Les anomalies génétiques récessives

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Sommet de l'Elevage 2015 - Pauline Michot (INRA GABI)

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Les anomalies génétiques récessives

  1. 1. Les anomalies génétiques récessives Pauline Michot (ALLICE /GABI INRA)
  2. 2. Rappels sur les anomalies  récessives • Déterminisme récessif : l’expression de l’anomalie nécessite deux copies  de la mutation +/‐ ‐ /‐+/+ ANIMAL SAIN  Homozygote  pour l’allèle sauvage  Hétérozygote   PORTEUR de la mutation  ANIMAL SAIN  Homozygote pour la mutation  ANIMAL ATTEINT 
  3. 3. +/‐ +/+ + /‐ +/++/‐ +/+ +/‐ +/‐ ‐ /‐ +/‐+/‐ +/+ • Présence d’un ancêtre commun dans les généalogies des  parents • Émergence favorisée par la consanguinité • Transmission durant un nb de générations élevé dans la  population avant observation des premiers homozygotes • Faible prévalence dans la population générale (<5 %) • Prévalence élevée dans certains accouplements / montages  génétiques (max. 25%) Rappels sur les anomalies  récessives
  4. 4. Parce qu’elles sont les plus fréquentes Sélection naturelle moins efficace que pour d’autres modes de déterminisme   transmission possible sur un nombre de générations élevé  Émergence favorisée par la consanguinité Parce qu’elles sont les plus étudiées Fréquence plus élevée / Impact plus important Commodité (recrutement des cas plus aisé, cartographie par homozygotie) Objectif  (et possibilité) d’éviter la naissance d’individus atteints Parce que l’on a trop tendance à penser que le déterminisme est récessif  dès lors que les parents sont phénotypiquement sains ! Pourquoi dans l’inconscient collectif les anomalies  génétiques sont‐elles presque exclusivement  récessives ?
  5. 5. Remaniements chromosomiques  (ex: Cheiloschisis en Blonde d’ Aquitaine) Mutation dominante avec mosaïcisme germinal/somatique  (ex: Nanisme harmonieux en Charolaise ) Transmission liée à L’X  (50% des descendants mâles d’une femelle porteuse atteints)   Mutation récessive Fréquent Rare Les autres déterminismes génétiques Transmission avec empreinte parentale  hétéroplasmie mitochondriale déterminisme multiallélique,… Cheiloschisis : Translocation 6‐20 Nanisme harmonieux Caryotype anormal équilibré Caryotype normal
  6. 6. • Premiers cas reportés au printemps 2013 • Phénotype similaire à la dysplasie ectodermique anhidrotique (DEA) chez l’Homme  :  – Hypo‐trichose  (absence de poils)  – une ano‐ ou dys‐odontie (absence partielle ou totale de dents)   – une hypo ou an‐hydrose (absence de transpiration / glandes  sudoripares)  Un exemple d’anomalie récessive en détail :  les veaux  « sans poils, sans dents »  en Charolaise  Capitan et al., in prep. 
  7. 7. Veaux d’une semaine Veau de 4 mois ½ Description du phénotype 
  8. 8. Un exemple d’anomalie en détail : les veaux   « sans poils, sans dents »  en Charolais  • Anomalie causée par la mutation de l’un des trois gènes de la voie de l’ectodysplasine:   (EDA, EDAR et EDARADD) protéine impliquée dans le développement de diverses  glandes dont les glandes mammaires ainsi que les poils, les dents, les écailles et les  plumes  • Des cas sporadiques décrits chez des veaux mâles de différentes races (issue fatale…)  mais jamais de femelles rapportées jusqu’à cette émergence • 11 signalements dont 10 généalogies exploitables : 1 ancêtre commun sur les 2 voies !  Déterminisme autosomal récessif supposé 
  9. 9. • Cartographie par homozygotie  à l’aide de marqueurs moléculaires   • Génotypage des individus et parents  sur puce à SNP 50K  • Grande zone d’homozygotie (27 Mb) commune aux cas  et hétérozygote chez leurs parents • Plus d’une centaine de gènes présents dans l’intervalle identifié  dont un gène candidat : EDAR !  Cartographie par homozygotie  La cartographie par homozygotie Ytournel et al. (2008)
  10. 10. Séquençage d’un trio père‐mère‐cas et d’un animal contrôle non porteur contrôle cas parents Identification d’une insertion  d’un C qui modifie le cadre de  lecture du gène La protéine mutée n’a plus de  domaine transmembranaire  permettant son interaction  avec EDARADD Vérifications sur l’ensemble du pedigree… Recherche de la mutation causale
  11. 11. La mutation s’est produite chez un  taureau né en 1993  Il existe des homozygotes à l’haplotype mais pas à la mutation bien portants  La mutation est causale Identification de la mut causale en – de 6  mois et dvpt d’un test à Labogena
  12. 12. Epidermolyse bulleuse jonctionnelle en Charolais   (Michot P. et al. 2015) • Anomalie de la peau caractérisée par la formation de  lésions bulleuse au niveau de la jonction entre le derme  et l’épiderme • Cas sporadiques depuis années 80. Euthanasie directe • 4 veaux issus du même élevage nés entre 2010 et 2013 :  – érosion marquée et ulcères de la peau  – désongulation – déformation des oreilles
  13. 13. 1 seul prélèvement biologique exploitable   insuffisant pour une  cartographie par     homozygotie  Séquençage du génome complet a permis de :  1) Recherche de régions d’homozygoties  supérieures à 1 Mb 2) Recherches de mutations dans les gènes  candidats fonctionnels de ces intervalles  Identification d’une grande délétion du gène  de l’intégrine beta 4 , protéine intervenant  dans la jonction dermo‐epidermique Test en cours de développement Epidermolyse bulleuse jonctionnelle en Charolais
  14. 14. L’ataxie progressive du Charolais :  40 ans que ça dure !  Duchesne et al, in prep. • Des symptômes à apparition tardive:  – premiers symptômes entre 8 et 24 mois – Difficultés au relever – Ataxie  (incoordination) des membres postérieurs, mouvements en  saccades – Miction en jet, posture anormale  – Evolution des symptomes en quelques mois jusqu’au décubitus total  (12‐24 mois en moyenne) – Evolution d’autant plus rapide que l’apparition des symptômes est  précoce   • Symptômes aspécifiques et pas toujours évocateurs   difficultés à poser un diagnostic  • 2014 : mutation causale trouvée   • 2015 : test bientôt disponible  (transfert technologique à Labogena) Photos : JM Nicol
  15. 15. • Rouge des prés : les veaux tourneurs  Mutation causale identifiée en septembre 2012 Test disponible en routine   • Blonde d’ Aquitaine :  • Parthenaise : « Crises d’épilepsie »  • Charolaise :  SAP  Et bien d’autres anomalies résolues  et en cours de résolution Veau Tourneur  (photo: JM Nicol) Axonopathie (photo : ENVT) Veau Paillasson  (photo: ENVT)
  16. 16. Conclusion  • Tout n’est pas récessif mais conséquences économiques supérieures  • Les anomalies génétiques touchent à la fois monte naturelle et IA , toutes les races (allaitantes /laitières; petits ou grands effectifs) • Rapidité dans la détection d’anomalie grâce à la puissance des outils  technologiques  • A condition :  – Remontée de cas  – Matériel biologique suffisant  – Phénotype précis • Comme pour l’Ataxie, les anomalies non résolues aujourd’hui pourront l’être  demain ! 

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