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Quelles indications pour le prasugrel et le ticagrelor dans les syndromes coronariens aigus

  1. 1. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU Quelles indications pour le prasugrel et le ticagrelor dans les syndromes coronariens aigus ? T. Cuisset, J. Quilici Centre hospitalier universitaire La Timone, Marseille thomas.cuisset@ap-hm.fr Introduction son au clopidogrel dans les SCA, le prasugrel dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] et le ticagre- Depuis l’étude CURE [1, 2], la bithérapie anti- lor dans l’étude PLATO [5]. Les caractéris- plaquettaire par aspirine et clopidogrel repré- tiques de ces molécules en comparaison au sente le traitement de choix des patients clopidogrel sont résumées dans le tableau 1. souffrant d’un syndrome coronarien aigu Nous serons donc bientôt dans une situation (SCA). Toutefois, malgré l’efficacité de cette complexe, avec trois molécules disponibles association, environ 10 % des patients présen- pour traiter nos patients après un SCA. Les teront une récidive ischémique et 2 à 3 % une dernières recommandations européennes thrombose de stent, complication dramatique proposent d’utiliser ces molécules en se ayant une mortalité d’environ 25 %. De telles conformant scrupuleusement au design des complications sont malheureusement impré- études, ce qui semble une approche tout à visibles et multifactorielles. Une réponse fait logique [6]. Nous vous proposons, à la inadéquate au clopidogrel pourrait être l’un lumière de ces études, de voir quels peuvent des facteurs impliqués dans ces récidives être les autres éléments à intégrer pour choisir ischémiques. En effet, de nombreux travaux la bonne molécule pour un patient donné. ont relié une mauvaise réponse au clopido- grel à un risque accru de récidives ischémiques et de thrombose de stent après SCA [3]. C’est Prasugrel dans ce contexte que ces dernières années ont été marquées par l’arrivée de deux nouvelles Le prasugrel, une thiénopyridine de nouvelle molécules, testées avec succès en comparai- génération, est associé biologiquement à une inhibition plaquettaire plus rapide, puissante et prédictible comparé au clopidogrel [7, 8]. Tableau 1. Caractéristiques des antiplaquettaires oraux. En terme clinique, ces propriétés biologiques Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor ont été testées dans l’étude TRITON TIMI 38 chez des patients bénéficiant d’une angioplas- Classe Thienopyridine Thienopyridine tie coronaire pour SCA [4]. Dans cette étude, Réversibilité Irréversible Irréversible Réversible 13 608 patients étaient randomises entre Activation Prodrogue limitée Prodrogue non limitée Active clopidogrel (300 mg puis 75 mg/j) ou prasugrel par métabolisation par métabolisation (60 mg puis 10 mg/j). Le prasugrel était associé Dose charge 300-600 mg 60 mg 180 mg à une réduction significative du critère Traitement entretien 75-150 mg 10 mg 90 mg*2 primaire de jugement (décès, infarctus, acci- Délai action 2-4 h 30 min 30 min dent vasculaire cérébral (AVC) de 19 % (9,9 % versus 12,1 %, p < 0,001) ainsi qu’à une dimi- Durée action 3-10 j 5-10 j 3-4 j nution majeure de 52 % du risque de throm- Délai arrêt avant 5j 7j 5-7 j bose de stent [9]. Toutefois, ce bénéfice chirurgie ischémique était associé à une augmentation AMC pratique n°205 février 2012 © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés 31© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  2. 2. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU des complications hémorragiques sous prasu- à démontrer une réduction significative de grel de 32 % pour les hémorragies majeures mortalité comparé au clopidogrel, avec (critères TIMI) non liés au pontage. Dans notamment 21 % de réduction de la mortalité l’étude TRITON, deux groupes de patients ont cardiovasculaire. Ce bénéfice ischémique été identifiés comme des patients bénéficiant observé avec le ticagrelor avait comme « prix particulièrement d’un traitement par prasu- à payer » une augmentation des complica- grel : les diabétiques [10] et les patients admis tions hémorragiques majeures (critère TIMI) pour SCA avec sus décalage du segment ST non liées à une chirurgie coronaire [4] ainsi (SCA ST+) [11]. En