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Lecture 8 "B lymphocytes"

Learning Objectives: Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoral immunity Explain the roles of plasma cells and antibodies in the primary immune response Explain the role of memory cells in the secondary immune response Explain how antigenic variation affects the body's response to infection Introduce medical students to human pathologies related to LB dysfunction

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BB
lymphocyteslymphocytes
Dr. K. KERBOUADr. K. KERBOUA
BB
lymphocyteslymphocytes
Learning Objectives
1. Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoralhumoral
immunity
2. Explain the roles of plasma cells and antibodies in the
primary immune response
3. Explain the role of memory cells in the secondary
immune response
4. Explain how antigenic variation affects the body's
response to infection
5. Introduce medical students to human pathologies related to
LB dysfunction
1. Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoralhumoral
immunity
2. Explain the roles of plasma cells and antibodies in the
primary immune response
3. Explain the role of memory cells in the secondary
immune response
4. Explain how antigenic variation affects the body's
response to infection
5. Introduce medical students to human pathologies related to
LB dysfunction
Plan d'apprentissage
I. INTRODUCTION & HISTORIQUE
II. LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES B
III- SELECTION DES LYMPHOCYTES B
IV- LA PRODUCTION DES ANTICORPS
1- LE BCR
2- LA RÉPONSE AUX ANTIGÈNES THYMODÉPENDANTS
3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS
Pourquoi étudier les lymphocytes B?
1. S’initier aux pathologies humaines liées au
dysfonctionnement du lymphocytes B
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  • 1. ‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺎت‬‫اﻟﻠﻣﻔﺎوﯾﺎت‬‘’‘’‫ب‬‫ب‬‘’‘’ ‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬‫ﺔ‬ ‫اﳌﻨﺎ‬ ‫ﻃﺐ‬ ‫دروس‬ --‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬‫ﺮ‬‫ا‬‫ﺰ‬‫اﳉ‬–– ‫ورﻗ‬‫ورﻗ‬ ‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬‫ﳉﺎﻣﻌﺔ‬ ‫اﻟﻄﺐ‬ ‫ﳇﯿﺔ‬ ‫ﻃﺐ‬‫ﻃﺐ‬ ‫ﲣﺼﺺ‬‫ﲣﺼﺺ‬ ‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬‫اﻟﺜﺎﻟﺚ‬ ‫اﻟﺼﻒ‬‫اﻟﺼﻒ‬ BB lymphocyteslymphocytes Dr. K. KERBOUADr. K. KERBOUA BB lymphocyteslymphocytes
  • 2. Learning Objectives 1. Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoralhumoral immunity 2. Explain the roles of plasma cells and antibodies in the primary immune response 3. Explain the role of memory cells in the secondary immune response 4. Explain how antigenic variation affects the body's response to infection 5. Introduce medical students to human pathologies related to LB dysfunction 1. Explain the role of B cells (B Lymphocytes) in humoralhumoral immunity 2. Explain the roles of plasma cells and antibodies in the primary immune response 3. Explain the role of memory cells in the secondary immune response 4. Explain how antigenic variation affects the body's response to infection 5. Introduce medical students to human pathologies related to LB dysfunction
  • 3. Plan d'apprentissage I. INTRODUCTION & HISTORIQUE II. LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES B III- SELECTION DES LYMPHOCYTES B IV- LA PRODUCTION DES ANTICORPS 1- LE BCR 2- LA RÉPONSE AUX ANTIGÈNES THYMODÉPENDANTS 3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS
  • 4. Pourquoi étudier les lymphocytes B? 1. S’initier aux pathologies humaines liées au dysfonctionnement du lymphocytes B
  • 9. GÉNÉRALITÉS Le récepteur d'antigène du lymphocyte B ( BCR pour "B cell receptor") reconnaît directement les ANTIGÈNES NATIFS, en solution ou à la surface des CPA, telles que les cellules folliculaires dendritiques. Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur la présence d'anticorps spécifiques, et donc transférable par le sérum. Cette immunité humorale est responsable des RÉACTIONS D'HYPERSENSIBILITÉ de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III (complexes immuns). 1. la première mène du progéniteur au lymphocyte B porteur d'un BCR unique. 2. La seconde élimine parmi ces lymphocytes ceux qui sont auto-réactifs. Dans l'organe lymphoïde PRIMAIRE qui gouverne la lymphopoïèse B, la différenciation qui conduit à des lymphocytes B matures naïfs procède en DEUX ÉTAPES: 1. la première mène du progéniteur au lymphocyte B porteur d'un BCR unique. 2. La seconde élimine parmi ces lymphocytes ceux qui sont auto-réactifs. DEUXIÈME ÉTAPE: la reconnaissance des antigènes du soi qui conduit à l'élimination des clones B auto-réactifs, et À L'ÉTABLISSEMENT DE LA TOLÉRANCE. LA PREMIÈRE ÉTAPE de la différenciation produit un lymphocyte B qui exprime une immunoglobuline de surface de spécificité unique (idiotypie) suite aux réarrangements des gènes L'obtention du produit fonctionnel d'un réarrangement est LE SIGNAL pour passer à l'étape suivante.
