Pharmacologie Moléculaire

UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –
SAIDA
FACULTE DES SCIENCES
DEPARTEMENT DE BIOLOGIE
UNIVERSITE Dr TAHAR MOULAY –
SAIDA
FACULTE DES SCIENCES
DEPARTEMENT DE BIOLOGIE
Les caractéristiques des médicaments
Mécanisme d’action des médicaments
Mécanisme dépendants des récepteurs cellulaires :
récepteurs membranaires
récepteurs intracellulaires
Mécanisme indépendant des récepteurs cellulaires
Transferts ioniques
Enzymes
Pharmacologie moléculaire
Pr.Miloud SLIMANI
mslimani2O@yahoo.fr
1Pr SLIMANI.M

Champ d’étude :
-Pharmacocinétique: devenir dans l’organisme (ADME): effet de l’organisme sur la
substance
-Pharmacodynamie: mécanisme d’action = effet de la substance sur l’organisme
Étude des effets des PA et de leurs mécanismes d’action
PA
- Récepteur
- Enzyme
- Structure cellulaire
Effet thérapeutique recherché
Site d’action
2Pr SLIMANI.M

Médicament (drug, medicine, medication)
“ Toute substance ou composition, présentée comme possédant des propriétés curatives
ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit
administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical, de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions organiques.
Devenir du médicament 3Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 4
Absorption des médicaments
par diffusion passive
-la plus fréquente
-selon un gradient de concentration
-sans énergie
-non saturable
-la liposolubilité
Diffusion passive
• Le transfert passif d’un composé selon un gradient de concentration est
déterminé par la loi de Fick :
Cext-Cint : gradient de concentration
D: coefficient de diffusion du xénobiotique ( taille et ionisation)
S: surface de la membrane
K : coefficient de partage du xénobiotique ( lipophilie)
E: épaisseur de la membrane

Pr SLIMANI.M 5
Caractéristiques physico chimiques du médicament
Molécules lipophiles
diffusion lente
diffusion rapide, gradient de concentration
----élimination rapide du cerveau

Conditions nécessaires à une interaction moléculaire
Pour que deux molécules, soit deux macromolécules, soit une macromolécule et un
médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir l'une avec l'autre, elles doivent se
rencontrer et avoir une certaine complémentarité structurale et électronique.
Complémentarité structurale et électrostatique
6Pr SLIMANI.M

Conformation
Une molécule ne possède qu'une seule configuration mais elle peut, si elle
comporte des liaisons simples, prendre différentes conformations en raison de la
libre rotation des atomes autour des liaisons simples. A chaque conformation
correspond une « forme » particulière de la molécule dans l'espace
La possibilité de changer de conformation donne aux molécules une flexibilité leur
permettant de s'adapter les unes aux autres dans l'espace. On parle dans ce cas de
conformations induites. Cette adaptabilité conformationnelle joue un rôle déterminant
dans la plupart des phénomènes biologiques.
7Pr SLIMANI.M

Lorsqu’un médicament atteint une cible, une liaison va s’établir
-La liaison formée peut être une liaison covalente. Le nombre de
médicaments qui établissent directement des liaisons covalentes avec leur
récepteur est assez restreint: l’aspirine.
L’établissement et la rupture des liaisons covalentes jouent un rôle capital
dans le métabolisme, la biotransformation des médicaments et les effets qu’ils
initient.
-La liaison non covalente (liaison ionique, liaison hydrophobe, liaison
hydrogène…) tient compte des effets d’attraction et de répulsion. C’est une
liaison fragile. Cependant, un médicament génère généralement un grand
nombre de liaisons non covalentes avec la cible ce qui favorise une bonne
interaction et stabilise le complexe formé.
La liaison du médicament modifie les propriétés de la cible, ce qui conduit à
une réponse de la cellule : c’est l’effet pharmacologique. Ceci est à l’origine
des effets bénéfiques et indésirables d’un médicament.
8Pr SLIMANI.M

Conséquences des interactions médicament/cible
La liaison d’un médicament à un récepteur est l’étape nécessaire à une suite de
réponses. Elle peut induire:
-Un changement de conformation du récepteur ; c’est le cas des canaux ioniques par
exemple : ceci modifie l’activité du récepteur (passage sélectif d’ions dans le cas des
canaux ioniques)
-Des modifications de la distribution des charges électroniques, des échanges de
protons…
-L’activation de protéines, ce qui conduit à une cascade de modifications:--
o Production des nouvelles substances, appelées messagers intracellulaires, qui
initient des voies de signalisation du message
o Régulation de facteurs de transcription mais, qu’il s’agisse de liaisons faibles ou
fortes, l’effet d’un médicament dépend de sa cible.
9Pr SLIMANI.M

