Médicaments antipaludiques : nouvelles bithérapies, stratégies de changement de traitement - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Martin DANIS - Centre Hospitalier Universitaire - Pitié-Salpêtrière - France - martin.danis@psl.ap-hop-paris.fr

1. ATELIER PALUDISME 2006
INSTITUT PASTEUR DE MADAGASCAR
Médicaments antipaludiques :Médicaments antipaludiques :
nouvelles bithérapies,nouvelles bithérapies,
stratégies de changement de traitementstratégies de changement de traitement
Martin DANIS
Parasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511
Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales
CHU Pitié-Salpêtrière, Université P. & M. Curie-Paris 6

3. SITUATION DU PALUDISME
DANS LE MONDE (OMS 1997-2004)
• Population vivant en zone
d ’endémie: 2,3 milliards de
personnes (41% de la population du
monde)
• Cas de paludisme maladie/an:
300- 500millions (90% en Afrique
tropicale)
• Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions
• Evaluations controversée...

4. Snow RW et al, Bull. OMS 1999, Résultats: évaluation 1995
en Afrique
• ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum dont ≈770
000 enfants de moins de 5 ans
• 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13 millions pendant les
épidémies)
• 3000 cas de séquelles cérébrales irréversibles d ’accès
pernicieux
• 19 000 nouvelles infections à VIH par transfusion chez des
enfants
Snow RW et al. Nature 2005; 434: 214-17. Répartition
mondiale des accès palustres à P. falciparum en 2002
• 515 millions d’épisodes cliniques de paludisme (de 300 à 660
cas)
• 50% de plus qu’estimés par l’OMS, surtout ailleurs qu’en
Afrique (modélisation versus notifications nationales...)

5. HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.
Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum

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11. Phases auxquelles 3 antipaludiques sont actifs en fonction
du cycle érythrocytaire de P. falciparum (White NJ et al. 1989)

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14. Chemoresistance to antimalarial drugs :
global distribution (CDC data)
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18. bithérapies antipaludiques: pourquoi ?
• Médicaments à mode d’action différent :
• Fréquence des mutants résistants au médicament
A dans la population de parasites circulants
= 5% → 0,05
• Fréquence des mutants résistants au médicament
B dans la population de parasites circulants
= 1% → 0,01
• Risque de sélectionner un mutant bi-résistant en
utilisant une bithérapie: 0,05 x 0,01 = 0,0005
→ 5 pour 10.000 !

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N. WHITE 26 jan 2006

20. Pharmacocinétiques :
coordonnées ou
complémentaires ?

21. Nouveaux antipaludiques associNouveaux antipaludiques associééss
(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®®®®)
• Associations fixes (composants dans un seul comprimé) :
- atovaquone-proguanil (Malarone®)
- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)
- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours)
- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)
• Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) :
- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)
- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulation
en 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI)
- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar )
- artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne)
- artésunate + atovaquone-proguanil
« ACT = 1 dérivé de l’artémisinine + 1 autre »

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23. ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA.
Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for
the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children:
double-blind randomised controlled trial.
Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU)
• 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850
enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et
parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480
sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14).
• Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et
Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5)
• Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6)
• Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone
• Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb
sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?

24. Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)
(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.
• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste
efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N,
N51I, C59R), bien toléré
• Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS,
méthémoglobine, hémolyse.
• Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et
t1/2 courte,
• même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamine
et risque de sélection de la mutation I164M,
• tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapport
d’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/
2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages).
• Combinaison fixe, peu onéreuse
• A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?