  • 10. II LA DIFFÉRENCIATION DES LYMPHOCYTES B On individualise QUATRE STADES qui conduisent le précurseur B au lymphocyte B mature: b. Les cytokines interviennent au stade de lymphocytes pro-B tardif et pré-B, qui expriment les récepteurs spécifiques de ces cytokines. Elle remplit à la fois un rôle 1. de facteur de croissance, 2. de protection vis-à-vis de l'apoptose 3. et d'accessibilité de l'ADN aux recombinases. La première étape conduit le précurseur B, qui est porteur du CD34, et qui n'a encore aucun réarrangement de ses gènes des immunoglobulines au stade de lymphocyte pro-B précoce. Cette progression se fait grâce aux CELLULES STROMALES (réticulaires) qui donnent les informations nécessaires 1. d'abord par CONTACT CELLULAIRE direct aux stades PRÉCOCES, 2. puis par l'intermédiaire de MÉDIATEURS SOLUBLES aux stades TARDIFS. a. Le contact initial entre la cellule stromale et le précurseur B fait intervenir diverses molécules d'adhérence b. Les cytokines interviennent au stade de lymphocytes pro-B tardif et pré-B, qui expriment les récepteurs spécifiques de ces cytokines. Elle remplit à la fois un rôle 1. de facteur de croissance, 2. de protection vis-à-vis de l'apoptose 3. et d'accessibilité de l'ADN aux recombinases.
  • 11. LES QUATRE STADES DE DIFFÉRENCIATION 04 stades de différenciation du LB distingués par : A. UNE ÉTAPE DE RÉARRANGEMENT des gènes des immunoglobulines, d'abord de la chaîne lourde µ, PUIS des chaînes légères Ƙ puis λ. 2. PRO-B tardif: un réarrangement V-DJ fonctionnel. Le récepteur de cytokines apparaît à ce stade pour déclencher une expansion clonale 3. PRÉ-B: L'obtention d'une chaîne lourde µ .la chaîne lourde µ exprimée à la surface du lymphocyte pré-B, associé à un équivalent de chaîne légère. A ce stade apparaît la molécule CD20. 1.PRO-B précoce : L'obtention d'un réarrangement D-J fonctionnel. Au stade de lymphocyte pro-B précoce, la cellule exprime différents marqueurs : CD45R, CD19, CD40 et CD38. B. les MARQUEURS se surface permettent aussi de caractériser (phénotyper) ces stades 3. PRÉ-B: L'obtention d'une chaîne lourde µ .la chaîne lourde µ exprimée à la surface du lymphocyte pré-B, associé à un équivalent de chaîne légère. A ce stade apparaît la molécule CD20. 4. B immature: l'obtention d'un réarrangement fonctionnel d'une des deux chaînes légères et l'expression à la surface d'une IgM monomère. C'est à ce stade qu'apparaît la molécule CD21. B mature voit son expression membranaire d'IgM diminué au profit de celle de l'IgD. Il exprime donc deux isotypes différents, porteur de la même spécificité idiotypique (même VDJ). En cas de réarrangements non fonctionnels sur les deux allèles, le lymphocyte B MEURT (2/3).
