La biotransformation est le processus par lequel une molécule mère subit une transformation catalysée par des enzymes spécifiques en métabolites ultérieurement convertis en dérivés conjugués. Les métabolites et les dérivés conjugués sont plus hydrosolubles plus polaires et donc plus facilement éliminables par le rein, et ne subissent pas de réabsorption tubulaire.
But. Détoxication en atténuant la toxicité du toxique ou bio-activation en transformant ce dernier en métabolite plus toxique.
Pharmacologie métabolisme des xénobiotiquesFranckRencurel
Titulaire d'un PhD en biochimie et ancien chercheur en pharmacologie j'enseigne actuèlement en licence pro biotechnologie. je vous invite ici à étudier les grands aspects de la pharmacologie sous le spectre moléculaire mais aussi médicale en abordant les différentes phases de développement d'un médicament. ce cours sans prétentions se destine aux étudiants infirmiers, pharmciens, médecins et biologistes.
DO NOT FORGET THAT YOU CAN DOWNLOAD AND TRANSLATE THIS FILE TO YOUR LANGUAGE USING ONLINE TRANSLATION APPS
ce cours s'adresse aux étudiants graduant en pharmacie et en microbiologie . il se subdivise en 03 parties incluant des rappels biochimiques , les méthodes pratiques au laboratoire de microbiologie ainsi que les principaux milieux de culture et méthodes utilisés en microbiologie médicale.
this document is intended for pharmacy and microbiology students. the main objective is to understand the way bacterial metabolism is used to identify clinically relevant bacteria.in routine lab practice.
Pharmacologie métabolisme des xénobiotiquesFranckRencurel
Titulaire d'un PhD en biochimie et ancien chercheur en pharmacologie j'enseigne actuèlement en licence pro biotechnologie. je vous invite ici à étudier les grands aspects de la pharmacologie sous le spectre moléculaire mais aussi médicale en abordant les différentes phases de développement d'un médicament. ce cours sans prétentions se destine aux étudiants infirmiers, pharmciens, médecins et biologistes.
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ce cours s'adresse aux étudiants graduant en pharmacie et en microbiologie . il se subdivise en 03 parties incluant des rappels biochimiques , les méthodes pratiques au laboratoire de microbiologie ainsi que les principaux milieux de culture et méthodes utilisés en microbiologie médicale.
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L'importance du corps et du geste dans la perception et la production des sons de parole dans la perspective de la méthode verbo tonale de correction phonétique appliquée au français langue étrangère FLE. Le geste est un fait culturel important dans les comportements non verbaux. Un son est toujours le produit d'un mouvement. Le geste aide à corriger des éléments segmentaux ou prosodiques erronés.
Évaluation des activités anticancéreuses de quelques plantes utilisées dans ...Université de Dschang
Monsieur Tagne Simo Richard a soutenu sa thèse de Doctorat en Biochimie ce mercredi 13 avril 2016 dans la salle des conférences de l'Université de Dschang. A l'issue de la présentation et des échanges, le jury présidé par le Professeur Léon Tapondjou Azefack lui a décerné le titre de Docteur avec la mention très honorable à l'unanimité des membres.
Les QCM : les réponses à toutes vos questionsMarcel Lebrun
Diaporama d'une formation donnée à l'Ecole Centrale de Lyon (Alliance EC-EM Lyon) le 13 juin 2014. Cette présentation est largement basée sur des présentations antérieures de collègues de l'Institut de Pédagogie Universitaire et des Multimédias (IPM) de l'Université catholique de Louvain à Louvain-la-Neuve (Belgique) : en particulier Thérèse Bouvy et Denis Smidts.
Elle porte sur (1) la définition des QCM et leur variété, (2) les connaissances et compétences mesurables par QCM, (3) les règles de rédaction des QCM, (4) les différents types de questionnaires à réponses automatisées, (5) les barêmes relatifs aux réponses données, (6) les coefficients de certitude associés, (7) les réponses générales implicites ...
De nombreux exemples et un guidé détaillé se trouve, en libre accès, sur la plateforme de l'Université catholique de Louvain iCampus (Claroline) :
http://icampus.uclouvain.be/claroline/course/index.php?cid=QCM0000
ANOVA à 1 facteur, Analyse de variance, (One-way ANOVA)Adad Med Chérif
Dans ce tutoriel, il s’agit de montrer comment peut-on procéder à l’analyse ANOVA à 1 facteur entre des échantillons indépendants par le biais du logiciel SPSS et quels sont les résultats à mettre sur le rapport final ?
