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SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU




                                                     Quelles indications pour le prasugrel
                                                     et le ticagrelor dans les syndromes
                                                     coronariens aigus ?
               T. Cuisset, J. Quilici
               Centre hospitalier universitaire La Timone, Marseille
               thomas.cuisset@ap-hm.fr




                                                     Introduction                                                      son au clopidogrel dans les SCA, le prasugrel
                                                                                                                       dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] et le ticagre-
                                                     Depuis l’étude CURE [1, 2], la bithérapie anti-                   lor dans l’étude PLATO [5]. Les caractéris-
                                                     plaquettaire par aspirine et clopidogrel repré-                   tiques de ces molécules en comparaison au
                                                     sente le traitement de choix des patients                         clopidogrel sont résumées dans le tableau 1.
                                                     souffrant d’un syndrome coronarien aigu                           Nous serons donc bientôt dans une situation
                                                     (SCA). Toutefois, malgré l’efficacité de cette                    complexe, avec trois molécules disponibles
                                                     association, environ 10 % des patients présen-                    pour traiter nos patients après un SCA. Les
                                                     teront une récidive ischémique et 2 à 3 % une                     dernières recommandations européennes
                                                     thrombose de stent, complication dramatique                       proposent d’utiliser ces molécules en se
                                                     ayant une mortalité d’environ 25 %. De telles                     conformant scrupuleusement au design des
                                                     complications sont malheureusement impré-                         études, ce qui semble une approche tout à
                                                     visibles et multifactorielles. Une réponse                        fait logique [6]. Nous vous proposons, à la
                                                     inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un                      lumière de ces études, de voir quels peuvent
                                                     des facteurs impliqués dans ces récidives                         être les autres éléments à intégrer pour choisir
                                                     ischémiques. En effet, de nombreux travaux                        la bonne molécule pour un patient donné.
                                                     ont relié une mauvaise réponse au clopido-
                                                     grel à un risque accru de récidives ischémiques
                                                     et de thrombose de stent après SCA [3]. C’est                     Prasugrel
                                                     dans ce contexte que ces dernières années ont
                                                     été marquées par l’arrivée de deux nouvelles                      Le prasugrel, une thiénopyridine de nouvelle
                                                     molécules, testées avec succès en comparai-                       génération, est associé biologiquement à une
                                                                                                                       inhibition plaquettaire plus rapide, puissante
                                                                                                                       et prédictible comparé au clopidogrel [7, 8].
                 Tableau 1. Caractéristiques des antiplaquettaires oraux.                                              En terme clinique, ces propriétés biologiques
                                      Clopidogrel                Prasugrel                   Ticagrelor                ont été testées dans l’étude TRITON TIMI 38
                                                                                                                       chez des patients bénéficiant d’une angioplas-
               Classe                 Thienopyridine             Thienopyridine
                                                                                                                       tie coronaire pour SCA [4]. Dans cette étude,
               Réversibilité          Irréversible               Irréversible                Réversible                13 608 patients étaient randomises entre
               Activation             Prodrogue limitée          Prodrogue non limitée       Active                    clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou prasugrel
                                      par métabolisation         par métabolisation                                    (60 mg puis 10 mg/j). Le prasugrel était associé
               Dose charge            300-600 mg                 60 mg                       180 mg                    à une réduction significative du critère
               Traitement entretien 75-150 mg                    10 mg                       90 mg*2                   primaire de jugement (décès, infarctus, acci-
               Délai action           2-4 h                      30 min                      30 min
                                                                                                                       dent vasculaire cérébral (AVC) de 19 % (9,9 %
                                                                                                                       versus 12,1 %, p < 0,001) ainsi qu’à une dimi-
               Durée action           3-10 j                     5-10 j                      3-4 j
                                                                                                                       nution majeure de 52 % du risque de throm-
               Délai arrêt avant      5j                         7j                          5-7 j                     bose de stent [9]. Toutefois, ce bénéfice
               chirurgie
                                                                                                                       ischémique était associé à une augmentation


               AMC pratique         n°205      février 2012                                                            © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés   31

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SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU



                                                  des complications hémorragiques sous prasu-                          à démontrer une réduction significative de
                                                  grel de 32 % pour les hémorragies majeures                           mortalité comparé au clopidogrel, avec
                                                  (critères TIMI) non liés au pontage. Dans                            notamment 21 % de réduction de la mortalité
                                                  l’étude TRITON, deux groupes de patients ont                         cardiovasculaire. Ce bénéfice ischémique
                                                  été identifiés comme des patients bénéficiant                        observé avec le ticagrelor avait comme « prix
                                                  particulièrement d’un traitement par prasu-                          à payer » une augmentation des complica-
                                                  grel : les diabétiques [10] et les patients admis                    tions hémorragiques majeures (critère TIMI)
                                                  pour SCA avec sus décalage du segment ST                             non liées à une chirurgie coronaire [4] ainsi
                                                  (SCA ST+) [11]. En effet, dans ces deux popu-                        d’autre effets indésirables liés au caractéris-
                                                  lations, le bénéfice ischémique était plus                           tique du ticagrelor telle que la dyspnée ou la
                                                  marqué avec une réduction du critère primaire                        bradycardie [4]. Comme pour le prasugrel,
                                                  de jugement de 30 % pour les diabétiques [10]                        certains sous-groupes ont pu être identifiés
                                                  et 21 % pour les SCA ST+ [11], contre 19 %                           comme bénéficiant particulièrement du trai-
                                                  dans la population générale [4]. De plus, dans                       tement par ticagrelor et notamment les
                                                  ces deux populations, l’utilisation du prasugrel                     patients avec dysfonction rénale [15]. De plus,
                                                  n’était pas associée à un excès de complication                      les patients inclus dans TRITON étaient
                                                  hémorragique [10, 11]. À l’inverse, des groupes                      uniquement des SCA traités par angioplastie,
                                                  de patients ont été identifiés en fonction de                        alors que PLATO a inclus tous les SCA dont
                                                  la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les                           ceux traités médicalement ou par pontage,
                                                  patients présentant un antécédent d’accident                         qui bénéficiant d’ailleurs significativement du
                                                  vasculaire cérébral, le traitement par prasu-                        traitement par ticagrelor [16, 17].
                                                  grel était délétère et ainsi, cela représente une
                                                  contre-indication à ce traitement. De la même
                                                  manière, les patients âgés de plus de 75 ans                         Ticagrelor ou prasugrel :
                                                  ou de poids inférieur à 60 kg présentaient un                        lequel pour quel patient ?
                                                  risque supérieur de saignement sous prasu-
                                                  grel, et le traitement devra donc être utilisé                       Les deux nouvelles molécules, prasugrel et
                                                  avec précaution chez ces sujets.                                     ticagrelor, procurent donc un bénéfice isché-
                                                                                                                       mique au prix d’un risque hémorragique accru.
                                                                                                                       De façon intéressante, le « nombre de patient
                                                  Ticagrelor                                                           à traiter » pour avoir un accident hémorra-
                                                                                                                       gique majeur non lié au pontage (critère TIMI)
                                                  Le ticagrelor appartient à une nouvelle classe                       est exactement le même dans les études
                                                  d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur                        TRITON et PLATO [4, 5] (nombre de patients à
                                                  oral, réversible du récepteur plaquettaire à                         traiter pour rencontrer un événement hémor-
                                                  l’ADP, le P2Y12. Les études biologiques ont                          ragique grave = 167). Ce sur-risque hémorra-
                                                  démontré que l’inhibition plaquettaire                               gique similaire est assez logique compte tenu
                                                  induite par le ticagrelor était plus rapide et                       d’un degré d’inhibition plaquettaire compa-
                                                  plus intense que le clopidogrel, et globale-                         rable avec les deux molécules. En effet, une
                                                  ment comparable à celle retrouvée avec le                            efficacité biologique équivalente a été obser-
                                                  prasugrel [12]. Le bénéfice clinique du ticagre-                     vée dans des études biologiques spécifiques [7,
                                                  lor a été évalué dans l’étude PLATO [5], étude                       8, 12]. De ce fait, ces nouvelles molécules
                                                  ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel                           seront sans doute à éviter chez les patients
                                                  dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie,                      présentant un risque hémorragique accru. De
                                                  pontage ou médicalement. Dans cette étude                            plus, les patients inclus dans TRITON et PLATO
                                                  qui a randomisé 18 624 patients, le ticagrelor                       présentaient des SCA ST+ ou ST- à haut risque
                                                  était associé à une réduction significative du                       et par conséquent, les SCA sans critère de
                                                  critère primaire de jugement (décès, infarctus,                      risque pourront continuer à être traités par
                                                  AVC) de 16 % (9,8 % versus 11,7 %, p < 0,001).                       clopidogrel. Les niveaux de risque ischémique
                                                  De plus, dans l’étude PLATO, le ticagrelor est                       et hémorragique seront donc les éléments clés
                                                  le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans                      à intégrer pour choisir entre le clopidogrel et
                                                  ISIS 2 [13] et le clopidogrel dans COMMIT [14]                       les nouvelles molécules.