  • 12. III- SELECTION DES LYMPHOCYTES B TOLÉRANCE B L'élimination des LB immatures dont l'IgM peut lier les antigènes du soi multivalents, exprimés dans la moelle osseuse (MO). 1. Lorsque l'antigène du soi est exprimé à LA SURFACE d'une cellule sa liaison à l'IgM de surface entraîne l'apoptose du lymphocyte B, et donc la délétion clonale. 2. En cas d'antigène du soi SOLUBLE la liaison entraîne une inactivation, encore appelée anergie, du lymphocyte B. Pas de TH spécifiques TH spécifiques Ces DEUX PHÉNOMÈNES participent à l'établissement de LA TOLÉRANCE B CENTRALE. Seuls les lymphocytes B dont l'IgM n'est pas capable de se lier à un ligand dans la MO vont 1. exprimer conjointement une IgD de même spécificité anticorps 2. et vont pouvoir quitter la moelle osseuse. (MO) LA TOLÉRANCE B PÉRIPHÉRIQUE : Pour les antigènes du soi non exprimés dans la moelle osseuse, l'absence de lymphocytes T auxiliaires rend compte de l'établissement de la TOLÉRANCE B PÉRIPHÉRIQUE. Apoptose Anergie Maturation Apoptose Memoire Plasmocyte
  • 13. IV- LA PRODUCTION DES ANTICORPS Potentiellement tout germe , à un moment ou à un autre de son cycle de reproduction, peut être la cible des anticorps qui sont le support de l'immunité humorale: 1. De nombreuses bactéries se multiplient dans le milieu extra-cellulaire. 2. Pour les germes à développement intracellulaire obligatoire, la dissémination implique un court passage par le milieu extra-cellulaire pour passer d'une cellule à une autre. Ces anticorps visent à détruire les germes extra-cellulaires et à empêcher la dissémination des germes intracellulaires par TROIS MÉCANISMES: 1. LA NEUTRALISATION qui empêche la liaison du pathogène aux cellules, première étape indispensable de l'infectiosité, AGGLUTINATION. 2. L'OPSONISATION, qui facilite la phagocytose, soit directement par liaison spécifique aux récepteurs des Fc des immunoglobulines , soit indirectement après dépôt du complément activé par le complexe immun antigène-anticorps de bon isotype; 3. L'ACTIVATION DU COMPLÉMENT qui soit conduit à la lyse des micro-organismes par le complexe d'attaque membranaire, soit participe à l'apparition de la réponse inflammatoire. Pour la plupart des antigènes, qui sont dits THYMODÉPENDANTS, les lymphocytes B nécessitent LA COLLABORATION d'une sous-population particulière de lymphocytes T, les lymphocytes T CD4+ Helper (TH), pour développer une réponse humorale: l'aide des lymphocytes T est indispensable 1. pour la commutation isotypique (ou "switch") 2. et pour la maturation d'affinité des anticorps (juste la citer car ne fait pas partie de ce cours) 1. LA NEUTRALISATION qui empêche la liaison du pathogène aux cellules, première étape indispensable de l'infectiosité, AGGLUTINATION. 2. L'OPSONISATION, qui facilite la phagocytose, soit directement par liaison spécifique aux récepteurs des Fc des immunoglobulines , soit indirectement après dépôt du complément activé par le complexe immun antigène-anticorps de bon isotype; 3. L'ACTIVATION DU COMPLÉMENT qui soit conduit à la lyse des micro-organismes par le complexe d'attaque membranaire, soit participe à l'apparition de la réponse inflammatoire.
  • 14. 1- LE BCR 2. INTERNALISATION DE L'ANTIGÈNE suivi de son apprêtement et de la présentation de peptides antigéniques par les molécules HLA de classe II, permettant la coopération B-T, indispensable à l'induction de la réponse immunitaire vis-à-vis de la majorité des antigènes Ce deuxième rôle confère au lymphocyte B le statut de CPA INDISPENSABLE pour requérir l'aide des lymphocytes T CD4+ Helper nécessaire à 1. la prolifération, L'EXPANSION CLONALE et 2. la différenciation en PLASMOCYTES sécréteurs d'anticorps 3. ou en lymphocytes B MÉMOIRE. A la surface du lymphocyte B, l’Ig est associée à des molécules co-réceptrices pour former le COMPLEXE BCR dont la fonction est DOUBLE: 1. SIGNALISATION, conduisant, selon le stade de différenciation du lymphocyte B et les informations du micro-environnement, a. soit à la prolifération du lymphocyte B, b. soit à son anergie, c. soit à l'induction de sa mort par apoptose Ce deuxième rôle confère au lymphocyte B le statut de CPA INDISPENSABLE pour requérir l'aide des lymphocytes T CD4+ Helper nécessaire à 1. la prolifération, L'EXPANSION CLONALE et 2. la différenciation en PLASMOCYTES sécréteurs d'anticorps 3. ou en lymphocytes B MÉMOIRE. Pour un petit nombre d'antigènes, dits THYMOINDÉPENDANTS, l'aide est directement fournie par l'antigène bactérien et non PAS par les lymphocytes T,.