L'importance du corps et du geste dans la perception et la production des sons de parole dans la perspective de la méthode verbo tonale de correction phonétique appliquée au français langue étrangère FLE. Le geste est un fait culturel important dans les comportements non verbaux. Un son est toujours le produit d'un mouvement. Le geste aide à corriger des éléments segmentaux ou prosodiques erronés.
Évaluation des activités anticancéreuses de quelques plantes utilisées dans ...Université de Dschang
Monsieur Tagne Simo Richard a soutenu sa thèse de Doctorat en Biochimie ce mercredi 13 avril 2016 dans la salle des conférences de l'Université de Dschang. A l'issue de la présentation et des échanges, le jury présidé par le Professeur Léon Tapondjou Azefack lui a décerné le titre de Docteur avec la mention très honorable à l'unanimité des membres.
Les QCM : les réponses à toutes vos questionsMarcel Lebrun
Diaporama d'une formation donnée à l'Ecole Centrale de Lyon (Alliance EC-EM Lyon) le 13 juin 2014. Cette présentation est largement basée sur des présentations antérieures de collègues de l'Institut de Pédagogie Universitaire et des Multimédias (IPM) de l'Université catholique de Louvain à Louvain-la-Neuve (Belgique) : en particulier Thérèse Bouvy et Denis Smidts.
Elle porte sur (1) la définition des QCM et leur variété, (2) les connaissances et compétences mesurables par QCM, (3) les règles de rédaction des QCM, (4) les différents types de questionnaires à réponses automatisées, (5) les barêmes relatifs aux réponses données, (6) les coefficients de certitude associés, (7) les réponses générales implicites ...
De nombreux exemples et un guidé détaillé se trouve, en libre accès, sur la plateforme de l'Université catholique de Louvain iCampus (Claroline) :
http://icampus.uclouvain.be/claroline/course/index.php?cid=QCM0000
ANOVA à 1 facteur, Analyse de variance, (One-way ANOVA)Adad Med Chérif
Dans ce tutoriel, il s’agit de montrer comment peut-on procéder à l’analyse ANOVA à 1 facteur entre des échantillons indépendants par le biais du logiciel SPSS et quels sont les résultats à mettre sur le rapport final ?
Le stress oxydant se définit comme l’incapacité de l’organisme de se défendre contre les espèces réactives de l’oxygène (ERO) en raison de la perturbation d’équilibre endogène entre ces derniers et les agents oxydants (AO). Ce déséquilibre conduit potentiellement à des dégâts structuraux et fonctionnels.
Les ERO sont des espèces chimiques oxygénées tels que les radicaux libres, ions oxygénés, peroxydes, rendues chimiquement très réactives par la présence d’électrons de valence non appariés dans l’orbitale la plus externe. L’équilibre est rétabli soit par oxydation (perte de cet électron libre) ou par réduction (gain d’un autre électron). Le caractère radicalaire de la molécule ne disparait pas, l’électron libre peut passer sur d’autres molécules ; c’est le phénomène d’oxydation en chaine.
Plusieurs facteurs influencent le stress oxydatif, certains augmentant la production des ERO comme la consommation élevée d’O2 au cours d’une activité sportive intense avec dépenses énergétiques, d’autres réduisent les capacités antioxydantes tels que le déficit enzymatique congénital en G6PD.
BTS diététique metabolisme des lipides PARTIE 1FranckRencurel
Titulaire d'un doctorat en physiologie de la nutrition, ancien chercheur et enseignant en BTS diététique, je vous invite ici dans la première partie à étudier la synthèse des acides gras dans l'organisme avec la particularité des acides gras insaturés.
Impact des Critères Environnementaux, Sociaux et de Gouvernance (ESG) sur les...mrelmejri
J'ai réalisé ce projet pour obtenir mon diplôme en licence en sciences de gestion, spécialité management, à l'ISCAE Manouba. Au cours de mon stage chez Attijari Bank, j'ai été particulièrement intéressé par l'impact des critères Environnementaux, Sociaux et de Gouvernance (ESG) sur les décisions d'investissement dans le secteur bancaire. Cette étude explore comment ces critères influencent les stratégies et les choix d'investissement des banques.
