exprimer, de manière CONSTITUTIVE, une forte densité de molécules de classe II du CMH et de molécules de costimulation. Il existe plusieurs SOUS-POPULATIONS de DC (cellules dendritiques), a. que l'on retrouve sous DEUX états différents IMMATURES capturent l'antigène MATURES présentent cet antigène au lymphocyte T. Les DC exercent aussi un rôle fondamental dans l'établissement de LA TOLÉRANCE T, tant CENTRALE que PÉRIPHÉRIQUE en inhibant un lymphocyte T ou stimulant un LT Régulateur b. En fonction de l’origine (et morphologie), on distingue DEUX TYPES de CD DC myéloïde (TYPE I) 1. les cellules de Langerhans, 2. les DC interstitielles 3. et les DC dérivée des monocytes ou DC1. DC plasmocytoïde ou lymphoïde (TYPE II) DC2.
  • 9. III. DISTRIBUTION TISSULAIRE DES CELLULES DENDRITIQUES 2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y concoure. Les DC IMMATURES comprennent : a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme b. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina propria….sauf cerveau, cornée) c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de cellules voilées 1. Dans le sang, les DC représentent 1 à 2 % des cellules mononucléées : ce sont des précurseurs (monocytes et cellules pré-DC1 et pré-DC2). 2. Il est donc indispensable d'y AMENER L'INFORMATION ANTIGÉNIQUE : la migration des DC y concoure. Les DC IMMATURES comprennent : a. les DC de l’épiderme, ou cellules de Langerhans : 3 à 8 % des cellules de l’épiderme b. les DC dites interstitielles: colonisent tous les tissus non lymphoïdes (conjonctif, lamina propria….sauf cerveau, cornée) c. Les DC de la lymphe afférente: migrant des tissus aux ganglions, prennent la morphologie de cellules voilées 4. Dans le thymus, les DC sont principalement localisées à la jonction cortico-médullaire, mais aussi dans la médullaire : elles y jouent un rôle crucial dans LA SÉLECTION NÉGATIVE au cours de la différenciation T. 3. Dans les organes lymphoïdes les DC comptent pour 0,5 à 2 % des cellules : elles y ont été décrites sous le nom de cellules inter-digitées, et sont localisées dans les zones T (manchon périartériolaire de la rate, zone paracorticale des ganglions). Aussi bien des précurseurs (pré-DC2) que des DC matures peuvent y être observées.
  • 10. Leur fonction est de TESTER L'ANTIGÈNE dans les tissus, non lymphoïdes et lymphoïdes: si elles perçoivent des signaux de danger, elles le CAPTENT, l'APPRÊTENT et MIGRENT vers les ganglions lymphatiques où elles vont subir une MATURATION qui leur permet d'exercer pleinement leur fonction de CPA Les DC se caractérisent par une grande PLASTICITÉ morphologique et fonctionnelle : elles sont capables d'ORIENTER la réponse immunitaire en fonction des informations qu'elles perçoivent dans le micro-environnement. 1. Selon la nature des cytokines, 2. le rapport DC/lymphocyte T et 3. l'état du pathogène,
  • 11. une réponse TH1 les cellules DC1 LPS, des motifs CpG non méthylés d'ADN bactérien, RNA viral double brin, CD40L l'IFNγ une réponse TH2 un rapport DC sur lymphocytes T ÉLEVÉ une MÊME population de DC peut ORIENTER LA RÉPONSE T sur son versant TH1 ou TH2 Tab Tab Tab Tab Tab l'IL-10, du TGFβ ou de la prostaglandine PGE2 une réponse TH2 un rapport DC:lymphocytes T BAS CANDIDA ALBICANS sous sa forme levure sous sa forme filamenteuse Tab une réponse TH1 une réponse TH2
  • 12. IV. LES FONCTIONS DES CELLULES DENDRITIQUES Les fonctions de CAPTURE antigénique et de PRÉSENTATION antigénique sont SÉPARÉES dans le temps et dans l’espace. Les DC IMMATURES dans LES TISSUS NON LYMPHOIDES sont des sentinelles spécialisées dans la CAPTURE antigénique et l'APPRÊTEMENT les DC MATURES dans les zones T des ORGANES LYMPHOÏDES II sont spécialisées dans LA PRÉSENTATION de complexes CMH : peptide aux cellules T. Transmet au LT naïfTransmet au LT naïf TROIS informations:TROIS informations: 1. Présenter le danger ! (intéraction HLA-peptide-TCR) 2. Comment le neutraliser? Cytokines 3. Ou le trouver? Récepteurs de chimiokines Moelle osseuse Sang Précurseur de DC Lymphe 1. Présenter le danger ! (intéraction HLA-peptide-TCR) 2. Comment le neutraliser? Cytokines 3. Ou le trouver? Récepteurs de chimiokines
  • 13. 1 - La fonction de CAPTURE des cellules dendritiques Elle repose sur différents mécanismes : 1. LA MACROPINOCYTOSE qui permet de filtrer les liquides extra-cellulaires et de capturer les protéines SOLUBLES. 2. L'ENDOCYTOSE qui suit la fixation des ANTIGÈNES sur des récepteurs de type LECTINE 3. LA PHAGOCYTOSE de PARTICULES infectieuses ou non qui repose elle aussi sur la liaison à des récepteurs spécifiques 4. enfin certains VIRUS peuvent INFECTER DIRECTEMENT les DC.