Cibles des médicaments
L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site
d’action, qui est généralement un récepteur mais qui peut aussi être une enzyme,
une protéine de transport, un canal ionique
Les cibles des médicaments actuels sont peu nombreuses par rapport à la
multiplicité des cibles potentielles issues des connaissances récentes. En effet,
aujourd’hui, on note l’existence d’environ 3000 substances utilisées comme
médicaments mais uniquement 500 cibles.
Les deux classes de cibles les plus importantes sont les récepteurs
membranaires des médiateurs (45%) et les enzymes (28%). Les canaux
ioniques (5%) et les récepteurs nucléaires (2%) sont d’autres cibles
potentielles des MédicamentsMédicaments..
Pr SLIMANI.M 10

Mécanismes d’action
-Un poids moléculaire faible inférieur à 1000
-Poids moléculaire élevé : polypeptides analogues aux molécules endogènes
Médicaments de remplacement (Médicaments de substitution)
Actions non-spécifiques : propriétés physico-chimiques
-Certains médicaments agissent par interaction physicochimique : par exemple
action osmotique des laxatifs osmotiques
-Pansements gastriques, intestinaux
-Modificateurs de l’équilibre acido-basique
Actions spécifiques :
:Modificateurs de fonctionnement cellulaire , Action sur certains processus
métaboliques : action sur la perméabilité cellulaire
-Protéines : récepteurs, canaux ioniques, enzymes,
-transporteurs
-Acides nucléiques: (Agents anticancéreux)
11Pr SLIMANI.M
La plupart des médicaments peuvent être regroupés selon l’activité qu’ils
exercent dans l’organisme.

Les médicaments de substitution
Action substitutive : consiste à apporter à l'organisme l'élément nutritif ou
physiologique déficient
Beaucoup de médicaments sont des médicaments de remplacement d’une
substance nécessaire à l’organisme .Ils sont utilisés afin de prévenir ou de
corriger une maladie dite carentielle
• Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa) dans
la maladie de Parkinson, facteurs de coagulation VIII ou IX chez l’hémophile.
• Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme : déficit en vit D lié à un défaut
d’activation cutanée de la vit D par les rayons UV), vitamine B12 (anémie de
Biermer : défaut de sécrétion et d’activation de la vit B12 dans l’estomac par
l’acidité gastrique).
• Défaut physiologique de synthèse : le défaut d’oestrogènes peut entrainer de
l’ostéoporose (maladie des os fragiles).
12Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 13
Médicaments à action mécaniques : interaction physicochimique
Ces médicaments ne sont pas – ou sont très peu – absorbés et ils agissent
par leur seul contact (ex. : l’huile minérale en prise orale ou en administration
rectale favorise l’élimination par ramollissement des selles ; les stéroïdes en
application cutanée, nasale, ophtalmique
Les laxatifs de lest sont souvent à base de fibres alimentaires ou mucilages
sous forme de poudre ou granulés. une substance visqueuse semblable à la
gélatine, aux propriétés épaississantes, adhésives et adoucissantes).
Le principe de fonctionnement de ce type de laxatif est d’aider à augmenter le
volume des selles, ce qui va déclencher le péristaltisme des
intestins (action mécanique des intestins faisant progresser les selles dans le
tube digestif vers le rectum en vue de leur expulsion).

Pr SLIMANI.M 14
Antiseptiques et désinfectants :
L'iode et ses dérivés Les solutions alcooliques d'iode :Alcool iodé
à 1%,Teinture d'iode à 5%
le polyvidone iodé (PVPI) en solution à 10 %.
L'éthanol (de formule chimique C2H6O) est l'un des antiseptiques communs
les plus efficaces contre la plupart des bactéries et des champignons ainsi
que contre de nombreux virus (il est par contre inefficace contre les spores
bactériennes).
Exemple de laxatifs : Metamucil®, Mucivital®, Spagulax®, Normacol®
Les laxatifs lubrifiants sont à base d'huiles minérales : c'est-à-dire à base
de paraffine ou de vaseline .Les lubrifiants retardent l'absorption d'eau, ce
qui favorise le passage du bol alimentaire