Conseils pour Les Jeunes | Conseils de La Vie| Conseil de La JeunesseOscar Smith
Besoin des conseils pour les Jeunes ? Le document suivant est plein des conseils de la Vie ! C’est vraiment un document conseil de la jeunesse que tout jeune devrait consulter.
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Ce document est une ressource qui met en évidence deux obstacles qui empêchent les jeunes de mener une vie épanouie : l'inaction et le pessimisme.
1) Découvrez comment l'inaction, c'est-à-dire le fait de ne pas agir ou d'agir alors qu'on le devrait ou qu'on est censé le faire, est un obstacle à une vie épanouie ;
> Comment l'inaction affecte-t-elle l'avenir du jeune ? Que devraient plutôt faire les jeunes pour se racheter et récupérer ce qui leur appartient ? A découvrir dans le document ;
2) Le pessimisme, c'est douter de tout ! Les jeunes doutent que la génération plus âgée ne soit jamais orientée vers la bonne volonté. Les jeunes se sentent toujours mal à l'aise face à la ruse et la volonté politique de la génération plus âgée ! Cet état de doute extrême empêche les jeunes de découvrir les opportunités offertes par les politiques et les dispositifs en faveur de la jeunesse. Voulez-vous en savoir plus sur ces opportunités que la plupart des jeunes ne découvrent pas à cause de leur pessimisme ? Consultez cette ressource gratuite et profitez-en !
En rapport avec les " conseils pour les jeunes, " cette ressource peut aussi aider les internautes cherchant :
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➡Quels sont les 3 qualités de la jeunesse ?
➡Comment gérer les problèmes des adolescents ?
➡les conseils de jeunes
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M2i Webinar - « Participation Financière Obligatoire » et CPF : une opportuni...M2i Formation
Suite à l'entrée en vigueur de la « Participation Financière Obligatoire » le 2 mai dernier, les règles du jeu ont changé !
Pour les entreprises, cette révolution du dispositif est l'occasion de revoir sa stratégie de formation pour co-construire avec ses salariés un plan de formation alliant performance de l'organisation et engagement des équipes.
Au cours de ce webinar de 20 minutes, co-animé avec la Caisse des Dépôts et Consignations, découvrez tous les détails actualisés sur les dotations et les exonérations, les meilleures pratiques, et comment maximiser les avantages pour les entreprises et leurs salariés.
Au programme :
- Principe et détails de la « Participation Financière Obligatoire » entrée en vigueur
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- Quelles incidences pour les titulaires ?
Webinar exclusif animé à distance en coanimation avec la CDC
Cours de conjugaison des verbes du premier, deuxième et troisième groupe
Biotransformation des toxiques
1. 8.
Chapitre VIII
BIOTRANSFORMATION DES TOXIQUES
A. BENSAKHRIA
8.1. Introduction
La biotransformation est le processus par lequel une molécule mère subit une transformation
catalysée par des enzymes spécifiques en métabolites ultérieurement convertis en dérivés
conjugués. Les métabolites et les dérivés conjugués sont plus hydrosolubles plus polaires et
donc plus facilement éliminables par le rein, et ne subissent pas de réabsorption tubulaire.
But. Détoxication en atténuant la toxicité du toxique ou bio-activation en transformant ce
dernier en métabolite plus toxique.
8.2. Mécanismes
8.2.1. Les réactions de la phase I
8.2.1.1. Oxydation
Ce processus s’effectue par un système monooxygénase dépendant du Cyt P450,
Majoritairement localisé dans les microsomes hépatiques. Il y a consommation du NADPH
(nicotinamide phosphate réduit) et de l’oxygène moléculaire.
Le Cyt P450 est une hémoprotéine majoritairement localisée dans les microsomes hépatiques
et la face externe de la membrane du réticulum endoplasmique RE. Composée d’un
groupement prosthétique : l’hème : Une protoporphyrine IX + FeIII. Une apoprotéine de 45-55
kda qui permet sa classification. Elle absorbe à 450 nm en spectrophotométrie.
Deux éléments sont indispensables pour le fonctionnement du Cyt P450 : NADPH, et la Cyt
P450 réductase.
2. Biotransformation des toxiques
TOXICOLOGIE GÉNÉRALE 2
Mécanisme d’action
Figure 1. Oxydation par le système monooxygénaskque dépendant du Cyt P450
- Liaison Fe3+ (Cyt P450) et substrat.
- Réduction du Fe3+ en Fe2+ & Formation d’un complexe Cyt P450 ferreux – substrat.
