nephrologie hemodialyse et TR

1. GloméruloNéphrite Membrano-Proliférative
De l’Histologie au Complément….

2. Moins de 6 % des glomérulonéphrites en France
(contre 16% il y a 20 ans)
Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-
infectieuses et du RAA
Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires
Introduction
GNMP idiopathiques :
4% des syndromes néphrotiques de l’enfant
7% de l’adulte
Caucasien de 7 à 30 ans
GNMP de « type I » :
Plus fréquentes chez l’adulte
Virus de l’hépatite C +++

3. Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas)
PU abondante quasi-constante
Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante
(parfois macroscopique)
HTA, IRC modérée (inconstante).
Syndrome néphritique (25% des cas)
souvent précédé d'un épisode infectieux
IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc)
Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes
Présentation clinique néphrologique

4. GNMP = Définition histologique +++
Primitives Secondaires
GNMP type I
GNMP type II
GNMP type III
MO + IF +ME Infections
Maladies auto-
immunes
MGUS et
hémopathies

5. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.

7. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.

8. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)

10. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial

12. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours

14. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Des dépôts endomembraneux (+/- extra-
membraneux)

16. La clé du diagnostic: IF ++++

17. -Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux
(Dépôts inconstants mésangiaux et
-extra-membraneux (de type « humps »))
C3 + IgG

18. Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de
Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux.
C3 ++++

19. ME ++++

20. Même présentation que la GNMP de type I avec
dépôts extra-membraneux nombreux
(et parfois des anomalies de la MBG de type
"spikes" associées).
C3 + IgG

21. Facteurs histologiques de mauvais pronostic
Prolifération extra capillaire > 20 %
Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)
Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2

22. C3
IgG+
IgG+ IgG-

23. C3
IgG+
IgG+ IgG-

24. C3
IgG+
IgG+ IgG-

25. C3
IgG+
IgG+ IgG-
NOUVELLE CLASSIFICATION

26. - 9 patients MDD
- Microdissection
glomérulaire
- Spectroscopie de
masse
- Analyse des dépôts
Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du compléments
Dépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique

27. Nouvelle classification
des GNMP
GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO
IF
C3 + Ig C3 seul
GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3
Infections
Maladies auto-
immunes
MGUS et
hémopathies
Dépôts denses mésangiaux
et intramembraneux
Dépôts non denses
mésangiaux, intramembraneux,
endo ou extramembraneux
MDD GNC3
ME

28. GNMP médiée par les
complexes immuns circulants

29. GNMP médiée par les complexes immuns
Complexes immuns circulants ou
antigénémie chronique
Intéraction avec la voie la classique du
complément (C3 et C4 bas)
IF+: C3 et Ig

30. GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Maladies
auto-immunes
Ig monoclonales
et paraprotéines
Autres
Hépatopathie:
hépatite; cirrhose
Cancer
(carcinome)
Sarcoidose
Médicaments
« Idiopathic »
Viral
Hépatites B and C; VIH
Bactérien
endocardite; shunt,
abcès
Parasitaire
paludisme;
schistosomiase
Autres
mycoplasma;
mycobacteries
Lupus
Sclerodermie
Goujerot Sjögren
Cryoglobulinémie
essentielle
MGUS
Leucémie
Lymphome
Myélome

31. GNMP médiée par les anticorps
Stimulus antigénique
Infectieux
Maladies
auto-immunes
Ig monoclonales
et paraprotéines
Autres
Hépatopathie:
hépatite; cirrhose
Cancer
(carcinome)
Sarcoidose
Médicaments
« Idiopathic »
Viral
Hépatites B and C; VIH
Bactérien
endocardite; shunt,
abcès
Parasitaire
paludisme;
schistosomiase
Autres
mycoplasma;
mycobacteries
Lupus
Sclerodermie
Goujerot Sjögren
Cryoglobulinémie
essentielle
MGUS
Leucémie
Lymphome
Myélome

32. GNMP médiée
par la voie alterne du complément
ou glomérulopathie à C3

33. GNMP
C3 +++
Ig neg
ME
DDD
ou
maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite
à
dépôts de C3
Anomalies de la voie alterne
acquises ou héréditaires
(mutations ou anticorps)
Glomérulopathie à C3
I F
GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3