  • 15. 1-1- L'immunoglobuline de membrane Les lymphocytes B "commutés", exprimant une Ig d'un autre isotype que l'IgM ou l'IgD, pourraient être des cellules mémoire. Ces Ig appartiennent aux divers isotypes d'Ig, mais sont principalement de classe IgM et IgD. Les lymphocytes B CO-EXPRIMENT ces deux isotypes qui partagent alors le même paratope, donc les mêmes idiotypes et la même spécificité anticorps. Les lymphocytes B porteurs d'une IgM seule, SANS IgD, sont soit 1. des lymphocytes B immatures, 2. des cellules stimulées, la perte de l'IgD de membrane étant un événement précoce de l'activation. RECONNAISSANCE 1-2- Les molécules Igα et Igβ l'immunoglobuline de membrane est associée à un HÉTÉRODIMÈRE: Igα et Ig β (CD79a et b) 1-3- Les co-récepteurs Physiquement associées à ce dernier, des molécules capables de MODULER LES EFFETS DE LA STIMULATION de celui-ci par son antigène. Il s'agit du complexe CD19/CD21/CD81 et du CD32 (ou récepteur FcɣRII). SIGNALISATION
  • 16. 2- LA RÉPONSE AUX ANTIGÈNES THYMODÉPENDANTS 2-1- Le deuxième signal Tout comme le lymphocyte T, le lymphocyte B mature naïf qui a quitté la moelle osseuse équipé d'un BCR opérationnel nécessite, pour son activation dans les organes lymphoïdes secondaires, LA PRÉSENCE SIMULTANÉE DE DEUX SIGNAUX: 1. le premier est fourni par l'antigène, 2. le second, dans le cas des antigènes thymodépendants, par le lymphocyte T CD4+ Helper. Le lymphocyte B N'EST PAS UNE cellule douée des capacités de PHAGOCYTOSE, contrairement au macrophage: il ne peut donc ingérer de gros micro-organismes de la taille des bactéries. Il peut néanmoins internaliser, après liaison par son BCR, des virus ou des protéines solubles. (d’où l’interet des Cellules Dendritiques Folliculaires) Après INTERNALISATION et dégradation partielle de l'antigène, le lymphocyte B RÉEXPRIME, présenté par l'antigène HLA de classe II, un peptide qui porte un épitope T, le plus souvent SÉQUENTIEL. Le lymphocyte B sert alors de CPA à un lymphocyte T effecteur préalablement sensibilisé à ce même peptide par une CPA d'une autre origine (DC ou macrophage). Nous rappellerons que l'épitope de l'antigène reconnu par l'immunoglobuline de surface, appelé épitope B, est le plus souvent un épitope CONFORMATIONNEL.
  • 18. 2-3- Le ganglion lymphatique Les lymphocytes B activés prolifèrent intensément dans LE MICROENVIRONNEMNT SPÉCIALISÉ du centre clair germinatif du ganglion. Elle est propre des antigènes thymodépendants, et concerne plus les anticorps de classe IgG que ceux de classe IgM. Après pénétration dans le parenchyme ganglionnaire le lymphocyte B, stimulé par le LT dans la zone PARA-CORTICALE, peut 1. soit participer à la production IMMÉDIATE d'IgM, 2. soit MIGRER vers le follicule primaire. Là, par contact avec les cellules folliculaires dendritiques, il va subir une intense prolifération clonale ainsi qu'une maturation d'affinité de sa Ig (hypermutation somatique). Seuls les LB ayant une immunoglobuline de surface avec une forte affinité pour l'antigène survivent et sont capables de quitter le centre germinatif. Les autres, meurent par apoptose. Il s'agit donc d'une sélection positive en présence de l'antigène. Seuls les LB ayant une immunoglobuline de surface avec une forte affinité pour l'antigène survivent et sont capables de quitter le centre germinatif. Les autres, meurent par apoptose. Il s'agit donc d'une sélection positive en présence de l'antigène. Le devenir des LB ainsi sélectionnés pour LEUR CAPACITÉ À MIEUX FIXER L'ANTIGÈNE est DOUBLE: ils peuvent donner soit des PLASMOCYTES, soit des lymphocytes B MÉMOIRE. 1- Les lymphocytes B mémoire Nécessite la liason du LB via le CD40, au LT CD4+Th, exprimant le CD40L, il se différencie en lymphocyte B mémoire à vie longue, qui supportera la réponse immunitaire anamnestique lors d'une rencontre ultérieure avec l'antigène. 2- Les plasmocytes C’est la cellule spécialisée dans la synthèse et la sécrétion des anticorps. Elle provient de la différenciation terminale du lymphocyte B, six à sept mitoses après l'activation du LB naïf.