- Fixation de l’oxygène moléculaire et production du complexe oxyferricytochrome.
- Oxydation du complexe Cyt P450 ferreux – substrat (Fe2+ à Fe3+) et réduction de l’O2 en
O2-.
- Réduction de O2- en O22-.
- Formation de substrat hydroxylé, une molécule d’eau à partir du complexe : Substrat-Cyt
P450 (Fe2+) – OOH. Puis régénération du Cyt P450 (Fe3+).
Réduction de l’O2 par le Cyt P450
Dans certains cas l’auto-oxydation du complexe O2-Cyt P450 (Fe II) pourrait libérer l’anion
superoxyde ȱ2 (barbituriques). L’anion superoxyde se dismute par la réaction de dismutation
en peroxyde d’hydrogène H2O2 et en dioxygène selon la réaction suivante :
2 O2- + 2 H2O → H2O2 + O2 + 2 HO-
En présence de certains métaux de transition, l’anion superoxyde peut réagir aussi avec le
peroxyde d’hydrogène H2O2 pour engendrer des radicaux hydroxyles OH° capables d’oxyder
certains substrats :
O2°- + H2O2 → OH- + OH° + IO2
IO2 : oxygène singulet (produit par réarrangement des é).
Activité peroxydsique du Cyt P450
En présence de différents hydroperoxydes (hydroperoxydes dérivés des AG non saturés) le Cyt
P450 peut catalyser l’hydroxylation de différents substrats.
3. Biotransformation de toxiques
3
Monooxygénase dépendant du FAD
Ce système enzymatique microsomique peut catalyser l’oxydation des divers composés
aminés, soufrés, séléniés (pesticides organophosphorés). Deux enzymes clés : Cyclooxygénase
(COX) & peroxydase.
Contrairement au système microoxygénasique dépendant du Cyt P450 la fixation du substrat
s’effectue après la réaction avec l’oxygène. C’est un système moins dépendant de la structure
du substrat et donc susceptible de catalyser l’oxydation d’une large variété de substrats.
Oxydation par la prostaglandine synthase
La prostaglandine synthase (PS) enzyme localisée dans les membranes microsomiques, elle
joue un rôle important dans la biotransformation dans les tissus pauvres en Microoxygénase
dépendant du Cyt P450 mais riches en prostaglandine synthase.
8.2.1.2. Réduction
Ce processus se déroule au niveau du Réticulum endoplasmique des cellules hépatiques, les
substrats sont les composés aromatiques nitrés et azoïques qui sont métabolisé en amines.
Le processus est catalysé par des enzymes spécifiques : les réductases.
Ce processus n’est pas exclusivement hépatique, mais également intestinal via la flore
bactérienne (plus intense). Certains Cyt P450 peuvent intervenir en tant que réductases.
Figure 2. Réduction du dinitrobenzène (dérivé nitré)
8.2.1.3. Hydrolyse
L’hydrolyse est catalysée par deux familles d’enzymes : les estérases et les amidases. Ce
processus concerne une large variété de toxiques (esters et amides) possédant des liaisons
sensibles à l’hydrolyse.
Les estérases : peuvent être des arylestérase (esters aromatiques) carboxylestérase (esters
aliphatiques) cholinestérases (esters dont le résidu est un alcool) acétylestérases (esters dont
la moitié acide est l’acide acétique).
4. Biotransformation des toxiques
TOXICOLOGIE GÉNÉRALE 4
Les amidases : l’hydrolyse par les amidases est plus lente que les estérases. Elles manquent
de spécificité de substrat.
Remarque : il existe des réactions qui sont catalysées par des enzymes non microsomiales par
exemple l’oxydation réversible par l’ADH cytosolique au niveau du foie (inhibée par le pyrazole),
la réduction des doubles liaisons disulfures en thiols (sulfoxydes).
8.2.2. Les réactions de la phase II
Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués.
C’est la réaction de la phase II.
Les mécanismes de conjugaison chez l’homme font généralement appel à l’acide
glucuronique, au glycocolle, au sulfate et à l’acétyle.
8.2.2.1. Conjugaison avec l’acide glucuronique
Ces réactions sont catalysées par l’UDP-glucuronosyltransférase (UGTs) qui permet le transfert
de l’acide glucuronique à partir de l’acide UDP-glucuronique sur le groupe accepteur d’un
substrat (aglycone) (Acide UDP-glucuronique + aglycone à β glucuronide + UDP). Exemple de
substrat : composés stéroïdes et l’UGT2. Généralement, des O-glucoronides à partir des
groupements alcools (2-dichloroéthanol), des N-glucuronides à partir des groupements aminés
aromatiques (aniline), des S-glucuronides à partir des thiols (thiophénol) sont obtenus.