25. Artésunate-Méfloquine
(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)
• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance
à la méfloquine, même à 25mg/kg…
• Pas d’autre molécule active disponible sauf
artémisinines
• Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine
25 mg/kg le 2ème j
• 2005: efficacité persistante de la bithérapie:
≥≥≥≥95% de guérison à J56, diminution du
nombre de cas de paludisme à P. falciparum,
récupération d’une sensibilité des souches à
la méfloquine, mais tolérance moyenne…

26. Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquine
chez 941 enfants en Afrique
Adjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72**
* 10 mg/kg/J x 3 jours; 4 mg/kg/J x 3 jours
** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80.
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0,152,3 %98 %100 %Gabon J14
0,701,8 %81 %82 %Sénégal J28
0,91-0,3 %95 %94 %Sénégal J14
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Amodiaquine*-
Artésunate
Taux de
guérison à…

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29. Artéméther-Luméfantrine (A-L)
Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97
Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12
Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.;
H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7
52%100%3248*52H
16,7%82 %♦2432*51A-L
Augmenta-
tion de
QTc >30ms
Taux de
guérison à
J28
TDF
(h)
TDP
(h)
Nb de
patients
Médica-
ments
* p<0,001 ; p=0,83
♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine +
artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R Soc
Trop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients)
(Hutagalung R et al. Malaria J 2005)
♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.

30. Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,
amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatient
treatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised
effectiveness trial
Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80
• 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours à
la maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519
• Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.)
• Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus
AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1%
• Résultats à J28 (ajusté par génotypage):
-AQ: 48,4 %
-AQ+SP: 34,5 %
-AQ+AS: 11,2 %
-CoArt: 2,8 %
• Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de
résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP...
Un produit efficace, mais problème de prix !

31. Supervised versus unsupervised intake of six-dose artemether-
lumefantrine for treatment of acute uncomplicated Plasmodium
falciparum malaria in Mbarara, Uganda: a randomised trial.
Piola P et al. Lancet 2005; 365: 1467-73
• Artéméther-luméfantrine 6 prises en 3 jours: 2 prises par jour et
problèmes d’absorption (luméfantrine) en prise à jeun,
améliorée par un repas riche en graisse.
• Etude sur le terrain, en consultation externe, d’efficacité,
tolérance et pharmacocinétique:
-313 sujets 6 prises supervisées + repas gras, 303 à J28
-644 sujets 6 prises, la 1ère supervisée + explications, les
autres à la maison, 615 à J28
• Résultats: supervisé: 97,7% guérison à J28,
non supervisé: 98% guérison à J28
bonne tolérance: 15 effets indésirables modérés
pourtant taux sanguins de luméfantrine plus faibles
à J3 et J7 dans le groupe non supervisé.
• Conclusion: combinaison utilisable sur le terrain sans
supervision....

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33. HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.
Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium
falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.
Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)
• Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine,
efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse
• Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et de
l’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chine
depuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes;
plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées à
partir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P
320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine
16%76 (98,7%)77Artés.- Méflo.
3%164 (98,7%)166DHA – P
2%153 (97,4%)157DHA – PT
Effets
indésirables
Taux de guérison
à J56
EffectifsTraitement

34. HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.
Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium
falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.
Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)
• Pas de différence significative d’efficacité entre les 3
traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la tolérance
DHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg à
J0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante.
• Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam:
– Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $
– Artésunate + méfloquine ≈ 6 $ (?)
– Artéméther + luméfantrine (visa OMS) ≥ 2,40 $
– DHA + P (Holleykin Pharmaceutical) ≈≈≈≈ 1 $ (?)
Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al.
CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3
prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur à
méfloquine-artésunate.