  • 21. 2-2- L'aide des lymphocytesT CD4+Th Le complexe peptide-CMH de classe II stimule les lymphocytes T CD4+T2. Ceux-ci, en retour, activent le lymphocyte B par l'intermédiaire de PROTÉINE DE MEMBRANE et de CYTOKINES sécrétées. 1. La molécule CD40: La PREMIÈRE étape a lieu dans la région paracorticale du ganglion : le contact entre le lymphocyte T et le lymphocyte B se fait par une liaison entre deux protéines membranaires: la molécule CD40L sur le LT et la molécule CD40 sur le LB. 2. les cytokines: Dans un DEUXIÈME temps le lymphocyte T réorganise son cytosquelette pour focaliser au point de contact avec le lymphocyte B les cytokines qui vont être responsables de LA PROLIFÉRATION et de la COMMUTATION ISOTYPIQUE. Les cytokines agissent sur la chromatine en rendant accessible le site "switch"aux recombinases. 1. l'IL-4 est indispensable à la commutation vers la classe IgE 2. le TGFβ à celle vers l'IgA. Les cytokines agissent sur la chromatine en rendant accessible le site "switch"aux recombinases. 1. l'IL-4 est indispensable à la commutation vers la classe IgE 2. le TGFβ à celle vers l'IgA. La commutation isotypique permet d'associer à une même fonction anticorps (même VDJ) différentes propriétés effectrices (différentes classes d'immunoglobulines): des anticorps spécifiques d'un même antigène doués de propriétés effectrices différentes, conférant à certains la capacité d'activer le complément, à d'autres celle de franchir les muqueuses ou d'activer des cellules tueuses (« NK"), etc... LA PROLIFÉRATION COMMUTATION ISOTYPIQUE IgE IgG4 IgG1 IgG3
  • 22. IV-3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS Il existe CEPENDANT un petit nombre d'antigènes, bactériens le plus souvent, capables de provoquer une réponse anticorps solide chez des sujets ayant un déficit T. Ces antigènes sont dits THYMOINDÉPENDANTs et peuvent être des POLYsaccharides, des lipoPOLYsaccharides (LPS) et des protéines POLYmériques La réponse immunitaire aux antigènes thymoINdépendants réponse de type IgM, de faible affinité sans cellules mémoire L'existence de déficits immunitaires sélectifs de la réponse immunitaire cellulaire (déficits T), entraînent, outre de gravissimes infections néo-natales à germes intracellulaires, une absence de réponse anticorps vis-à-vis de la majorité des antigènes, en raison du caractère indispensable de la coopération cellulaire T-B pour la réponse humorale. La réponse immunitaire aux antigènes thymoINdépendants réponse de type IgM, de faible affinité sans cellules mémoire La RECONNAISSANCE DOUBLE (LB-LT) est le support rationnel de vaccins vis-à-vis de certains germes. L'Haemophilus influenzae B (méningite grave chez le très jeune enfant). L'antigène vaccinal est un polysaccharide de la paroi (THYMOINDÉPENDANT) L'ARTIFICE employé pour obtenir une réponse satisfaisante consiste à fusionner ce polysaccharide avec un antigène thymodépendant, la toxine tétanique, dont on sait qu'il ENTRAÎNE UNE FORTE RÉPONSE IMMUNITAIRE. Les lymphocytes T CD4+Th spécifiques du tétanos vont être capables de fournir l'aide nécessaire aux lymphocytes B spécifiques de l'Haemophilus qui ont internalisé la protéine de fusion, via leur BCR, et présente un peptide de la toxine tétanique.
  • 23. 1 SIGNAL 2 SIGNAL IV-3- LES ANTIGÈNES THYMOINDÉPENDANTS PLASMOCYTES SANS MÉMOIREIgM de faible affinité CD21 (CR)