15Pr SLIMANI.M
Médicaments à action spécifique :
Modificateurs du fonctionnement cellulaire
La composition chimique de ces médicaments est similaire ou apparentée à celle
d’éléments naturellement présents et sur lesquels reposent des fonctionnements
cellulaires spécifiques dans l’organisme. Ils peuvent être classés selon deux grands
ordres.
Antagoniste :
Substance qui se fixe sur un récepteur, sans déclencher de réponse
biologique . Un antagoniste agit en inhibant les effets produits par un ligand
endogène
- les antagonistes compétitifs, l’antagoniste se lie sur le même
site que le médiateur endogène
-les antagonistes non compétitifs, l’antagoniste se lie à un autre site du
récepteur.
Les médicaments qui ralentissent ou inhibent la fonction cellulaire: antagonistes .
Leur désignation se termine généralement par le suffixe « lytique » (ex. :
anxiolytique . Les antiadrénergiques , ou antagonistes adrénergiques (propranolol)
les anticholinergiques, ou antagonistes cholinergiques, sont dits
«parasympatholytiques » (ex. : atropine ). On les désigne souvent en faisant
référence au type de récepteur qu’ils antagonisent (ex. : bêta-bloquant).

Pr.SLIMANI.M 16
Les médicaments qui stimulent ou renforcent la fonction cellulaire : les
médicaments dits « mimétiques » (mimer) ou « agonistes » (semblables). Les
agonistes adrénergiques sont sympathomimétiques (ex. : éphédrine et salbutamol).
Les agonistes cholinergiques sont parasympathomimétiques (ex. :
béthanéchol et édrophonium). On les désigne souvent en faisant référence au
type de récepteur qu’ils activent (ex. : alpha-agoniste).
Agoniste:
substance capable de se lier à un Récepteur et générer un effet biologique.
L'agoniste peut être un neuromédiateur, une hormone ou une substance
exogène. Un agoniste possède donc en plus de son affinité pour le récepteur,
une propriété appelée efficacité intrinsèque qui est responsable de la réponse
biologique consécutive à sa liaison au récepteur.

Pr SLIMANI.M 17
MECANISME D’ACTION
1Mécanismes dépendants des Récepteurs
1-1 Récepteurs membranaires :
1-1-1 R. couplés à la Protéine G (RCPG): R. muscarinique à l’acétylcholine
1-1-2 Récepteurs enzyme: -R. à l’insuline (activité tyrosine-kinase)
-R.à l’atrial natriurétique peptide (activité guanylyl
cyclase produisant du GMPc)
1-2-3 Récepteurs canaux : Récepteurs à activité de canal ionique : ce sont
des récepteurs polymériques dont les sous-unités subissent un changement
conformationnel lors de la fixation de l’agoniste, ce qui permet le passage d’ions.
Ex : le récepteur nicotinique à l’acétylcholine.
1-2-Récepteurs intracellulaire (Récepteurs facteurs de transcription):
récepteurs nucléaires : ex : récepteurs des hormones thyroïdiennes, des
hormones stéroïdiennes
2-Mécanismes indépendants des Récepteurs
2-1 Transferts ioniques
2-2Enzymes

Pr SLIMANI.M 18
Amplification
Spécificité
1-Mécanismes Dépendants des Récepteurs
1-Récepteurs membranaires
1-1 R .couplés à la Protéine G

Modèle de fonctionnement des récepteurs couplés aux protéines G
19Pr SLIMANI.M
Les récepteurs couplés aux protéines G sont des récepteurs membranaires.
Après dissociation de la protéine G, il y a libération ou activation de 2nds messagers
dans la cellule, qui va aboutir à des effets biologiques avec activation de signaux de
transduction. Des hormones peptidiques et plusieurs neurotransmetteurs utilisent
cette signalisation

20Pr SLIMANI.M
Structure de base des récepteurs couplés aux protéines G
site de liaison pour le ligand
7 domaines transmembranaires (hélice α)

Pr SLIMANI.M 21
Modulation de l’activité d’une enzyme ou
d’un canal ionique via une protéine G
1-Mécanismes Dépendants des
Récepteurs
Récepteurs monomériques à 7 domaines transmembranaires : ils sont
couplés aux protéines G. Leur stimulation induit une interaction du récepteur avec
une protéine G, ce qui induit ensuite une production de second messagers (AMPc,
Ca++…).