               32                                                                                                                   AMC pratique   n°205   février 2012

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T. Cuisset, J. Quilici     SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU



               Par ailleurs, en l’absence de comparaison                              présenté un accident clinique malgré un
               directe prasugrel versus ticagrelor dans la                            traitement par clopidogrel.
               littérature, il faudra bien analyser les designs                     • Enfin, si l’idée de choisir les molécules sur
               des études ainsi que les analyses de sous-                             la base de tests plaquettaires et/ou géné-
               groupes pour choisir le meilleur traitement                            tiques est séduisante, aucune donnée cli-
               pour un patient donné.                                                 nique ne supporte cette stratégie à ce jour.
               - L’étude TRITON [4] n’a inclus que des patients                       À l’inverse, des analyses de sous groupes
               admis pour SCA traités par angioplastie alors                          nous ont aussi appris que des critères de
               que dans PLATO, tous les SCA étaient inclus                            sécurité pourraient guider nos choix de
               qu’ils soient traités médicalement, par angio-                         molécules :
               plastie ou par pontage. Par conséquent, chez                           – les patients âgés ainsi que les patients de
               les patients souffrant d’un SCA à haut risque                             petit poids sont à haut risque hémorra-
               traités médicalement ou par pontage, le                                   gique et les nouvelles molécules seront
               ticagrelor sera la seule alternative au clopido-                          utilisées avec précaution et particulière-
               grel, en attendant les résultats de l’étude                               ment le prasugrel ; en effet le signal de
               TRILOGY [18] avec le prasugrel, qui seront                                sur-risque hémorragique était plus
               présentés à l’ESC en 2012.                                                marqué dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] ;
               Les analyses de sous-groupes ont été égale-                            – les patients sous anticoagulant étaient
               ment très informatives. Celles-ci ont permis                              exclus des études TRITON et PLATO [4, 5],
               d’identifier les patients bénéficiant le plus de                          et par conséquent, les nouvelles molé-
               ces nouvelles molécules.                                                  cules seront évitées chez ces patients ;
               • Les patients diabétiques représentent un                             – les patients aux antécédents d’accident
                  groupe à haut risque d’événements. Dans                                vasculaire cérébral seront contre indiqués
                  l’étude TRITON, ces patients avaient un                                pour le prasugrel [4], le ticagrelor
                  bénéfice plus marqué à un traitement par                               semblant mieux toléré ;
                  prasugrel en comparaison à la population                            – les patients aux antécédents de patholo-
                  générale avec une réduction de 30 % du                                 gie respiratoire ou de troubles conductifs
                  critère primaire ischémique et l’absence                               éviteront le ticagrelor, le prasugrel sera
                  de sur-risque hémorragique [10]. Ceci n’a                              alors préféré.
                  pas été observé dans l’étude PLATO avec le                        Ces données menant à la sélection de l’inhi-
                  ticagrelor où le bénéfice ischémique était                        biteur du récepteur P2Y12 à l’ADP chez les
                  moins spectaculaire chez les diabétiques                          patients présentant un SCA sont résumés dans
                  avec une réduction non significative du cri-                      les tableaux 2 et 3.
                  tère primaire de jugement (14,1 % versus
                  16,2 % ; p = 0,07) [19]. Ainsi, le prasugrel
                  semble être une molécule particulièrement                           Tableau 2. Choix de l’inhibiteur du récepteur P2Y12 en fonction du niveau de risque.
                  intéressante chez les patients diabétiques.                             Risque ischémique                    Haut risque                  Bas risque
               • Dans l’étude PLATO, les patients avec dys-                                                                      SCA ST+              Pas de modification ECG
                  fonction rénale présentait un bénéfice                                                                         Diabète                Troponine négative
                  majeur à un traitement par ticagrelor [15].                                                               Insuffisance rénale
               • Les patients admis pour SCA ST+ sont par                                                                   SCA ST- haut risque
                                                                                                                         (Tn + et/ou modif. ECG)
                  définition des patients à haut risque isché-                                                             SCA sous clopidogrel
                                                                                      Syndrome Coronaire Aigu
                  mique et donc de bons candidats pour les                                                                 Thrombose de Stent
                  nouvelles molécules [11, 20]. Le bénéfice
                                                                                              Haut risque
                  était particulièrement marqué dans l’étude                                ATCD AVC/AIT*
                  TRITON avec le prasugrel avec une réduc-                                   Age > 75 ans
                  tion de 21 % du critère primaire de juge-                                  Poids < 60 kg                     Cas par cas                  Clopidogrel
                  ment [11].                                                            Risque hémorragique
                                                                                          Traitement par AVK
               • Enfin, deux groupes de patients seront de
                                                                                         ATCD hémorragique
                  bons candidats aux nouvelles molécules :
                                                                                               Bas Risque                 Nouvelles molécules               Clopidogrel
                  les patients ayant présenté une thrombose
                  de stent [4, 5] ainsi que les patients ayant                      * CI Prasugrel.