effet, dans ces deux popu- d’autre effets indésirables liés au caractéris- lations, le bénéfice ischémique était plus tique du ticagrelor telle que la dyspnée ou la marqué avec une réduction du critère primaire bradycardie [4]. Comme pour le prasugrel, de jugement de 30 % pour les diabétiques [10] certains sous-groupes ont pu être identifiés et 21 % pour les SCA ST+ [11], contre 19 % comme bénéficiant particulièrement du trai- dans la population générale [4]. De plus, dans tement par ticagrelor et notamment les ces deux populations, l’utilisation du prasugrel patients avec dysfonction rénale [15]. De plus, n’était pas associée à un excès de complication les patients inclus dans TRITON étaient hémorragique [10, 11]. À l’inverse, des groupes uniquement des SCA traités par angioplastie, de patients ont été identifiés en fonction de alors que PLATO a inclus tous les SCA dont la tolérance au prasugrel. Ainsi, chez les ceux traités médicalement ou par pontage, patients présentant un antécédent d’accident qui bénéficiant d’ailleurs significativement du vasculaire cérébral, le traitement par prasu- traitement par ticagrelor [16, 17]. grel était délétère et ainsi, cela représente une contre-indication à ce traitement. De la même manière, les patients âgés de plus de 75 ans Ticagrelor ou prasugrel : ou de poids inférieur à 60 kg présentaient un lequel pour quel patient ? risque supérieur de saignement sous prasu- grel, et le traitement devra donc être utilisé Les deux nouvelles molécules, prasugrel et avec précaution chez ces sujets. ticagrelor, procurent donc un bénéfice isché- mique au prix d’un risque hémorragique accru. De façon intéressante, le « nombre de patient Ticagrelor à traiter » pour avoir un accident hémorra- gique majeur non lié au pontage (critère TIMI) Le ticagrelor appartient à une nouvelle classe est exactement le même dans les études d’antiplaquettaire. Il s’agit d’un inhibiteur TRITON et PLATO [4, 5] (nombre de patients à oral, réversible du récepteur plaquettaire à traiter pour rencontrer un événement hémor- l’ADP, le P2Y12. Les études biologiques ont ragique grave = 167). Ce sur-risque hémorra- démontré que l’inhibition plaquettaire gique similaire est assez logique compte tenu induite par le ticagrelor était plus rapide et d’un degré d’inhibition plaquettaire compa- plus intense que le clopidogrel, et globale- rable avec les deux molécules. En effet, une ment comparable à celle retrouvée avec le efficacité biologique équivalente a été obser- prasugrel [12]. Le bénéfice clinique du ticagre- vée dans des études biologiques spécifiques [7, lor a été évalué dans l’étude PLATO [5], étude 8, 12]. De ce fait, ces nouvelles molécules ayant comparé le ticagrelor au clopidogrel seront sans doute à éviter chez les patients dans le SCA qu’il soit traité par angioplastie, présentant un risque hémorragique accru. De pontage ou médicalement. Dans cette étude plus, les patients inclus dans TRITON et PLATO qui a randomisé 18 624 patients, le ticagrelor présentaient des SCA ST+ ou ST- à haut risque était associé à une réduction significative du et par conséquent, les SCA sans critère de critère primaire de jugement (décès, infarctus, risque pourront continuer à être traités par AVC) de 16 % (9,8 % versus 11,7 %, p < 0,001). clopidogrel. Les niveaux de risque ischémique De plus, dans l’étude PLATO, le ticagrelor est et hémorragique seront donc les éléments clés le seul antiplaquettaire depuis l’aspirine dans à intégrer pour choisir entre le clopidogrel et ISIS 2 [13] et le clopidogrel dans COMMIT [14] les nouvelles molécules. 32 AMC pratique n°205 février 2012© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  3. 