35. Lancet 2005; 366: 1960–63 (3 dec)
Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to
in-vitro artemether and point mutations of
the SERCA-type PfATPase6
*Ronan Jambou, *Eric Legrand, Makhtar Niang, Nimol Khim, Pharath Lim, Béatrice
Volney, Marie Thérèse Ekala, Christiane Bouchier, Philippe Esterre, Thierry Fandeur,
Odile Mercereau-Puijalon
Artemisinin derivatives are an essential component of treatment against
multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. We aimed to investigate in-
vitro resistance to artemisinin derivatives in field isolates. In-vitro susceptibility
of 530 P falciparum isolates from three countries (Cambodia, French Guiana,
and Senegal) with different artemisinin use was assessed with an isotopic
microtest. Artemether IC50 up to 117 and 45 nmol/L was seen in French Guiana
and Senegal, respectively. DNA sequencing in a subsample of 60 isolates lends
support to SERCA-PfATPase6 as the target for artemisinins. The S769N
PfATPase6 mutation, noted exclusively in French Guiana, was associated with
raised (>30 nmol/L) artemether IC50s (p<0·0001, Mann-Whitney). All resistant
isolates came from areas with uncontrolled use of artemisinin derivatives. This
rise in resistance indicates the need for increased vigilance and a coordinated
and rapid deployment of drug combinations.

36. Distribution des IC50 de 136 isolats de P. falciparum au Cambodge en 2001

37. Distribution des IC50 de 289 isolats de P. falciparum en Guyane Française en2002-03

38. Distribution des IC50 de 110 isolats de P. falciparum au Sénégal en 2001

39. Interprétation ? Problèmes de méthode ?
• In vitro uniquement
• Dépistage phénotypique par culture d’isolats
• Avec l’artésunate au Cambodge, l’artéméther au
Sénégal et en Guyane
• Clones ou isolats utilisés comme contrôle de
qualité interne différents selon les pays
• Temps de conservation des plaques de cultures
avant usage ?
• Mais corrélation avec une mutation sur PfATPase6
en Guyane ?

40. Nouvelles thérapeutiques
antipaludiques : perspectives
(en phase préclinique ou 1-2)
Dynamisme récent de la recherche
Mobilisation des chercheurs universitaires
Partenariat public- privé

41. VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al.
Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate.
Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse)
• Août 2004: découverte majeure dit la grande presse !
• Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane
• Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parenté
de mode d’action sur le parasite
• Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité per
os intéressante et demi-vie plus longue que celle des
artémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables
• Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à
celle des artémisinines
• Bon exemple de partenariat public-privé avec MMV
o
o
o
R

42. Antipaludiques actifs sur la synthèse
protéique, sur l’apicoplaste
• Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certaines
actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins
et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N.
Mahmoudi,2003)
• Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des
isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé
du métabolisme du parasite: mais 5 J de
traitement. Nécessité d’identifier une association
synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner,
2002 et 2004)
• Macrolides: azithromycine sur P. vivax ? (MW
Dunne, N Singh 2005)

43. Apport de la modélisation mathématique
dans la recherche de nouveaux
antipaludiques (N Mahmoudi 2006, U511)
• équations établissant une relation structure-activité sur
des indices topologiques
• Criblage de base de données →identification de
molécules prédites comme actives
• Vérification par des tests in vitro et in vivo de la réalité
de l’activité sur des formes sanguines et hépatiques
de Plasmodium
• Ionophores (nigericine, monensine),
antiprotéases,...particulièrement intéressants
J Antimicrob Chemother. 2006 jan

44. Nouvelles thérapeutiques antipaludiques :
perspectives (en phase préclinique ou 1-2)
• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique +
sanguine
• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille
• Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)
• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier,
Toulouse
• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)
H. Vial, Montpellier
• Fosmidomycine ( ≠≠≠≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002
• Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003
• Nouvelles diamidines orales (DB289,
apparentées à la pentamidine) antipaludiques et
trypanocide ? P. Yeramian, SR Meshnick, 2005

45. ACCES PALUSTRES GRAVESACCES PALUSTRES GRAVES
OU COMPLIQUESOU COMPLIQUES
(ou accès pernicieux, ou neuropaludisme
pro parte)
Plasmodium falciparumPlasmodium falciparum
Absence de prémunition
Prédispositions génétiques:
* du parasite
* de l’homme

