les syndromes coronariens aigus

1. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU
Quelles indications pour le prasugrel
et le ticagrelor dans les syndromes
coronariens aigus ?
T. Cuisset, J. Quilici
Centre hospitalier universitaire La Timone, Marseille
thomas.cuisset@ap-hm.fr
Introduction son au clopidogrel dans les SCA, le prasugrel
dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] et le ticagre-
Depuis l’étude CURE [1, 2], la bithérapie anti- lor dans l’étude PLATO [5]. Les caractéris-
plaquettaire par aspirine et clopidogrel repré- tiques de ces molécules en comparaison au
sente le traitement de choix des patients clopidogrel sont résumées dans le tableau 1.
souffrant d’un syndrome coronarien aigu Nous serons donc bientôt dans une situation
(SCA). Toutefois, malgré l’efficacité de cette complexe, avec trois molécules disponibles
association, environ 10 % des patients présen- pour traiter nos patients après un SCA. Les
teront une récidive ischémique et 2 à 3 % une dernières recommandations européennes
thrombose de stent, complication dramatique proposent d’utiliser ces molécules en se
ayant une mortalité d’environ 25 %. De telles conformant scrupuleusement au design des
complications sont malheureusement impré- études, ce qui semble une approche tout à
visibles et multifactorielles. Une réponse fait logique [6]. Nous vous proposons, à la
inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un lumière de ces études, de voir quels peuvent
des facteurs impliqués dans ces récidives être les autres éléments à intégrer pour choisir
ischémiques. En effet, de nombreux travaux la bonne molécule pour un patient donné.
ont relié une mauvaise réponse au clopido-
grel à un risque accru de récidives ischémiques
et de thrombose de stent après SCA [3]. C’est Prasugrel
dans ce contexte que ces dernières années ont
été marquées par l’arrivée de deux nouvelles Le prasugrel, une thiénopyridine de nouvelle
molécules, testées avec succès en comparai- génération, est associé biologiquement à une
inhibition plaquettaire plus rapide, puissante
et prédictible comparé au clopidogrel [7, 8].
Tableau 1. Caractéristiques des antiplaquettaires oraux. En terme clinique, ces propriétés biologiques
Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor ont été testées dans l’étude TRITON TIMI 38
chez des patients bénéficiant d’une angioplas-
Classe Thienopyridine Thienopyridine
tie coronaire pour SCA [4]. Dans cette étude,
Réversibilité Irréversible Irréversible Réversible 13 608 patients étaient randomises entre
Activation Prodrogue limitée Prodrogue non limitée Active clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou prasugrel
par métabolisation par métabolisation (60 mg puis 10 mg/j). Le prasugrel était associé
Dose charge 300-600 mg 60 mg 180 mg à une réduction significative du critère
Traitement entretien 75-150 mg 10 mg 90 mg*2 primaire de jugement (décès, infarctus, acci-
Délai action 2-4 h 30 min 30 min
dent vasculaire cérébral (AVC) de 19 % (9,9 %
versus 12,1 %, p < 0,001) ainsi qu’à une dimi-
Durée action 3-10 j 5-10 j 3-4 j
nution majeure de 52 % du risque de throm-
Délai arrêt avant 5j 7j 5-7 j bose de stent [9]. Toutefois, ce bénéfice
chirurgie
ischémique était associé à une augmentation
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2. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU
des complications hémorragiques sous prasu- à démontrer une réduction significative de
grel de 32 % pour les hémorragies majeures mortalité comparé au clopidogrel, avec
(critères TIMI) non liés au pontage. Dans notamment 21 % de réduction de la mortalité
l’étude TRITON, deux groupes de patients ont cardiovasculaire. Ce bénéfice ischémique
été identifiés comme des patients bénéficiant observé avec le ticagrelor avait comme « prix
particulièrement d’un traitement par prasu- à payer » une augmentation des complica-
grel : les diabétiques [10] et les patients admis tions hémorragiques majeures (critère TIMI)
pour SCA avec sus décalage du segment ST non liées à une chirurgie coronaire [4] ainsi
(SCA ST+) [11]. En effet, dans ces deux popu- d’autre effets indésirables liés au caractéris-
lations, le bénéfice ischémique était plus tique du ticagrelor telle que la dyspnée ou la
marqué avec une réduction du critère primaire bradycardie [4]. Comme pour le prasugrel,
de jugement de 30 % pour les diabétiques [10] certains sous-groupes ont pu être identifiés
et 21 % pour les SCA ST+ [11], contre 19 % comme bénéficiant particulièrement du trai-
dans la population générale [4]. De plus, dans tement par ticagrelor et notamment les
ces deux populations, l’utilisation du prasugrel patients avec dysfonction rénale [15]. De plus,
n’était pas associée à un excès de complication les patients inclus dans TRITON étaient
hémorragique [10, 11]. À l’inverse, des groupes uniquement des SCA traités par angioplastie,
de patients ont été identifiés en fonction de alors que PLATO a inclus tous les SCA dont
la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les ceux traités médicalement ou par pontage,
patients présentant un antécédent d’accident qui bénéficiant d’ailleurs significativement du
vasculaire cérébral, le traitement par prasu- traitement par ticagrelor [16, 17].
grel était délétère et ainsi, cela représente une
contre-indication à ce traitement. De la même
manière, les patients âgés de plus de 75 ans Ticagrelor ou prasugrel :
ou de poids inférieur à 60 kg présentaient un lequel pour quel patient ?
risque supérieur de saignement sous prasu-
grel, et le traitement devra donc être utilisé Les deux nouvelles molécules, prasugrel et
avec précaution chez ces sujets. ticagrelor, procurent donc un bénéfice isché-
mique au prix d’un risque hémorragique accru.