3. T. Cuisset, J. Quilici SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU Par ailleurs, en l’absence de comparaison présenté un accident clinique malgré un directe prasugrel versus ticagrelor dans la traitement par clopidogrel. littérature, il faudra bien analyser les designs • Enfin, si l’idée de choisir les molécules sur des études ainsi que les analyses de sous- la base de tests plaquettaires et/ou géné- groupes pour choisir le meilleur traitement tiques est séduisante, aucune donnée cli- pour un patient donné. nique ne supporte cette stratégie à ce jour. - L’étude TRITON [4] n’a inclus que des patients À l’inverse, des analyses de sous groupes admis pour SCA traités par angioplastie alors nous ont aussi appris que des critères de que dans PLATO, tous les SCA étaient inclus sécurité pourraient guider nos choix de qu’ils soient traités médicalement, par angio- molécules : plastie ou par pontage. Par conséquent, chez – les patients âgés ainsi que les patients de les patients souffrant d’un SCA à haut risque petit poids sont à haut risque hémorra- traités médicalement ou par pontage, le gique et les nouvelles molécules seront ticagrelor sera la seule alternative au clopido- utilisées avec précaution et particulière- grel, en attendant les résultats de l’étude ment le prasugrel ; en effet le signal de TRILOGY [18] avec le prasugrel, qui seront sur-risque hémorragique était plus présentés à l’ESC en 2012. marqué dans l’étude TRITON TIMI 38 [4] ; Les analyses de sous-groupes ont été égale- – les patients sous anticoagulant étaient ment très informatives. Celles-ci ont permis exclus des études TRITON et PLATO [4, 5], d’identifier les patients bénéficiant le plus de et par conséquent, les nouvelles molé- ces nouvelles molécules. cules seront évitées chez ces patients ; • Les patients diabétiques représentent un – les patients aux antécédents d’accident groupe à haut risque d’événements. Dans vasculaire cérébral seront contre indiqués l’étude TRITON, ces patients avaient un pour le prasugrel [4], le ticagrelor bénéfice plus marqué à un traitement par semblant mieux toléré ; prasugrel en comparaison à la population – les patients aux antécédents de patholo- générale avec une réduction de 30 % du gie respiratoire ou de troubles conductifs critère primaire ischémique et l’absence éviteront le ticagrelor, le prasugrel sera de sur-risque hémorragique [10]. Ceci n’a alors préféré. pas été observé dans l’étude PLATO avec le Ces données menant à la sélection de l’inhi- ticagrelor où le bénéfice ischémique était biteur du récepteur P2Y12 à l’ADP chez les moins spectaculaire chez les diabétiques patients présentant un SCA sont résumés dans avec une réduction non significative du cri- les tableaux 2 et 3. tère primaire de jugement (14,1 % versus 16,2 % ; p = 0,07) [19]. Ainsi, le prasugrel semble être une molécule particulièrement Tableau 2. Choix de l’inhibiteur du récepteur P2Y12 en fonction du niveau de risque. intéressante chez les patients diabétiques. Risque ischémique Haut risque Bas risque • Dans l’étude PLATO, les patients avec dys- SCA ST+ Pas de modification ECG fonction rénale présentait un bénéfice Diabète Troponine négative majeur à un traitement par ticagrelor [15]. Insuffisance rénale • Les patients admis pour SCA ST+ sont par SCA ST- haut risque (Tn + et/ou modif. ECG) définition des patients à haut risque isché- SCA sous clopidogrel Syndrome Coronaire Aigu mique et donc de bons candidats pour les Thrombose de Stent nouvelles molécules [11, 20]. Le bénéfice Haut risque était particulièrement marqué dans l’étude ATCD AVC/AIT* TRITON avec le prasugrel avec une réduc- Age > 75 ans tion de 21 % du critère primaire de juge- Poids < 60 kg Cas par cas Clopidogrel ment [11]. Risque hémorragique Traitement par AVK • Enfin, deux groupes de patients seront de ATCD hémorragique bons candidats aux nouvelles molécules : Bas Risque Nouvelles molécules Clopidogrel les patients ayant présenté une thrombose de stent [4, 5] ainsi que les patients ayant * CI Prasugrel. AMC pratique n°205 février 2012 33© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)
  4. 4. SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE [7] Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al. Randomized Tableau 3. Forces et faiblesses des nouveaux antiplaquettaires proposés dans le SCA. comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thi- Prasugrel dans les SCA enopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percuta- PROS CONS neous coronary intervention : results of the Joint utilization Bénéfice sur critères ischémiques Risque hémorragique of medications to block platelets optimally (JUMBO)-TIMI Bénéfice sur thrombose stent CI si ATCD AVC/AIT 26 trial. Circulation 2005 ; 111 : 3366-73. Bénéfice +++ : ST+/diabète Attention : > 75, < 60 kg [8] Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. A