               AMC pratique         n°205      février 2012                                                                                                                    33

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SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE



                                                                                                                         [7] Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al. Randomized
                 Tableau 3. Forces et faiblesses des nouveaux antiplaquettaires proposés dans le SCA.
                                                                                                                             comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thi-
                                                  Prasugrel dans les SCA                                                     enopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percuta-
               PROS                                                CONS                                                      neous coronary intervention : results of the Joint utilization
               Bénéfice sur critères ischémiques                    Risque hémorragique                                       of medications to block platelets optimally (JUMBO)-TIMI
               Bénéfice sur thrombose stent                         CI si ATCD AVC/AIT                                        26 trial. Circulation 2005 ; 111 : 3366-73.
               Bénéfice +++ : ST+/diabète                           Attention : > 75, < 60 kg                             [8] Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of
               Thienopyridine 3e génération                        Uniquement SCA traités par ICP                            prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet func-
                                                                   Design étude (pas clopidogrel avant)
                                                                                                                             tion : magnitude of platelet inhibition is related to active
                                                                                                                             metabolite formation. Am Heart J 2007 ; 153 : 66 e9-16.
                                                  Ticagrelor dans les SCA
                                                                                                                         [9] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive
               PROS                                                CONS                                                      oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events
               Bénéfice chez tous les SCA                                                                                     including Stent thrombosis in patients with acute coronary
                                                                   Risque hémorragique
               Bénéfice sur critères ischémiques                                                                              syndromes treated with percutaneous coronary intervention
                                                                   Deux prises par jour (compliance !)
               Bénéfice sur mortalité (+++)                                                                                   and Stenting in the TRITON-TIMI 38 trial : a subanalysis of a
                                                                   Effet moins marqué : ST+, diabète
               Bénéfice +++ : insuffisance rénale                                                                              randomised trial. Lancet 2008 ; 371 : 1353-63.
                                                                   Nouvelle molécule/réversibilité
               Nouvelle molécule/réversibilité
                                                                                                                         [10] Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clini-
                                                                                                                              cal benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with
                                                                                                                              prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to
                                                  Conflits d’intérêt : le Dr T. Cuisset a reçu des indem-                     assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing
                                                  nités de consultant de Daiichi-Sankio et Eli Lilly, et                      platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial
                                                  de lecture de Astra Zeneca, Abbott Vascular, Bio-                           infarction 38. Circulation 2008 ; 118 : 1626-36.
                                                  tronik, Boston Scientific, Cordis, Daiichi-Sankio,
                                                                                                                         [11] Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel
                                                  Edwards, Eli Lilly, Sanofi-Aventis et Servier.                              compared with clopidogrel in patients undergoing percu-
                                                                                                                              taneous coronary intervention for ST elevation myocardial
                                                  Références                                                                  infarction (TRITON-TIMI 38) : double blind, randomised
                                                                                                                              controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 723-31.
                                                  [1] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in unstable
                                                      angina to prevent recurrent events CURE trail investigators.       [12] Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al. DISPERSE-2
                                                      Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with          Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of
                                                      acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N                AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate
                                                      Engl J Med 2001 ; 345 : 494-502.                                        receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients
                                                                                                                              with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome :
                                                  [2] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Clopidogrel in unstable            primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol
                                                      angina to prevent recurrent events trial (CURE) investigators.          2007 ; 50 : 1844-51.
                                                      Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed
                                                      by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coro-     [13] Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin,
                                                      nary intervention : the PCI-CURE study. Lancet 2001 ; 358 : 527.        both, or neither among 17,187 cases of suspected acute
                                                                                                                              myocardial infarction : ISIS-2. ISIS-2 (Second international
                                                  [3] Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Variability
                                                                                                                              study of infarct survival) Collaborative Group. Lancet 1988 ;
                                                      in individual responsiveness to clopidogrel : clinical implica-
                                                                                                                              2 : 349-60.
                                                      tions, management, and future perspectives. JACC 2007 ;
                                                      49 : 1505-16.                                                      [14] Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to
                                                                                                                              aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction : ran-
                                                  [4] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel ver-
                                                                                                                              domised placebo-controlled trial. Lancet 2005 ; 366 : 1607-21.
                                                      sus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.
                                                      N Engl J Med 2007 ; 357 : 2001-15.                                 [15] James S, Budaj A, Aylward P, et al. Ticagrelor versus clopidogrel
                                                                                                                              in acute coronary syndromes in relation to renal function : results
                                                  [5] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus
                                                                                                                              from the Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial.
                                                      clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl
                                                                                                                              Circulation 2010 ; 122 : 1056-67.
                                                      J Med 2009 ; 361 : 1045–57.
                                                                                                                         [16] Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor ver-
                                                  [6] Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC Guidelines for
                                                                                                                              sus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes
                                                      the management of acute coronary syndromes in patients
                                                                                                                              undergoing coronary artery bypass surgery : results from the
                                                      presenting without persiStent ST-segment elevation : The
                                                                                                                              PLATO (Platelet inhibition and patient outcomes) trial. J Am
                                                      Task force for the management of acute coronary syndromes
                                                                                                                              Coll Cardiol 2011 ; 57 : 672-84.
                                                      (ACS) in patients presenting without persiStent ST-segment
                                                      elevation of the European Society of cardiology (ESC). Eur         [17] James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopi-
                                                      Heart J 2011 ; 32 : 2999-3054.                                          dogrel in patients with acute coronary syndromes intended for