  • 14. les antigènes suivent LA VOIE EXOGÈNE de dégradation et d'APPRÊTEMENT qui aboutit au CHARGEMENT des molécules de classe II du CMH pour les présenter aux LT CD4+. a. EN L'ABSENCE de signaux d'activation ou de danger, la majorité des molécules de classe II chargées est intra-cellulaire avec UNE DEMI-VIE COURTE. Après la CAPTURE,…………. b. En PRÉSENCE de signaux de Danger: L'ACTIVATION DES DC, qui déclenche leur MIGRATION et provoque leur MATURATION, se traduit par une REDISTRIBUTION membranaire des molécules de classe II CHARGÉES, dont la demi-vie allongée (>4 jours) permet une présentation ultérieure aux lymphocytes T.
  • 15. 2 - La maturation et la migration des cellules dendritiques Les pathogènes ou des molécules associées aux pathogènes induisent la maturation des DC qui s’accompagne de CHANGEMENTS phénotypiques et fonctionnels majeurs transformant de façon coordonnée et séquentielle une cellule capturant l’antigène en une cellule présentant l’antigène. La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes Les signaux capables d’induire la maturation des DC sont : - Des molécules associées aux PATHOGÈNES (en anglais: Pathogen Association Molecular Pattern ou PAMP) comme le lipopolysaccharide (LPS), l’acide lipotéichoïque, l’ADN bactérien (motif CpG), ou l’ARN double brin; - Des CYTOKINES pro-inflammatoires comme le TNFα, l’IL1, l’IL6, GM-CSF et l’IFNα, libérées dans le microenvironnement ; - La présence de cellules NÉCROTIQUES mais non apoptotiques ; - Certaines molécules de CHOC THERMIQUE ou HSP (Heat shock proteins) exprimées par des microorganismes ou lors d’un stress cellulaire La maturation est intimement liée à la migration des DC des tissus vers les organes lymphoïdes
  • 16. mycoplasmes Flagelline Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN LPSAcide techoique Parasites lipopeptide AND CpG ARN Simple Brin Double Brin C’est le rôle des récepteurs Toll-like (TLR), au nombre de 11, chacun se liant à des ligands différents, qui permettent aux DC de DÉCODER le micro-environnement dans lequel elle baigne, et d'y RÉAGIR en conséquence. COMMENT LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ARRIVE A DÉCODER LE MICRO-ENVIRONNEMENT? Flagelline LPSAcide techoiquelipopeptide AND CpG ARN Simple Brin Double Brin TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3 REPONSES
  • 17. 3 - La fonction de présentation des cellules dendritiques Rappelons que les DC sont les seules CPA capables d'activer les lymphocytes T naïfs in vivo et in vitro. Ainsi, le rôle des DC pourraient être de DÉCODER les signaux miroenvironnementaux et de TRADUIRE ces informations pour le lymphocyte T afin d’INDUIRE une réponse immune effectrice ADAPTÉE au type de pathogène. Bien qu'elles expriment 10 à 100 fois plus de complexes peptide-HLA que les autres CPA, le maintien d'UN CONTACT SUFFISAMMENT LONG entre elles et le lymphocyte T nécessite l'aide de nombreuses molécules d'adhérence qui participe à ce que l'on appelle la SYNAPSE IMMUNOLOGIQUE pour la costimulation