46. Traitement d’un paludisme grave :Traitement d’un paludisme grave :
Modalités d’administration de la quinineModalités d’administration de la quinine
• 3 perfusions par jour
d’une durée de 4 h, à 8 h
d’intervalle, dans du
sérum glucosé à 5%
• Dose de charge à la 1ère
perfusion: 16 mg/kg
• Puis 8 mg/kg par
perfusion, toutes les 8 h,
jusqu’à ce que la voie
orale soit possible.
G5
16mg/kg
1ère perfusion 4 h
8mg/kg
G52ème perfusion
8h
4h
8mg/kg
G53ème perfusion 4h
8h

47. Artesunate versus quinine for treatment of severe
falciparum malaria: a randomised trial
South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)
Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)
• Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie
(Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (2003-
05)
• Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus)
à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible:
2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730
• Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en
4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per
os dès que possible, durée 7 J. n =731
• Critère principal de jugement : létalité, analysée en
intention de traiter

48. Artesunate versus quinine for treatment of severe
falciparum malaria: a randomised trial
South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)
Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)
• Résultats:
-artésunate: létalité 15% (107 sur 730)
-quinine: létalité 22% (164 sur 731)
réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002
• Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie
(RR=3,2 p=0,009)
• Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives:
pharmacocinétique de l’artéméther.
Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la
réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ?
• Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de
l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate
non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !

49. Paramètres à prendre en compte pour
adapter la prise en charge thérapeutique
• 1- Niveau de capacité médicale du lieu
de soins
• 2- Niveau de gravité de l’accès palustre
• 3- Niveau de chimiorésistance des
souches de Plasmodium dans la région

50. Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,
déc 2004déc 2004
Indications du passage aux combinaisonsIndications du passage aux combinaisons
thérapeutiques et Evaluation des risquesthérapeutiques et Evaluation des risques
• Seuil pour le changement de politique de
traitement lors de l’utilisation du protocole
standard de l’OMS dans les zones de forte
transmission du paludisme =
Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate
(RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échec
thérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) et
Réponse Clinique Adéquate inférieure à 85 %
(Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).

51. La prise en charge thérapeutique:
Poste de santé:
• Accès simple: -zone 1 : chloroquine ou SP, (mieux ACT
avec amodiaquine ou SP ?)
-zone 2 ou 3: ACT...
apprendre aux mères à traiter correctement à la maison
• Accès « non oral »: évacué sur le dispensaire ou traitement
intrarectal (IR): quinine ou artésunate IR ?
• Accès grave: évacué d’urgence sur l’hôpital, avec si possible
1ère administration IR

52. Formation des mFormation des mèères pour donnerres pour donner àà la maison un traitementla maison un traitement
du paludisme audu paludisme au TigrayTigray, Ethiopie: une, Ethiopie: une éétude randomistude randomiséée.e.
G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5.
120 autopsies verbales
68 (57%) paludismes
certains ou possibles
366 enfants meurent
50,2 p 1000
(jan-déc 97)
12 cantons contrôles
avec 7294 enfants
traitement au dispensaire
ou par l'agent de santé
70 autopsies verbales
13 (19%) paludismes
certains ou possibles
190 enfants meurent
29,8 p 1000
(jan-déc 97)
12 cantons d'interventions
avec 6383 enfants
2 mois de formation des
mères par une mère "élue"
24 cantons avec 14000 enfants
de moins de 5 ans
appariés, recensés
Paludisme à P. falciparum
transmission stable
sensible à la chloroquine
38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)

53. Stratégie thérapeutique en zone tropicaleStratégie thérapeutique en zone tropicale
Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :Actuellement en Afrique et dans l’océan indien :
–– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)
–– 2ème intention:2ème intention: sulfa.sulfa.--pyrimpyrim..
Si les «Si les « échecs thérapeutiqueséchecs thérapeutiques » précoces ou» précoces ou
tardifs (test standardisé de ltardifs (test standardisé de l ’OMS)’OMS) ≥≥≥≥≥≥≥≥ 25%25%
–– changer le Tt de 1ère intentionchanger le Tt de 1ère intention
–– préférer une associationpréférer une association
–– beaucoup choisissent SP…déjàbeaucoup choisissent SP…déjà QQ efficace, ouefficace, ou
SP+amodiaquine (peu onSP+amodiaquine (peu onééreux...)reux...)
–– incitation à préférer artésunate+amodiaquineincitation à préférer artésunate+amodiaquine
ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...
–– mais $ !mais $ !