               34                                                                                                                          AMC pratique            n°205       février 2012

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T. Cuisset, J. Quilici      SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU



                    non-invasive management : substudy from prospective ran-        [19] James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs clopido-
                    domised Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO)             grel in patients with acute coronary syndromes and diabetes :
                    trial. BMJ 2011 ; 342 : d3527.                                       a substudy from the Platelet inhibition and patient outcomes
                                                                                         (PLATO) trial. Eur Heart J 2010 ; 31 : 3006-16.
               [18] Chin CT, Roe MT, Fox KAA, et al. Study design and rationale
                    of a comparison of prasugrel and clopidogrel in medically       [20] Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus
                    managed patients with unstable angina/non-ST-segment                 clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary
                    elevation myocardial infarction : the Targeted platelet inhi-        syndromes intended for reperfusion with primary percutane-
                    bition to clarify the optimal strategy to medically manage           ous coronary intervention : A Platelet inhibition and patient
                    acute coronary syndromes (TRILOGY ACS) trial. Am Heart               outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010 ;
                    J 2010 ; 160 : 16-22.e1.                                             122 : 2131-41.




               AMC pratique         n°205      février 2012                                                                                                 35

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Quelles indications pour le prasugrel et le ticagrelor dans les syndromes coronariens aigus

  • 1. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU Quelles indications pour le prasugrel et le ticagrelor dans les syndromes coronariens aigus ? T. Cuisset, J. Quilici Centre hospitalier universitaire La Timone, Marseille thomas.cuisset@ap-hm.fr Introduction son au clopidogrel dans les SCA, le prasugrel dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] et le ticagre- Depuis l’étude CURE [1, 2], la bithérapie anti- lor dans l’étude PLATO [5]. Les caractéris- plaquettaire par aspirine et clopidogrel repré- tiques de ces molécules en comparaison au sente le traitement de choix des patients clopidogrel sont résumées dans le tableau 1. souffrant d’un syndrome coronarien aigu Nous serons donc bientôt dans une situation (SCA). Toutefois, malgré l’efficacité de cette complexe, avec trois molécules disponibles association, environ 10 % des patients présen- pour traiter nos patients après un SCA. Les teront une récidive ischémique et 2 à 3 % une dernières recommandations européennes thrombose de stent, complication dramatique proposent d’utiliser ces molécules en se ayant une mortalité d’environ 25 %. De telles conformant scrupuleusement au design des complications sont malheureusement impré- études, ce qui semble une approche tout à visibles et multifactorielles. Une réponse fait logique [6]. Nous vous proposons, à la inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un lumière de ces études, de voir quels peuvent des facteurs impliqués dans ces récidives être les autres éléments à intégrer pour choisir ischémiques. En effet, de nombreux travaux la bonne molécule pour un patient donné. ont relié une mauvaise réponse au clopido- grel à un risque accru de récidives ischémiques et de thrombose de stent après SCA [3]. C’est Prasugrel dans ce contexte que ces dernières années ont été marquées par l’arrivée de deux nouvelles Le prasugrel, une thiénopyridine de nouvelle molécules, testées avec succès en comparai- génération, est associé biologiquement à une inhibition plaquettaire plus rapide, puissante et prédictible comparé au clopidogrel [7, 8]. Tableau 1. Caractéristiques des antiplaquettaires oraux. En terme clinique, ces propriétés biologiques Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor ont été testées dans l’étude TRITON TIMI 38 chez des patients bénéficiant d’une angioplas- Classe Thienopyridine Thienopyridine tie coronaire pour