De façon intéressante, le « nombre de patient
Ticagrelor à traiter » pour avoir un accident hémorra-
gique majeur non lié au pontage (critère TIMI)
Le ticagrelor appartient à une nouvelle classe est exactement le même dans les études
d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur TRITON et PLATO [4, 5] (nombre de patients à
oral, réversible du récepteur plaquettaire à traiter pour rencontrer un événement hémor-
l’ADP, le P2Y12. Les études biologiques ont ragique grave = 167). Ce sur-risque hémorra-
démontré que l’inhibition plaquettaire gique similaire est assez logique compte tenu
induite par le ticagrelor était plus rapide et d’un degré d’inhibition plaquettaire compa-
plus intense que le clopidogrel, et globale- rable avec les deux molécules. En effet, une
ment comparable à celle retrouvée avec le efficacité biologique équivalente a été obser-
prasugrel [12]. Le bénéfice clinique du ticagre- vée dans des études biologiques spécifiques [7,
lor a été évalué dans l’étude PLATO [5], étude 8, 12]. De ce fait, ces nouvelles molécules
ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel seront sans doute à éviter chez les patients
dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie, présentant un risque hémorragique accru. De
pontage ou médicalement. Dans cette étude plus, les patients inclus dans TRITON et PLATO
qui a randomisé 18 624 patients, le ticagrelor présentaient des SCA ST+ ou ST- à haut risque
était associé à une réduction significative du et par conséquent, les SCA sans critère de
critère primaire de jugement (décès, infarctus, risque pourront continuer à être traités par
AVC) de 16 % (9,8 % versus 11,7 %, p < 0,001). clopidogrel. Les niveaux de risque ischémique
De plus, dans l’étude PLATO, le ticagrelor est et hémorragique seront donc les éléments clés
le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans à intégrer pour choisir entre le clopidogrel et
ISIS 2 [13] et le clopidogrel dans COMMIT [14] les nouvelles molécules.
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Par ailleurs, en l’absence de comparaison présenté un accident clinique malgré un
directe prasugrel versus ticagrelor dans la traitement par clopidogrel.
littérature, il faudra bien analyser les designs • Enfin, si l’idée de choisir les molécules sur
des études ainsi que les analyses de sous- la base de tests plaquettaires et/ou géné-
groupes pour choisir le meilleur traitement tiques est séduisante, aucune donnée cli-
pour un patient donné. nique ne supporte cette stratégie à ce jour.
- L’étude TRITON [4] n’a inclus que des patients À l’inverse, des analyses de sous groupes
admis pour SCA traités par angioplastie alors nous ont aussi appris que des critères de
que dans PLATO, tous les SCA étaient inclus sécurité pourraient guider nos choix de
qu’ils soient traités médicalement, par angio- molécules :
plastie ou par pontage. Par conséquent, chez – les patients âgés ainsi que les patients de
les patients souffrant d’un SCA à haut risque petit poids sont à haut risque hémorra-
traités médicalement ou par pontage, le gique et les nouvelles molécules seront
ticagrelor sera la seule alternative au clopido- utilisées avec précaution et particulière-
grel, en attendant les résultats de l’étude ment le prasugrel ; en effet le signal de
TRILOGY [18] avec le prasugrel, qui seront sur-risque hémorragique était plus
présentés à l’ESC en 2012. marqué dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] ;
Les analyses de sous-groupes ont été égale- – les patients sous anticoagulant étaient
ment très informatives. Celles-ci ont permis exclus des études TRITON et PLATO [4, 5],
d’identifier les patients bénéficiant le plus de et par conséquent, les nouvelles molé-
ces nouvelles molécules. cules seront évitées chez ces patients ;
• Les patients diabétiques représentent un – les patients aux antécédents d’accident
groupe à haut risque d’événements. Dans vasculaire cérébral seront contre indiqués
l’étude TRITON, ces patients avaient un pour le prasugrel [4], le ticagrelor
bénéfice plus marqué à un traitement par semblant mieux toléré ;
prasugrel en comparaison à la population – les patients aux antécédents de patholo-
générale avec une réduction de 30 % du gie respiratoire ou de troubles conductifs
critère primaire ischémique et l’absence éviteront le ticagrelor, le prasugrel sera
de sur-risque hémorragique [10]. Ceci n’a alors préféré.