34. C3
Voie alterne du complément

35. C3
C3b
C3a
spontané
Voie alterne du complément

36. C3
C3b
C3a
C3bB
B
Voie alterne du complément

37. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
D
Voie alterne du complément

38. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

39. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

40. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
Boucle d’amplification
Voie alterne du complément

41. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

42. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
Voie alterne du complément

43. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR

44. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H

45. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF

46. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF

47. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
ANTICORPS ANTI FH
Facteur H
Anticorps
anti FH

48. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
Anticorps
anti FH
ANTICORPS ANTI FH

49. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION C3 gain de fonction

50. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
MUTATION C3 gain de fonction

51. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
Facteur H

52. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction

55. Maladie des dépôts denses
Décrit depuis 1975

56. Maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite membranoproliférative
(GNMP) de type II, à dépôts denses au sein
des
membranes basales ou
« maladie du dépôt dense »
0.22 p. 100 des GN primitives
2 à 3 personnes par million (16-24)
Syndrome néphrotique impur et progressif
(50%)
Enfant et jeune adulte
Parfois plus tardif
Hypocomplémentémie C3 +++
non spécifique et non corrélé à
l’activité de la maladie
C3 nef (80%) …
40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans
Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA
persistante au moment du diagnostic
la MDD a le moins bon pronostic des
GNMP
Récidive histologique sur greffon dans 80-90%

58. ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY
Lipodystrophie partielle acquise

59. Glomérulonéphrite à dépots de C3
Un concept plus récent
GN à C3 MDD
IF Dépots mésangiaux
Endo et extra membraneux
Dépôts denses
intra membraneux
mésangiaux
MBT
capsule Bowman
ME Pas de Dépots Denses Pas de C3
Clinique Identique à MDD MDD
Signes extra rénaux non oui
Anomalies de la voie alterne oui oui
Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50%
Récidive après
transplantation rénale
+/- 80%

60. 134 patients: 29 DDD
56 GN C3
49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig)
Exploration de la voie alterne du complément
Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)

62. Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3
Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3
Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3
Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffon
IDEM

64. Survie rénale globale:
63.5 % à 10 ans
Survie rénale adulte < DDD

65. GN à C3 et SHU atypique
Garçon de 16 mois
SHU atypique
Mutation du facteur H
Glomérulopathie à
dépôts de C3
5 ans après
TR 2 ans après
Garçon 11 mois
SHU atypique
Mutation facteur H
Glomérulopathie à
dépôts de C3
(extramembraneux)
3 ans après
TR 6 ans après
récidive shu atypique
en début de greffe

66. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique

67. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004

68. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004

69. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007

70. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007

72. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008

73. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008
Anticorps anti facteur H+

74. GN à C3 et SHU atypique
GN à C3 SHU atypique
MO GNMP Lésions aigues: MAT
Lésions chroniques:
doubles contours+++
IF C3+++ Pas de C3
C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal
Localisation du dérèglement
de la voie alterne
PHASE FLUIDE PHASE SOLIDE
(lésions endothéliales)
Anomalies de la voie alterne - Mutation
C3 convertase (C3 and FB)
regulateurs (FH, FI, MCP, et
thrombomoduline)
- Anticorps
anti-FH
C3 nef
Idem mais pas de C3 nef

75. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

76. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

77. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

78. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007

79. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

80. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

81. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

82. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

83. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

84. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

85. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées

86. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées
A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!

87. Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3 ?

88. Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3 ?

89. Traitement

90. GN à C3 et Eculizumab (anti C5)
Toxicité du complément dans la GN C3:
1- dépôts de C3:
inhiber la C3 convertase
2- C5b9 et proliferation cellulaire
glomerulaire:
inhiber la C5 convertase

92. INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB:
- peu de données, donc opinions d’experts
- anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP
donc * si proliferation endo ou extra capillaire
* taux circulant de C5b9 élevé
* dégradadtion récente de la fonction rénale
* peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire
- n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive
- trop peu de données pour eculizumab en greffe:
curatif ou préventif

93. Conclusion
GNMP : définition histologique préférer la classification physiopath !!!
Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées !
Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie
- CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne
associée
- GNC3: selon les anomalies de la voie alterne