Le document traite des avancées en pathologie ORL et radiothérapie à travers plusieurs études publiées en 2015, mettant en évidence des résultats sur divers protocoles de traitement pour les cancers de la tête et du cou. Il aborde des questions controversées concernant l'utilisation de la chimiothérapie, en particulier le cisplatine, et ses alternatives pour certaines populations de patients. Les résultats suggèrent des variations dans l'efficacité et la toxicité des traitements, en insistant sur la nécessité d'adapter les approches selon le statut HPV et l'âge des patients.

1. ACTUALITÉS 2015
en
PATHOLOGIE ORL
Dr Alexandre COUTTE
Radiothérapie – CHU Sud Amiens
CRONOR – 21/11/2015

2. Head & Neck Radiotherapy
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy
Immunotherapy
SBRT

3. PUBLICATIONS VADS
2015

4. CHIRURGIE
 1 Chirurgie-RT vs RT-CT
 Analyse à 10 ans des 119 patients randomisés, pas de différence en OS
 Opérons les cavités orales et cavités sinusiennes !
 Discutons le reste !
 2 Curage premier dans les ganglions sans porte d’entrée ?
 n = 66 (37 curages puis RT vs 29 RT+/-CT)
 Le curage premier augmente le contrôle locorégional sans impact sur la survie globale
(96.7% vs 54.1%, p = 0.003)
 3 T3-T4 laryngeal cancer in The Netherlands Cancer Institute : 10-year results
 60 laryngectomies (T4+++) et 122 RT+/-CT (T3+++)
 Pas de différence en survie en fonction du T (5yOS: T3 52%, T4 48%) ou de la stratégie
employée (5yOS: RT 50%, CRT 43%, laryngectomie+RT 52%)
1 Gopalakrishna Cancer 2015
2 Amsbaugh ASTRO 2015, Abst 2804
3 Timmermans Head and Neck 2015

5. CDDP hebdo
SERIE BRAS A
CDDP 3w (n)
BRAS B
CDDP w (n)
EFFICACITE TOXICITE « VAINQUEUR »
Wong
ASCO 2015, PD 6019
Prospective MDA
2005-2010
≥75mg/m2
(757)
≤40mg/m2
(334)
A > B
p<0,0001
Toxicité limitante
Ttt complet = 2/3
3 semaines
Dose intensité A > B
(p<0,001)
Zhang
ASCO 2015, P 6035
Méta-analyse (x10)
1982-2015
80-100mg/m2
(390)
30-40mg/m2
(390)
A = B
2yOS HR 1,05 (0,61-
1,85)
A < B
3w = - de mucites
0
Mohamed
ASCO 2015, P 6055
Méta-analyse (x23)
1970-2013
? mg/m2
(1388)
? mg/m2
(915)
A = B
5yOS: 63% (3w) vs
81% (w), p 0,18
A = B
G3-5: 56,5% (3w)
vs 46% (w), p 0,23
0
Kumar
ASTRO 2015, 2773
Inde, Phase IIb
2013-2014
100mg/m2
(31)
40mg/m2
(25)
A = B
1yDFS: 80,3% (3w)
vs 68,6% (w), p 0,42
A < B
Dysphagie A, +
importante bras w
0
Compliance Cddp = 35% (3w)
vs 60% (w)
Melotek
ASTRO 2015, 2816
Chicago, Rétrospectif
CT à base de platine
(144)
CBDCA > CDDP
(68)
Patients + âgés et + de
comorbidités
A = B
LRC: p 0,72
DFS: p 0,28
OS: p 0,71
A > B rein 0
Conclusion : Ref = CDDP 100 mg/m2 (J1-22-43).
Il existe d’autres alternatives en cas de CI, de RT hypofractionnée ou de RT accélérée…