L'effet observé dépend donc essentiellement de la nature de a; il y a différents types
de sous-unités a, notamment les as et ai, qui sont présentes dans la quasi-totalité
des cellules
Go(o pour other = autre) des protéines Go : Gp, Gk, GCa.
1.Gp qui modulent l'activité de la phospholipase C.
2.Gk qui modulent l'ouverture des canaux potassiques.
3.GCa qui modulent l'ouverture des canaux Ca2+.
22Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 23
Gp qui module l'activité de la phospholipase C

Effets sur les sécrétions (récepteurs M3)
Par action sur la phospholipase C, l'acétylcholine augmente les sécrétions
digestives (salive abondante), bronchiques (encombrement bronchique), cutanées
(sueurs) et lacrymales.
Effets centraux
Les effets muscariniques au niveau du système nerveux central sont complexes.
La stimulation des récepteurs muscariniques post-synaptiques provoque une
dépolarisation ou une hyperpolarisation. Chez l'animal, leur stimulation entraîne
une facilitation de l'apprentissage mais aussi une hypothermie, des tremblements,
des convulsions
Exemple : L'atropine est un inhibiteur compétitif des récepteurs
cholinergiques muscariniques . Son action se traduit par une diminution du tonus
parasympathique, de sorte que l'influence du sympathique devient prépondérante
Récepteurs muscariniques de L’Ach:
Il existe plusieurs types de récepteurs muscariniques appelés M1, M2, M3, les
plus connus, M4 et M5, couplés aux protéines G. Schématiquement, les
récepteurs M1 et M3 sont couplés à la phospholipase C qui entraîne une
élévation de l'inositol-triphosphate, IP3, du diacylglycérol, DAG, et du Ca2+; les
récepteurs M2 sont couplés aux canaux K+ dont ils favorisent l'ouverture et à
l'adénylcyclase qu'ils inhibent
24Pr SLIMANI.M
Récepteurs

Pr SLIMANI.M 25
Récepteurs muscariniques de L’Ach:

1-2 Récepteurs-enzymes
Le récepteur possède lui-même une activité enzymatique. Son activation par le
messager module cette activité qui est de type kinase ou phosphatase ou guanylate
cyclase :
1.de type protéine kinase. La plupart d'entre eux sont des récepteurs tyrosine kinases,
désignés habituellement par RTK, un des plus connus étant le récepteur à l'insuline.
Le récepteur de l'insuline est formé de deux sous-unités a et de deux sous-unités ß.
2 sous-unités a extracellulaires : elles interviennent dans la fixation et la
reconnaissance de l'insuline grâce aux carbohydrates périphériques
- 2 sous-unités β transmembranaires : elles portent l'activité catalytique engendré par
la liaison hormone/récepteur.
- un pont disulfure lie chaque unité a à une b
26Pr SLIMANI.M
Récepteurs

Lors de la stimulation par l'insuline, il y a autophosphorylation de la partie
intracellulaire du récepteur (un groupe -OH porté par un résidu tyrosyl devient
-O-P) et phosphorylation de l'IRS (insulin receptor substrate) attenant au
récepteur (R-OH R-O-P). Ces protéines dont la phosphorylation
s'effectue sur un groupe OH enclenchent des réactions enzymatiques qui
seront à l'origine des effets biologiques observés.
27Pr SLIMANI.M
un groupe -OH porté par un résidu tyrosyl devient -O-P) et phosphorylation de
l'IRS (insulin receptor substrate) attenant au récepteur (R-OH R-O-P).
Récepteur tyrosine kinase

Pr SLIMANI.M 28
Le changement conformationnel du récepteur, engendré par la liaison de
l'insuline à la sous-unité alpha, aboutit à l'autophosphorylation de la
sous-unité bêta sur trois domaines contenant des résidus tyrosine . le
premier domaine est situé dans la région juxtamembranaire (Tyr 960), le
second dans le domaine catalytique (Tyr 1146, 1150, 1151) et le dernier dans
la partie C-terminale (Tyr 1316, 1322). La phosphorylation de la sous-unité
bêta est capitale. En effet, la sous-unité bêta ainsi activée est capable de
phosphoryler des protéines intracellulaires sur des résidus tyrosine et de
transmettre le message hormonal par une cascade de réactions de
phosphorylation/ déphosphorylation .