pas été observé dans l’étude PLATO avec le Ces données menant à la sélection de l’inhi-
ticagrelor où le bénéfice ischémique était biteur du récepteur P2Y12 à l’ADP chez les
moins spectaculaire chez les diabétiques patients présentant un SCA sont résumés dans
avec une réduction non significative du cri- les tableaux 2 et 3.
tère primaire de jugement (14,1 % versus
16,2 % ; p = 0,07) [19]. Ainsi, le prasugrel
semble être une molécule particulièrement Tableau 2. Choix de l’inhibiteur du récepteur P2Y12 en fonction du niveau de risque.
intéressante chez les patients diabétiques. Risque ischémique Haut risque Bas risque
• Dans l’étude PLATO, les patients avec dys- SCA ST+ Pas de modification ECG
fonction rénale présentait un bénéfice Diabète Troponine négative
majeur à un traitement par ticagrelor [15]. Insuffisance rénale
• Les patients admis pour SCA ST+ sont par SCA ST- haut risque
(Tn + et/ou modif. ECG)
définition des patients à haut risque isché- SCA sous clopidogrel
Syndrome Coronaire Aigu
mique et donc de bons candidats pour les Thrombose de Stent
nouvelles molécules [11, 20]. Le bénéfice
Haut risque
était particulièrement marqué dans l’étude ATCD AVC/AIT*
TRITON avec le prasugrel avec une réduc- Age > 75 ans
tion de 21 % du critère primaire de juge- Poids < 60 kg Cas par cas Clopidogrel
ment [11]. Risque hémorragique
Traitement par AVK
• Enfin, deux groupes de patients seront de
ATCD hémorragique
bons candidats aux nouvelles molécules :
Bas Risque Nouvelles molécules Clopidogrel
les patients ayant présenté une thrombose
de stent [4, 5] ainsi que les patients ayant * CI Prasugrel.
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4. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE
[7] Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al. Randomized
Tableau 3. Forces et faiblesses des nouveaux antiplaquettaires proposés dans le SCA.
comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thi-
Prasugrel dans les SCA enopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percuta-
PROS CONS neous coronary intervention : results of the Joint utilization
Bénéfice sur critères ischémiques Risque hémorragique of medications to block platelets optimally (JUMBO)-TIMI
Bénéfice sur thrombose stent CI si ATCD AVC/AIT 26 trial. Circulation 2005 ; 111 : 3366-73.
Bénéfice +++ : ST+/diabète Attention : > 75, < 60 kg [8] Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of
Thienopyridine 3e génération Uniquement SCA traités par ICP prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet func-
Design étude (pas clopidogrel avant)
tion : magnitude of platelet inhibition is related to active
metabolite formation. Am Heart J 2007 ; 153 : 66 e9-16.
Ticagrelor dans les SCA
[9] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive
PROS CONS oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events
Bénéfice chez tous les SCA including Stent thrombosis in patients with acute coronary
Risque hémorragique
Bénéfice sur critères ischémiques syndromes treated with percutaneous coronary intervention
Deux prises par jour (compliance !)
Bénéfice sur mortalité (+++) and Stenting in the TRITON-TIMI 38 trial : a subanalysis of a
Effet moins marqué : ST+, diabète
Bénéfice +++ : insuffisance rénale randomised trial. Lancet 2008 ; 371 : 1353-63.
Nouvelle molécule/réversibilité
Nouvelle molécule/réversibilité
[10] Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clini-
cal benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with
prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to
Conflits d’intérêt : le Dr T. Cuisset a reçu des indem- assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing
nités de consultant de Daiichi-Sankio et Eli Lilly, et platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial
de lecture de Astra Zeneca, Abbott Vascular, Bio- infarction 38. Circulation 2008 ; 118 : 1626-36.
tronik, Boston Scientific, Cordis, Daiichi-Sankio,
[11] Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel
Edwards, Eli Lilly, Sanofi-Aventis et Servier. compared with clopidogrel in patients undergoing percu-
taneous coronary intervention for ST elevation myocardial
Références infarction (TRITON-TIMI 38) : double blind, randomised
controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 723-31.
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angina to prevent recurrent events trial (CURE) investigators. 2007 ; 50 : 1844-51.
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(ACS) in patients presenting without persiStent ST-segment
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Heart J 2011 ; 32 : 2999-3054. dogrel in patients with acute coronary syndromes intended for
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5. T. Cuisset, J. Quilici SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU
non-invasive management : substudy from prospective ran- [19] James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs clopido-
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(PLATO) trial. Eur Heart J 2010 ; 31 : 3006-16.
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managed patients with unstable angina/non-ST-segment clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary
elevation myocardial infarction : the Targeted platelet inhi- syndromes intended for reperfusion with primary percutane-
bition to clarify the optimal strategy to medically manage ous coronary intervention : A Platelet inhibition and patient
acute coronary syndromes (TRILOGY ACS) trial. Am Heart outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010 ;
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