  • 18. ‫ﻟﴪﻃﺎن‬ ‫اﳌﻀﺎد‬ ‫اﻟﻌﻼج‬ ‫ﺗﻄﻮﺮ‬ ‫ﻚ‬ ‫ﳝﻜ‬‫اﻟﱪوﺳﺘﺎت‬‫ﲆ‬ ‫دا‬ ‫اﻋ‬ ‫وذ‬‫ﺪام‬ ‫ﺳﺘ‬ ‫ﻋﻠﻰ‬ ‫ﺗﺷﺣﻧﮫ‬ ‫اﻟذي‬ ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟد‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ھذه‬ 1. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫اﻧﺗﺷﺎرا‬ ‫اﻷﻛﺛر‬ 2. ‫اﻟﺳطﺣﯾﺔ‬ ‫اﻟﺑروﺗﯾﻧﺎت‬ ‫ﻣن‬ ‫ﺟزء‬ ‫أي‬ 3. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫ﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫اﻷﻛﺛر‬ ‫ﺗﺟرﯾﺑﻲ‬ ‫اﻣﺗﺣﺎن‬ Utiliser le Traducteur si vous n’arrivez pas à lire ‫ﻧﻔﺴﻪ‬ ‫ﯾﺾ‬‫ﺮ‬‫ﻠﻤ‬ ‫ﺸﻌﺒﺔ‬ ‫اﳌ‬ ‫ﻼ‬ ‫ﻠ‬ ‫اﻟﻌﻼ‬ 2 ‫أﺧذھﺎ؟‬ ‫ﯾﻣﻛﻧك‬ ‫اﻟﺗﻲ‬ ‫اﻟﺧﻠﯾﺔ‬ ‫ھﻲ‬ ‫ﻣﺎ‬ 1. Interstitielle ‫ﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ال‬ 2. langerhans ‫ﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ﻋﻠﻰ‬ ‫ﺗﺷﺣﻧﮫ‬ ‫اﻟذي‬ ‫اﻟﺿد‬ ‫ﻣوﻟد‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ھذه‬ 1. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫اﻧﺗﺷﺎرا‬ ‫اﻷﻛﺛر‬ 2. ‫اﻟﺳطﺣﯾﺔ‬ ‫اﻟﺑروﺗﯾﻧﺎت‬ ‫ﻣن‬ ‫ﺟزء‬ ‫أي‬ 3. ‫اﻟﺑﺑﺗﯾد‬‫ﻣﻧﺎﻋﺔ‬ ‫اﻷﻛﺛر‬ ‫ﺗﺣﻘﻧﮭﺎ‬ ‫اﻟﺗﻲ‬ ‫اﻟﻣﺗﺷﻌﺑﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ ‫ﻧوع‬ ‫ﻣﺎ‬ ‫ﻟﻠﻣرﯾض‬ 1. ‫اﻟﻧﺎﺿﺟﺔ‬ ‫اﻟﻐﯾر‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ 2. ‫اﻟﻧﺎﺿﺟﺔ‬ ‫اﻟﺧﻼﯾﺎ‬ 1 3
  • 19. LES ANTIGENES II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE I. INTRODUCTION III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION B. CONDITIONS DE L’ HÔTE C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE Joseph Meister III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE A. Des épitopes T et des épitopes B B. Réactions croisées III. APPLICATION EN MEDECINE Les vaccins en Oncologie et Infectiologie
  • 20. IMMUNIT INNEE REPONSES Interactions PRR-PAMPS 1. Phagocytose 2. Cytokines mycoplasmes Flagelline Bacteries G+ Bacteries G- Bacteries Virus a ADN Virus a ARN LPSAcide techoique Flageles lipopeptide AND CpG ARN Simple Brin Double Brin TLR 6 TLR 1TLR 2 TLR 4TLR 5 TLR 9 TLR 7 TLR 8 TLR 3
  • 21. Signal Spécifique + Signaux de costimulation Signal de danger IMMUNIT ADAPTATIVE Activation de l’Immunite adaptative L’appretement (Processing) Immunogénicité MEMOIRE IMMUNOLOGIQUE
  • 22. • La RECONNAISSANCE par le système immunitaire peut aboutir à une : 1. Réponse humorale (ou réponse B ou sérique ou à anticorps) 2. Réponse cellulaire (ou réponse T). 3. Tolérance •Definition Uniquement définition fonctionnelle Acronyme ANTIcorps GÉNÉrateur = Antigène= Substance capable d’entrainer la formation d’Ac IMMUNOGÉNICITÉ ET ANTIGÉNICITÉ Immunogénicité: in vivo: Capacité à DÉCLENCHER une réponse immune Antigénicité : (in vivo et in vitro): Aptitude à être RECONNU par un effecteur de la réponse immune Prélèvement sanguin contenant des anticorps ou des lymphocytes à TCR sépcifique
  • 23. 1. Rôle de LA VOIE D'INOCULATION dans l’immunogénicité En général (mais il y a toujours des exceptions) 1. Sur la peau : 2. SOUS LA PEAU (SC) : 3. Dans le muscle (IM) : 4. En IV : 5. Per OS : +++++ ++++ +/- II. PARAMETRES DU POUVOIR IMMUNOGENE La notion d'immunogénicité est RELATIVE : il faut toujours la définir par rapport à UN HÔTE déterminé et des CONDITIONS EXPÉRIMENTALES choisies. A. CONDITIONS EXPÉRIMENTALES OU DE VACCINATION/IMMUNISATION 1. Sur la peau : 2. SOUS LA PEAU (SC) : 3. Dans le muscle (IM) : 4. En IV : 5. Per OS : La meilleure: c’est celle qui FAVORISE la RENCONTRE entre antigène et CPA 2. Réponse Immune en fonction de LA DOSE D'ANTIGÈNE administré ++++ ++ +/- (sauf si virus vivant à tropisme digestif)