55. Stratégies de traitement-contrôle ou
traitement préventif ?
• Traitements curatifs des cas:
-Traitements présomptifs des fièvres
(pas de test biologique, enfants 0-5ans)
-ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitements
précoces des vrais accès palustres
• Traitements intermittents systématiques:
-des enfants,à l’occasion des séances de
vaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ?
-des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites de
surveillance de la grossesse ++
→Prévention de la morbidité-mortalité (accès
graves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2
ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)

56. 6 9 = 9 > ?6 9 = 9 > ?
=9@ A > ? 9 > 9=9@ A > ? 9 > 9
• 1! B: C é
! ! C à D
!’ !é 1
• û !
• B ! é

57. Evolution du Nombre de cas de paludisme d'importation
notifiés et estimés
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
0
500 000
1 000 000
1 500 000
2 000 000
2 500 000
3 000 000
3 500 000
4 000 000
Nb Total de cas
Nb Cas notifiés
Nb de voyageurs (Zones endémiques)
CNREPIA 2005

58. © CNREPIA- 2004
Imported Malaria in France 2001-2003:
Allegation of correct Chemoprophylaxis
(Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)

59. Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France
selon le pays et les années de contamination.
0
25
50
75
100
Mali
(zone 2)
Sénégal-
Gambie
C. d'Ivoire Bénin-Togo
(zone 3)
Cameroun
(zone 3)
Congo-RDC
(zone 3)
Comores
(zone 3)
Total Afrique
%bi-résistance
1996-02 2003-04
*cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la
mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher- Snedecor) ; seuls les
isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence
de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de
consultation des patients des 2 périodes considérées.
Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de
3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les
années de contamination. (Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)

60. Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludisme
à Plasmodium falciparum (2005)
Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal,
Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire.
(BEH France du 5 avril 2005; N°14: 56)

61. Recommandations de chimioprophylaxie
pour les voyageurs et personnes
déplacées
• Pays du groupe 1 et
2 (pas de
chloroquinorésistance ou
quelques
chloroquinorésistances
isolées) :
• Chloroquine ? ou
mieux:
• Chloroquine +
proguanil
• Pays du groupe 3
(chloroquinorésistances
fréquentes et
multirésistances):
• Méfloquine ?
• Atovaquone-
proguanil
• Doxycycline
• A l’étude: tafénoquine ?

62. : E
• C ï # é +
!$ % 5 4 é -L6A,
!"& # ? .2,-LLA!2..1, 5 -
!B /
• é C ï +
! %77 3% -L66!-LL7,
! %/B % %3; -LL1!2..0, 5 2
• ( é 5 + 333
!% 20 "3$ 2..-
; 0 + ; -. +
'
-, %B 3B 5 2..1K/71,-1--!2.
2,; % 3%B= 5 2..0,2, /11

63. Paris, métro, Avril 2004

64. Longue vie aux « Ateliers paludisme »
de l’Institut Pasteur de Madagascar !!
Merci à l’équipe de la Pitié-Salpêtrière en charge du paludisme : Dominique Mazier, Marc
Thellier, Alexandra Faussart, Liliane Cicéron, Nassira Mahmoudi, Frédérick Gay, Eric
Caumes, François Bricaire, Fabrice Legros,
et aux collaborateurs extérieurs : Francis Derouin, Olivier Bouchaud, Jacques Le Bras,
Rémy Durand, Didier Ménard, Jorge Galvez et Ramon Garcia-Domenech,...