29Pr SLIMANI.M
1-3 Récepteurs canaux:
-Protéine transmembranaire , polymériques
-Passage sélectif d’ions
-Gradient électrochimique
-Liaison du ligand au niveau extracellulaire module l’ouverture du
canal Na+
1- 3-1 Récepteurs nicotiniques de Ach et canal Na+
-Stimulation ouverture du canal Na+ entrée de Na+ dans la cellule
et dépolarisation de la plaque motrice potentiel d’action qui se propage
-Au niveau musculaire : libération de Ca++ contraction myofilaments
-Exemples de médicaments :
-Myorelaxants dépolarisants (curares , anesthésiques ) : absence de
dépolarisation pas de libération du Ca++ intracellulaire muscle
-Bloqué en position relâchée
Récepteurs

Pr SLIMANI.M 30
Récepteur Nicotinique
Récepteurs canaux

Figure du haut : Condition
normale physiologique.
Après ouverture du canal
sodique par liaison de
l'acétylcholine, le récepteur
passe par un état
désensibilisé avant de
revenir au stade de repos
ou d'être renouveller.
Figure du bas : Condition
toxicomaniaque tabagique.
La nicotine remplace
l'acétylcholine et surstimule
le récepteur nicotinique.
Puis le récepteur est
inactivé à long terme et son
renouvellement est bloqué
par la nicotine
31Pr SLIMANI.M

32Pr SLIMANI.M
1-3-2 Récepteurs GABA A
Récepteurs GABA A : acide gama aminobutyrique (GABA) et canal
Cl-
Liaison du GABA ouverture canal Cl hyperpolarisation au
niveau post synaptique induisant un effet sédatif
Exemples de médicaments :
Anxiolytiques type benzodiazépines: augmentent la liaison du GABA
aux récepteurs GABAA: canal Cl entrée de Cl- dans la cellules
hyperpolarisation au niveau post synaptique effet
sédatif(molécules modulatrices qui facilitent l’action du GABA)

Pr SLIMANI.M 33
Récepteurs GABA A

ANESTHESIQUES :ANESTHESIQUES BARBITURIQUES
Thiopental : PENTHOTAL
Médicament très utilisé. Il induit rapidement une narcose profonde de durée
brève. La baisse de l’activité métabolique cérébrale et du débit sanguin cérébral
entraînent une diminution de la pression intracrânienne. Cet effet est mis à profit
en réanimation neurologique et neurochirurgicale.
Mécanisme d’action : Le thiopental facilite et potentialise l’action de l’acide
gamma aminobutyrique (GABA). Il augmente la fréquence d’ouverture des
canaux chlorés et prolonge leur durée d’ouverture. Le passage intracellulaire de
chlore entraîne une hyperpolarisation de la membrane, créant un potentiel
inhibiteur post-synaptique. L’activité neuronale est alors déprimée.
La plupart des anesthésiques potentialisent l'action du GABA sur son récepteur,
soit en augmentant l'affinité de ce neuromédiateur pour son récepteur, soit en
augmentant la durée et la probabilité d'ouverture du canal chlore où est localisé
le récepteur GABAA
..
34Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 35
dans le noyau cellulaire ou migrent du cytosol vers le noyau de la cellule :
ce sont des récepteurs nucléaires : ex : récepteurs des hormones
thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes.
Ils se fixent après activation par leur ligand sur l’ADN et induisent des
modifications de la transcription de certains facteurs, par exemple la
stimulation de la synthèse de protéines.
1-3 Mécanisme dépendants des récepteurs cellulaires : R. intracellulaires
Récepteurs
Parmi ces récepteurs nucléaires, on a les récepteurs aux corticostéroïdes,
aux minéralo-corticoïdes, aux stéroïdes sexuels, à la vitamine D, aux
hormones thyroïdiennes, au monoxyde d’azote (NO). Ils sont liposolubles.

L'activation du récepteur R1 par le messager M entraîne des effets cytoplasmiques, l'activation du
récepteur R2 entraîne des effets nucléaires; M = messager, R = récepteur membranaire, C =
cytoplasme, N = noyau de la cellule
36Pr SLIMANI.M
Mécanisme dépendants des récepteurs cellulaires : R. intracellulaires

Pr SLIMANI.M 37
2-1-Action sur les systèmes ioniques :
Via une protéine de transport
-sans apport d’énergie : transporteurs
-avec apport d’énergie : pompe ioniques spécifiques
2-1-1 Pompe ATPase , Na+/k+ dépendante
2-1-2 Pompe à Calcium , ATPase-Mg++ dépendante
2-1-3 Pompe à protons (H+/K+ dépendante-ATPase)
2-1- 4 Canal Na+
2-1- 5 Canal Ca++voltage dépendant
2-1-6 Co transport Na+cl- ou pompe Cl-
2 -Mécanismes indépendants des récepteurs
2-2-Actions sur les enzymes
Inhibition
Activation