  • 24. GROUPE CMH DU RÉPONDEUR (HLA chez l’homme) notion de bons et mauvais répondeurs On ne peut parler de l'antigenicité d'une molécule donnée qu'en référence à un organisme receveur. B. CONDITIONS DE L’ HÔTE Par quelle poche (molécule) HLA cet antigène est-il présenté à l’immunité adaptative? Les 3 enfants ont les mêmes capacités fonctionnelles de production des anticorps. La différence observée est due à des différences de CAPACITÉ DE PRÉSENTATION DE L’ANTIGÈNE au système immunitaire, donc en amont de la production. ENFANT TRES MALADE ENFANT MALADE ENFANT SAIN
  • 25. 1. Rôle de la TAILLE DE L’Ag C. CONDITIONS DE L’ ANTIGENE Plus une molécule est grosse, PLUS ELLE A DE CHANCES de présenter des particularités reconnaissables par le lymphocyte T ou le B et donc d’être un antigène 2. Le NOMBRE D’ÉPITOPES par molécule d’antigène Plus la molécule est complexe et particulière, Plus les épitopes sont différents Plus differents molecules HLA Differents TCR Différents BCR et différents Ig Donc Plus de réactivité immunologique ÉPITOPES= DETERMINANTS ANTIGENIQUES
  • 26. III. NOTION D’ANTIGÈNES, ÉPITOPES ET HAPTÈNES 1 Ag = n épitopes: Antigénique et immunogène Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène DéfinitDéfinit par sonpar son poidpoid moléculairemoléculaire >> 55 kilo Daltonkilo Dalton Mass moléculaire de 5,000 grams par mole Haptène: 1 épitope antigénique mais pas immunogène (c’est en quelque sorte un épitope isolé) Haptène + protéine dite "porteuse" : devient immunogène
  • 27. A. Des épitopes T et des épitopes B Notion de Super Ag: Certaines bactéries mycoplasmes ou virus produisent de superantigène stimulent DIRECTEMENT SANS HLA un très grand nombre de lymphocytes qui produisent une énorme quantité de cytokines. Elles peuvent mettre en péril la vie du patient
  • 28. Réactivité T et B vis à vis d’un Ag natif Epitope linéaire Epitope conformationnel Germe Extracellulaire Germe Intra et Extra cellulaire Restreinte par le HLA
  • 29. B. Réactions croisées Un anti épitope : 3 réagira avec X et Y Un anti épitope : 2 sera spécifique de X 4 sera spécifique de Y 6 sera spécifique de Z Épitope IDENTIQUE Un anti épitope : 3 réagira avec X et Y Un anti épitope : 5 réagira avec Z mais peut être aussi avec X et Y Donc un APPARENT manque de spécificité (c’est la réaction croisée) Épitope IDENTIQUE
  • 30. Que voit l’anticorps ? Anticorps specifiqueAnticorps Croisant
  • 31. ‫ﲑ‬ ‫اﻟﺒﻜ‬ ‫ﺿﺪ‬ ‫ﻟﻘﺎح‬ ‫ﺗﻄﻮﺮ‬ ‫ﺣﻘﻧﮫ‬ ‫ﺑﻌد‬ ‫اﻟﻠﻘﺎح‬ ‫ﻋﻣل‬ ‫ﻛﯾﻔﯾﺔ‬ ‫اﺷرح‬ ‫اﻟﺟﺳم‬ ‫ﻓﻲ‬ ‫ﺗﺟرﯾﺑﻲ‬ ‫اﻣﺗﺣﺎن‬ Utiliser le Traducteur si vous n’arrivez pas à lire ‫ﺣﻘﻧﮫ‬ ‫ﺑﻌد‬ ‫اﻟﻠﻘﺎح‬ ‫ﻋﻣل‬ ‫ﻛﯾﻔﯾﺔ‬ ‫اﺷرح‬ ‫اﻟﺟﺳم‬ ‫ﻓﻲ‬
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