6. RT-CHIMIO vs RT-CETUXIMAB (CTX)
 Controverse 2
 Le plus souvent, CTX proposé en cas de CI au CDDP, ou sujet âgé (!), ou
comorbidités
 Equivalence ? Ghi ASTRO 2013
 Supériorité du CDDP ? Nombreuses mini-séries rétrospectives monocentriques aux
populations pour le moins inégales  CTX réservé aux patients âgés…
 Smith ASTRO 2015, A 2855 :
 Analyse rétrospective monocentrique de cohorte appariée
 CDDP = 48 patients vs CTX = 49 patients
 Suivi médian = 2,6 ans
 Résultats équivalents entre 2 groupes
 Décès / comorbidité = 37% groupe CTX, 0% groupe CDDP
 Attente résultats RTOG 1016 pour population oropharynx HPV+

7. RT-CHIMIO vs INDUCTION-RT-CHIMIO
 Controverse 3
 L’équivalence n’est pas recherchée
 Supériorité induction ? Ghi ASCO 2014
 Matuschek ASTRO 2015, A 3168 & Budach ASCO 2014, PD 6012 :
 Méta-analyse : 1060 patients, 5 études (critiquables) testant TPFRTCT vs RTCT
 Additional induction TPF before RTCT did not result in a significant improvement of overall survival
(HR: 0.950, 95% confidence limits (CL) 0.791-1.140, p 0.579)
 Attente résultats GORTEC 2007-02 (ASCO 2016) testant TPFRTCTX vs RTCT
ASCO 2014

8. NCIC CTG HN.6
Siu ASCO 2015, Abst 6000
 Cancers VADS localement avancés stade III-IV
 81% Oropharynx (68% HPV+), 86% N2-3
 Pas d’effet p16
 Pas de différence en qualité de vie non plus
 + de décès autres causes bras RT-CT…?...
 Etude négative (cf CONCERT-1 et CONCERT-2)
Ringash & al, ASCO 2015, Abst 6053

9. NIMORAZOLE (Nim)
IAEA-Hypox
Metwally
Radioth Oncol 2015
Dahanca-18
Bentzen
Acta Oncol 2015
RTOG 0522
Ang
JCO 2014
Design RT acc vs RT acc-Nim
66-70 Gy, 6f/w
RT acc-Nim + Cddp week
66-68 Gy, 6f/w
RCT acc vs RCT acc-CTX
3 protocols
n 43 39 227 444 447
HPV+ (%)
Stage III-IV (%)
IMRT (%)
7
84
28
5
90
33
51
79
*
36
100
86
39
100
87
2y OS 51 29 82 80 83
2y PFS * * 76 64 63
2y LRC 48 44 83 83 78
EORTC 1219 / DAHANCA 29 compare schéma Dahanca-18 avec schéma sans Nim, population HPV-

10. HPV
Effet de la dose intensité du CDDP associé à la radiothérapie en fonction du
statut HPV
 n = 659, PMH (584) & Istituto Nazionale dei Tumori (75)
 HPV+ = 61%, HPV- = 39%
 Dose intensité = rôle majeur chez HPV- (cf RTOG 0129 et GORTEC 99-02)
 Pas d’impact pour HPV+ = déflation ?????
Spreafico ASCO 2015, Abst 6020

11. PATIENTS AGES
 Suivi médian = 5,2 ans, N = 2688 :
 RTOG 9003 (modification fractionnement, 4 bras)
 RTOG 0129 (RCT vs RCT accérélée)
 RTOG 0522 (RCT vs RCT-Cetuximab)
 Pas de différences de toxicité si RT seule
 RCT : plus de thrombopénie (p=0,02), d’anémie (p=0,03), de néphrotoxicité
(p=0,06), mais moins de mucites (p=0,04)
 Les patients âgés de 70 ans et plus traités par RCT avec cisplatine ont une survie
réduite liée à des défaillances d’organe, notamment cardio-pulmonaires
 La RCT avec cisplatine n’est pas recommandée chez les patients âgés
 RTOG 91-11 et protocoles associés avec troubles de déglutition tardifs et sévères
 Essais ELAN !!!!
Kish ASCO 2015, Abst 6003
Ward ASCO 2015, Abst 1140