SCA [4]. Dans cette étude, Réversibilité Irréversible Irréversible Réversible 13 608 patients étaient randomises entre Activation Prodrogue limitée Prodrogue non limitée Active clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou prasugrel par métabolisation par métabolisation (60 mg puis 10 mg/j). Le prasugrel était associé Dose charge 300-600 mg 60 mg 180 mg à une réduction significative du critère Traitement entretien 75-150 mg 10 mg 90 mg*2 primaire de jugement (décès, infarctus, acci- Délai action 2-4 h 30 min 30 min dent vasculaire cérébral (AVC) de 19 % (9,9 % versus 12,1 %, p < 0,001) ainsi qu’à une dimi- Durée action 3-10 j 5-10 j 3-4 j nution majeure de 52 % du risque de throm- Délai arrêt avant 5j 7j 5-7 j bose de stent [9]. Toutefois, ce bénéfice chirurgie ischémique était associé à une augmentation AMC pratique n°205 février 2012 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 31 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  • 2. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU des complications hémorragiques sous prasu- à démontrer une réduction significative de grel de 32 % pour les hémorragies majeures mortalité comparé au clopidogrel, avec (critères TIMI) non liés au pontage. Dans notamment 21 % de réduction de la mortalité l’étude TRITON, deux groupes de patients ont cardiovasculaire. Ce bénéfice ischémique été identifiés comme des patients bénéficiant observé avec le ticagrelor avait comme « prix particulièrement d’un traitement par prasu- à payer » une augmentation des complica- grel : les diabétiques [10] et les patients admis tions hémorragiques majeures (critère TIMI) pour SCA avec sus décalage du segment ST non liées à une chirurgie coronaire [4] ainsi (SCA ST+) [11]. En effet, dans ces deux popu- d’autre effets indésirables liés au caractéris- lations, le bénéfice ischémique était plus tique du ticagrelor telle que la dyspnée ou la marqué avec une réduction du critère primaire bradycardie [4]. Comme pour le prasugrel, de jugement de 30 % pour les diabétiques [10] certains sous-groupes ont pu être identifiés et 21 % pour les SCA ST+ [11], contre 19 % comme bénéficiant particulièrement du trai- dans la population générale [4]. De plus, dans tement par ticagrelor et notamment les ces deux populations, l’utilisation du prasugrel patients avec dysfonction rénale [15]. De plus, n’était pas associée à un excès de complication les patients inclus dans TRITON étaient hémorragique [10, 11]. À l’inverse, des groupes uniquement des SCA traités par angioplastie, de patients ont été identifiés en fonction de alors que PLATO a inclus tous les SCA dont la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les ceux traités médicalement ou par pontage, patients présentant un antécédent d’accident qui bénéficiant d’ailleurs significativement du vasculaire cérébral, le traitement par prasu- traitement par ticagrelor [16, 17]. grel était délétère et ainsi, cela représente une contre-indication à ce traitement. De la même manière, les patients âgés de plus de 75 ans Ticagrelor ou prasugrel : ou de poids inférieur à 60 kg présentaient un lequel pour quel patient ? risque supérieur de saignement sous prasu- grel, et le traitement devra donc être utilisé Les deux nouvelles molécules, prasugrel et avec précaution chez ces sujets. ticagrelor, procurent donc un bénéfice isché- mique au prix d’un risque hémorragique accru. De façon intéressante, le « nombre de patient Ticagrelor à traiter » pour avoir un accident hémorra- gique majeur non lié au pontage (critère TIMI) Le ticagrelor appartient à une nouvelle classe est exactement le même dans les études d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur TRITON et PLATO [4, 5] (nombre de patients à oral, réversible du récepteur plaquettaire à traiter pour rencontrer un événement hémor- l’ADP, le P2Y12. Les études biologiques ont ragique grave = 167). Ce sur-risque hémorra- démontré que l’inhibition plaquettaire gique similaire est assez logique compte tenu induite par le ticagrelor était plus rapide et d’un degré d’inhibition plaquettaire compa- plus intense que le clopidogrel, et globale- rable avec les deux molécules. En effet, une ment comparable à celle retrouvée avec le efficacité biologique équivalente a été obser- prasugrel [12]. Le bénéfice clinique du ticagre- vée dans des études biologiques spécifiques [7, lor a été évalué dans l’étude PLATO [5], étude 8, 12]. De ce fait, ces nouvelles molécules ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel seront sans doute à éviter chez les patients dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie, présentant un risque hémorragique accru. De pontage ou médicalement. Dans cette étude plus, les patients inclus dans TRITON et PLATO qui a randomisé 18 624 patients, le ticagrelor présentaient des SCA ST+ ou ST- à haut risque était associé à une réduction significative du et par conséquent, les SCA sans critère de critère primaire de jugement (décès, infarctus, risque pourront continuer à être traités par AVC) de 16 % (9,8 % versus 11,7 %, p < 0,001). clopidogrel. Les niveaux de risque ischémique De plus, dans l’étude PLATO, le ticagrelor est et hémorragique seront donc les éléments clés le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans à intégrer pour choisir entre le clopidogrel et ISIS 2 [13] et le clopidogrel dans COMMIT [14] les nouvelles molécules. 32 AMC pratique n°205 février 2012 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  • 3. T. Cuisset, J. Quilici SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU Par ailleurs, en l’absence de comparaison présenté un accident clinique malgré un directe prasugrel versus ticagrelor dans la traitement par clopidogrel. littérature, il faudra bien analyser les designs • Enfin, si l’idée de choisir les molécules sur des études ainsi que les analyses de sous- la base de tests plaquettaires et/ou géné- groupes pour choisir le meilleur traitement tiques est séduisante, aucune donnée cli- pour un patient donné. nique ne supporte cette stratégie à ce jour. - L’étude TRITON [4] n’a inclus que des patients À l’inverse, des analyses de sous groupes admis pour SCA traités par angioplastie alors nous ont aussi appris que des critères de que dans PLATO, tous les SCA étaient inclus sécurité pourraient guider nos choix de qu’ils soient traités médicalement, par angio- molécules : plastie ou par pontage. Par conséquent, chez – les patients âgés ainsi que les patients de les patients souffrant d’un SCA à haut risque petit poids sont à haut risque hémorra- traités médicalement ou par pontage, le gique et les nouvelles molécules seront ticagrelor sera la seule alternative au clopido- utilisées avec précaution et particulière- grel, en attendant les résultats de l’étude ment le prasugrel ; en effet le signal de TRILOGY [18] avec le prasugrel, qui seront sur-risque hémorragique était plus présentés à l’ESC en 2012. marqué dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] ; Les analyses de sous-groupes ont été égale- – les patients sous anticoagulant étaient ment très informatives. Celles-ci ont permis exclus des études TRITON et PLATO [4, 5], d’identifier les patients bénéficiant le plus de et par conséquent, les nouvelles molé- ces nouvelles molécules. cules seront évitées chez ces patients ; • Les patients diabétiques représentent un – les patients aux antécédents d’accident groupe à haut risque d’événements. Dans vasculaire cérébral seront contre indiqués l’étude TRITON, ces patients avaient un pour le prasugrel [4], le ticagrelor bénéfice plus marqué à un traitement par semblant mieux toléré ; prasugrel en comparaison à la population – les patients aux antécédents de patholo- générale avec une réduction de 30 % du gie respiratoire ou de troubles conductifs critère primaire ischémique et l’absence éviteront le ticagrelor, le prasugrel sera de sur-risque hémorragique [10]. Ceci n’a alors préféré. pas été observé dans l’étude PLATO avec le Ces données menant à la sélection de l’inhi- ticagrelor où le bénéfice ischémique était biteur du récepteur P2Y12 à l’ADP chez les moins spectaculaire chez les diabétiques patients présentant un SCA sont résumés dans avec une réduction non significative du cri- les tableaux 2 et 3. tère primaire de jugement (14,1 % versus 16,2 % ; p = 0,07) [19]. Ainsi, le prasugrel semble être une molécule particulièrement Tableau 2. Choix de l’inhibiteur du récepteur P2Y12 en fonction du niveau de risque. intéressante chez les patients diabétiques. Risque ischémique Haut risque Bas risque • Dans l’étude PLATO, les patients avec dys- SCA ST+ Pas de modification ECG fonction rénale présentait un bénéfice Diabète Troponine négative majeur à un traitement par ticagrelor [15]. Insuffisance rénale • Les patients admis pour SCA ST+ sont par SCA ST- haut risque (Tn + et/ou modif. ECG) définition des patients à haut risque isché- SCA sous clopidogrel Syndrome Coronaire Aigu mique et donc de bons candidats pour les Thrombose de Stent nouvelles molécules [11, 20]. Le bénéfice Haut risque était particulièrement marqué dans l’étude ATCD AVC/AIT* TRITON avec le prasugrel avec une réduc- Age > 75 ans tion de 21 % du critère primaire de juge- Poids < 60 kg Cas par cas Clopidogrel ment [11]. Risque hémorragique Traitement par AVK • Enfin, deux groupes de patients seront de ATCD hémorragique bons candidats aux nouvelles molécules : Bas Risque Nouvelles molécules Clopidogrel les patients ayant présenté une thrombose de stent [4, 5] ainsi que les patients ayant * CI Prasugrel. AMC pratique n°205 février 2012 33 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  • 4. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE [7] Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al. Randomized Tableau 3. Forces et faiblesses des nouveaux antiplaquettaires proposés dans le SCA. comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thi- Prasugrel dans les SCA enopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percuta- PROS CONS neous coronary intervention : results of the Joint utilization Bénéfice sur critères ischémiques Risque hémorragique of medications to block platelets optimally (JUMBO)-TIMI Bénéfice sur thrombose stent CI si ATCD AVC/AIT 26 trial. Circulation 2005 ; 111 : 3366-73. Bénéfice +++ : ST+/diabète Attention : > 75, < 60 kg [8] Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of Thienopyridine 3e génération Uniquement SCA traités par ICP prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet func- Design étude (pas clopidogrel avant) tion : magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007 ; 153 : 66 e9-16. Ticagrelor dans les SCA [9] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive PROS CONS oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events Bénéfice chez tous les SCA including Stent thrombosis in patients with acute coronary Risque hémorragique Bénéfice sur critères ischémiques syndromes treated with percutaneous coronary intervention Deux prises par jour (compliance !) Bénéfice sur mortalité (+++) and Stenting in the TRITON-TIMI 38 trial : a subanalysis of a Effet moins marqué : ST+, diabète Bénéfice +++ : insuffisance rénale randomised trial. Lancet 2008 ; 371 : 1353-63. Nouvelle molécule/réversibilité Nouvelle molécule/réversibilité [10] Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clini- cal benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to Conflits d’intérêt : le Dr T. Cuisset a reçu des indem- assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing nités de consultant de Daiichi-Sankio et Eli Lilly, et platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial de lecture de Astra Zeneca, Abbott Vascular, Bio- infarction 38. Circulation 2008 ; 118 : 1626-36. tronik, Boston Scientific, Cordis, Daiichi-Sankio, [11] Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel Edwards, Eli Lilly, Sanofi-Aventis et Servier. compared with clopidogrel in patients undergoing percu- taneous coronary intervention for ST elevation myocardial Références infarction (TRITON-TIMI 38) : double blind, randomised controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 723-31. [1] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events CURE trail investigators. [12] Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al. DISPERSE-2 Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with Investigators. 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  • 5. T. Cuisset, J. Quilici SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU non-invasive management : substudy from prospective ran- [19] James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs clopido- domised Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) grel in patients with acute coronary syndromes and diabetes : trial. BMJ 2011 ; 342 : d3527. a substudy from the Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010 ; 31 : 3006-16. [18] Chin CT, Roe MT, Fox KAA, et al. Study design and rationale of a comparison of prasugrel and clopidogrel in medically [20] Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus managed patients with unstable angina/non-ST-segment clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary elevation myocardial infarction : the Targeted platelet inhi- syndromes intended for reperfusion with primary percutane- bition to clarify the optimal strategy to medically manage ous coronary intervention : A Platelet inhibition and patient acute coronary syndromes (TRILOGY ACS) trial. Am Heart outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010 ; J 2010 ; 160 : 16-22.e1. 122 : 2131-41. AMC pratique n°205 février 2012 35 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)