comparison of Thienopyridine 3e génération Uniquement SCA traités par ICP prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet func- Design étude (pas clopidogrel avant) tion : magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007 ; 153 : 66 e9-16. Ticagrelor dans les SCA [9] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive PROS CONS oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events Bénéfice chez tous les SCA including Stent thrombosis in patients with acute coronary Risque hémorragique Bénéfice sur critères ischémiques syndromes treated with percutaneous coronary intervention Deux prises par jour (compliance !) Bénéfice sur mortalité (+++) and Stenting in the TRITON-TIMI 38 trial : a subanalysis of a Effet moins marqué : ST+, diabète Bénéfice +++ : insuffisance rénale randomised trial. Lancet 2008 ; 371 : 1353-63. Nouvelle molécule/réversibilité Nouvelle molécule/réversibilité [10] Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ, et al. Greater clini- cal benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to Conflits d’intérêt : le Dr T. Cuisset a reçu des indem- assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing nités de consultant de Daiichi-Sankio et Eli Lilly, et platelet inhibition with prasugrel-thrombolysis in myocardial de lecture de Astra Zeneca, Abbott Vascular, Bio- infarction 38. Circulation 2008 ; 118 : 1626-36. tronik, Boston Scientific, Cordis, Daiichi-Sankio, [11] Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al. Prasugrel Edwards, Eli Lilly, Sanofi-Aventis et Servier. compared with clopidogrel in patients undergoing percu- taneous coronary intervention for ST elevation myocardial Références infarction (TRITON-TIMI 38) : double blind, randomised controlled trial. Lancet 2009 ; 373 : 723-31. [1] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events CURE trail investigators. [12] Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al. DISPERSE-2 Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with Investigators. Safety, tolerability, and initial efficacy of acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate Engl J Med 2001 ; 345 : 494-502. receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome : [2] Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Clopidogrel in unstable primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol angina to prevent recurrent events trial (CURE) investigators. 2007 ; 50 : 1844-51. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coro- [13] Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, nary intervention : the PCI-CURE study. Lancet 2001 ; 358 : 527. both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction : ISIS-2. ISIS-2 (Second international [3] Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. 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  5. 5. T. Cuisset, J. Quilici SÉRIE INHIBITION PLAQUETTAIRE ET SYNDROME CORONAIRE AIGU non-invasive management : substudy from prospective ran- [19] James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs clopido- domised Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) grel in patients with acute coronary syndromes and diabetes : trial. BMJ 2011 ; 342 : d3527. a substudy from the Platelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010 ; 31 : 3006-16. [18] Chin CT, Roe MT, Fox KAA, et al. Study design and rationale of a comparison of prasugrel and clopidogrel in medically [20] Steg PG, James S, Harrington RA, et al. Ticagrelor versus managed patients with unstable angina/non-ST-segment clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary elevation myocardial infarction : the Targeted platelet inhi- syndromes intended for reperfusion with primary percutane- bition to clarify the optimal strategy to medically manage ous coronary intervention : A Platelet inhibition and patient acute coronary syndromes (TRILOGY ACS) trial. Am Heart outcomes (PLATO) trial subgroup analysis. Circulation 2010 ; J 2010 ; 160 : 16-22.e1. 122 : 2131-41. AMC pratique n°205 février 2012 35© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 13/07/2012 par SCD UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - (14200)

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