12. PATIENTS AGES
 Suivi médian = 5,2 ans, N = 2688 :
 RTOG 9003 (modification fractionnement, 4 bras)
 RTOG 0129 (RCT vs RCT accérélée)
 RTOG 0522 (RCT vs RCT-Cetuximab)
 Pas de différences de toxicité si RT seule
 RCT : plus de thrombopénie (p=0,02), d’anémie (p=0,03), de néphrotoxicité
(p=0,06), mais moins de mucites (p=0,04)
 Les patients âgés de 70 ans et plus traités par RCT avec cisplatine ont une survie
réduite liée à des défaillances d’organe, notamment cardio-pulmonaires
 La RCT avec cisplatine n’est pas recommandée chez les patients âgés
 RTOG 91-11 et protocoles associés avec troubles de déglutition tardifs et sévères
 Essais ELAN !!!!
Kish ASCO 2015, Abst 6003
Ward ASCO 2015, Abst 1140

13. RT-3D vs IMRT
 Princess Margaret Hospital, 2000  2010
 n = 181 hypopharynx
 IMRT > 3D pour LRC sans traduction en OS
Mok Head and Neck 2015

14. FRACTIONNEMENT
 La seule modification du fractionnement ne peut raisonnablement
compenser l’absence de chimiothérapie
 Gupta Clin Oncol 2015 :
 Méta-analyse (5 études – 1117 patients)
 RT-CT conventionnelle vs RT à fractionnement modifié
 Budach IJROBP 2015 :
 n = 384, RT hyperfractionnée accélérée HART (70.6 Gy) + CT > HART (77.6 Gy)

15. TEP (1)
 1-2 Curage systématique ou TEP à S12 ?
 Survie identique
 Le TEP est moins onéreux
 Moins de complications avec le TEP !
 Les patients HPV+ ont une meilleure QOL que HPV+
mais qui se détériore plus vite à la phase aigue…
1 Mehanna ASCO 2015 – Abst 6009
2 Mehanna ECC-ESMO 2015 – Abst 11 LBA
HR = 0,92 (0,65-1,32)
OverallSurvival

16. TEP (2)
 3 Etude DDFMISO
 2 cohortes (25+25), RT-CT hyperfractionnée, HPV- (82%)
 Définition d’un paramètre robuste basé sur la réoxygénation
individuelle, avec un seuil de 20 % à S2
 4 A Prospective Phase 2 Study of SPECT/CT-guided Volume De-escalation
 Irradiation prophylactique inutile dans une large proportion de cous cN0
 n=21, SPECT/CT après injection de 99mTc autour de la tumeur  les régions du cou comprenant
jusqu’à 4 ganglions sentinelles étaient incluses dans le CTV et traitées (CTVSPECT <<<<< CTVstandard)
 Suivi médian = 14 mois, pas de récidive régionale, 2 récidives locales, dose diminuée aux OAR
3 Seidlitz ECC-ESMO 2015 – Abst 10 LBA
4 Longton ASTRO 2015 – 161

17. DELINEATION
 1 Enfin !
 2 18FDG-TEP-planification < CT-planification (volumes)
 41 patients & 3 centres (Bruxelles UCL, Namur, Lille)
 Segmentation automatique GTVTEP  CTVs  PTVs  dosi  ttt
 Puis rétrospectivement délinéation GTVCT  CTVs  PTVs 
comparaison
 3y OS = 43% et 0 récidive dans CTVCT et hors CTVTEP
1 Brouwer Radioth Oncol 2015
2 Leclerc Radioth Oncol 2015