8.2.2.2. Sulfoconjugaison
Figure 3. Formation de Sulfoconjugué du p-nitrophénol
L’exemple de la figure 3 montre le mécanisme de formation d’un sulfoconjugué par le transfert
des sulfates activées à partir du PAPS (3’ –phospho adénosine -5’- phosphosulfate) formé à
partir de l’ATP et des sulfates inorganiques aux molécules conjugables (p-nitrophénol). Ce
transfert est catalysé par des sulfotransférases (fraction cytosolique soluble des cellules).
5. Biotransformation de toxiques
5
8.2.2.3. Acétylation
C’est le transfert de groupement acétyle à partir du coenzyme AcétylCoA aux molécules
conjugables. Ce transfert est catalysé par des acétyltransférases (cytosole) exemple :
hydrazines.
8.2.2.4. Méthylation
Transfert d’un groupement méthyl à partir de la S-adénosylméthionine. Ce transfert est
catalysé par les méthyltransférases (cytoplasme). Exemple : COMT et la méthylation des
catécholamines.
8.2.2.5. Conjugaison avec la glycine
Figure 4. Conjugaison de l'acide benzoïque à la Glycine
La conjugaison de l’acide benzoïque à la glycine est catalysée par la ligase (1ère étape), qui
active l’acide par le CoA (ATP) et aboutit à la formation d’un dérivé thioester du CoA. Puis la N-
acétyltransférase (2ème étape) qui catalyse le transfert du groupement acyle sur le
groupement aminé de la glycine.
8.2.2.6. Conjugaison avec le glutathion
Figure 5. Mécanisme de conjugaison au glutathion
6. Biotransformation des toxiques
TOXICOLOGIE GÉNÉRALE 6
Le tripeptide glutathion constitue plus de 90% de la quantité de thiol non protéinique du foie.
Cette réaction est catalysée par une enzyme Glutathion-S-transférase. Elle concerne
essentiellement les substances électrophiles (rarement N, O, S), il y a formation d’un X-GSH (X
est le substrat, par exemple : le Paracétamol). Il faut noter qu’il existe des variations au niveau
de métabolisme dues à divers facteurs à savoir l’espèce l’âge l’état physiopathologique et
l’environnement.
8.3. L’induction et l’inhibition enzymatiques
L’induction transcriptionnelle se fait par augmentation de la transcription de l’isoforme et
augmentation de la synthèse de la protéine. L’induction Post-transcriptionnelle se fait par
diminution de la dégradation de la protéine, exemple : phénobarbital et le Cyt P450 2C.
L’inhibition peut être réversible par fixation réversible sur le site actif, dans ce cas ce
mécanisme est compétitif et fait intervenir un inhibiteur non métabolique tel que la cimétidine.
L’inhibition irréversible se fait par liaison avec le Fe ou le N des noyaux pyroles ou l’apoprotéine,
ce qui aboutit à la formation d’un complexe stable (substrat de suicide) d’où l’altération
irréversible de l’isoforme, c’est un mécanisme qui fait appel à un inhibiteur métabolisé tel que
chloramphénicol et les Cyt P450 2B 2C.
8.4. Conséquences de la biotransformation sur le plan
toxicologique
De manière générale, la biotransformation de toxiques à pour conséquences : l’inactivation,
c’est-à-dire réduction de la toxicité d’une substance, exemple : cyanures en thiocyanates, ou
l’activation c’est-à-dire la toxification d’une substance, exemple : la 2-naphtylamine oxydée en
2-naphtylhydroxylamine cancérigène (Responsable du cancer de la vessie).
8.5. Références
- Robert R. Lauwerys; Robert Lauwerys (2007). Toxicologie industrielle et intoxications
professionnelles. Elsevier Masson. pp. 32–35. ISBN 978-2-294-01418-5.
- Michael Neal (1 June 2017). Pharmacologie médicale. De Boeck Superieur. pp. 9–11.
ISBN 978-2-8073-0611-0.
- Pascal Kintz (1998). Toxicologie et pharmacologie médicolégales. Elsevier Masson. pp.
49. ISBN 978-2-84299-037-4.