18. CAVUM
 MACH-NPC
 19 études
 4806 patients
 +++ concomitant plus adjuvant (HR 0·65, 0·56–0·76)
 ++ concomitant (HR 0·80,0·70–0·93)
 - adjuvant (HR 0·87, 0·68–1·12)
 --- induction (HR 0·96, 0·80–1·16)
 Wang Radioth Oncol 2015
 2679 cas revus rétrospectivement avec nouvelle classification (répartition en %)
 Suggestions / rapport aux épidermoïdes : augmenter limite craniale niveau II & limite postérieure niveau V
Induction Adjuvant
Concomitant + AdjuvantConcomitant
Blanchard Lancet Oncol 2015
0
4,3
67,1
87,4
44,2
13,1 1
37,1
37,1
44,2 1,8
0 0 0
75,16,62
0,1
0,1
0,1 0,1
0,1
2

19. RÉIRRADIATION
Author / Center
Reference
n Radiation Therapy Recurrence/ 2nd primary (%)
Postop / Definitive (%)
CT (%) Median OS (m) OS / DFS / LRC Toxicities (%)
Edson / MDA
ASCO 6065
72
134
IMRT > 60 Gy
IMRT > 60 Gy + CT +/- induction
*
*
0
100
*
*
5y : 49 / * / 55
5y : 35 / * / 69
Grade 4-5  8
Grade 4-5  28
Kevelin / Mayo Cl
ASCO 6064
89 Postop, median = 60 Gy
Definitive, median = 69,6 Gy
75 / 25
53 / 47
74 22,2
< 60 Gy : 9,5
> 60 Gy : 25,2
2y : 47 / * / 61 *
Garg / Winston Salem
Head and Neck
50 IMRT = 72%
Median = 60 Gy
68 / 32
46 / 54
40 18 1y : 41 / 33 / 53 Grade 4-5  14
Ramasamy / PMH
ASTRO 2776
85 IMRT = 88%
Hyperfractionated 44-66 Gy = 82%
66 / 34
60 / 40
25 * 2y : 52 / * / 88 Grade 3-5  7
Yao / Multi-site
ASTRO 1143
46* IMRT
CTV = 60 Gy & GTV = 66 Gy
* 100
Ctx Ddp
* 1y : 64 / 37 / * Grade 3-4  22 (?)
Zakem / Cleveland
ASTRO 2850
32 IMRT Postop, median = 64 Gy
IMRT Definitive, median = 72 Gy
72 / 28
40 / 60
81 * 2y : * / * / 67,6 Grade 3-5  25
Zhang / Long Island
ASTRO 1036
41 SBRT Postop, median = 35 Gy / 5 f
SBRT Definitive, median = 40 Gy / 5 f
100 / 0
46 / 54
0 * 1y : 53 / * / 90 Grade 3-5  2
Vargo / Pittsburgh
IJROBP
48* Cyber 35% - Trilogy 23% - TBeam 42%
Median = 40-44 / 5 f
79 / 21
67 / 33
100
Ctx
10 1y : 40 / 33 / 37 Grade 3-4  6
Kress / Georgetown
Head and Neck
85 SBRT - Cykerknife
Median = 30 Gy / 5 f
87 / 13
29 / 71
70 12,2 2y : 24 / * / 28 Grade 3-5  5,9
* phase II Ctx = Cetuximab
Ddp = Cisplatin weekly 30
Intervalle RT1-RT2 Second cancer = meilleure survie vs récidive Chirurgie dès que possible Dose > 60 Gy
Volume limités Faut-il ajouter CT conco ? IMRT = oui, SBRT ?

20. CONCLUSION
 CDDP 100 mg/m2 J1-22-43 = standard en RT-CT
 Vie, mort et sans résurrection du Panitumumab (en ORL !)
 HPV + = faire moins ? & HPV - = faire plus ?
 Alors que revoilà l’hypoxie ! Affaire à suivre
 TEP à S12 post RT-CT = standard
 Est-ce que les patients âgés bénéficient au moins de l’irradiation ?
 Le contourage : qui peut le moins
 La réirradiation : peu de bénéficiaires mais avec quel protocole ?