Pr SLIMANI.M 38
Permet le maintien d’un gradient transmembranaire en ions Na+
( extracellulaire) et K+ (intracellulaire)
- ion Na+
se lie (avec haute affinité) à la protéine dans son domaine
intracellulaire.
Cette liaison stimule l'hydrolyse de l'ATP (lié à la pompe) et
la phosphorylation de la pompe.
Ceci a pour conséquence d'induire un changement conformationnel qui
permet d'exposer le site de liaison du sodium vers le domaine
extracellulaire et de libérer l'ion à l'extérieur de la cellule.
Dans le même temps, des sites de liaison à haute affinité pour le K+
sont
exposés dans le domaine extracellulaire.
La liaison du potassium extracellulaire stimule l'hydrolyse de l'ATP ce qui
induit un second changement conformationnel.
Ce changement expose le site de liaison du K+
vers le domaine
intracellulaire et libère l'ion à l'intérieur de la cellule.
La pompe a trois sites de liaison pour le Na+
et deux pour le K+
. Chaque
cycle transporte donc deux molécules de potassium dans le
compartiment intracellulaire et 3 molécules de sodium dans le
compartiment extracellulaire et une molécule d'ATP est consommée.
2-1-1 Pompe ATPase , Na+/k+ dépendante
2 -Mécanismes indépendants des
récepteurs

Pr SLIMANI.M 39
Fonctionnement de la Pompe ATPase , Na+/k+ dépendante

Un certain nombre de médicaments ont pour cible ces transporteurs. L’action
stimulatrice ou inhibitrice dépend du système concerné Ces systèmes de
transport sont la cibles de médicaments qui les bloquent .
Par exemple, les digitaliques inhibent la Na+/K+ ATPase du
cardiomyocyte, modifiant ainsi l'équilibre ionique et l'activité des autres
systèmes de transport de la cellule. Il en résulte une augmentation du contenu
sodique du cytosol et secondairement un accroissement de la quantité de
calcium disponible pour la contraction
Digitaliques impliqués dans l’insuffisance cardiaque inhibition
de la pompe Na/K ATPase dépendante augmentation du Na
intracellulaire blocage de l’échangeur Na /Ca
Accumulation de la Ca intracellulaire fixation à la troponine C
intéraction actine –myosine contraction du muscle
cardiaque
40Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 41
Mécanisme d’action des Digitaliques
récepteurs

Pr SLIMANI.M 42
La pompe H+/K+-ATPase ou pompe à protons est une enzyme magnésium-
dépendante qui assure l’échange d’un proton contre un ion potassium à travers une
membrane. Elle est présente au niveau du colon, du rein, mais surtout de l’estomac
où elle est particulièrement active.
Au niveau de l'estomac, cette pompe assure la sécrétion de protons responsables de
l'acidité du liquide gastrique. Elle génère un gradient de pH de plus de 6 unités :
. Elle présente beaucoup d'analogie avec la pompe Na+
/K+
-ATPase. Elle est formée de
deux sous-unités, l'une, a, responsable de l'activité de pompage et d'hydrolyse de
l'ATP
La sécrétion de Cl-
est probablement couplée à celle du K+
qui est recyclé
2-1-2 Pompe H+/ K - ATPase dépendante:
Le principal stimulant de la pompe H+/K+-ATPase est la prise d’aliments qui agit
par libération d’histamine, de gastrine et d’acétylcholine, lesquelles activent, par
l’intermédiaire de l’AMP cyclique ou du calcium, les protéines kinases qui, elles-
mêmes, activent la H+/K+-ATPase. L'énergie requise pour assurer cet échange
est fournie par l'hydrolyse de l'ATP régénérée par les mitochondries.

Sécrétion de HCl par la celluleSécrétion de HCl par la cellule
pariétale gastriquepariétale gastrique
(R = récepteur, PK = protéine(R = récepteur, PK = protéine
kinase)kinase)
43Pr SLIMANI.M

Pr SLIMANI.M 44
L'oméprazole, le lansoprazole, le pantoprazole et le rabéprazole, inhibiteurs
irréversibles de la pompe à protons(IPP)
L'ATPase HL'ATPase H++
/K/K++
est la cible directe de l’oméprazoleest la cible directe de l’oméprazole ,, drogue inhibitricedrogue inhibitrice
utilisée pour traiter les ulcères gastriques. L'inhibition du fonctionnement deutilisée pour traiter les ulcères gastriques. L'inhibition du fonctionnement de
la pompe se traduit par une augmentation du pH de l'estomac (vers pH 4),la pompe se traduit par une augmentation du pH de l'estomac (vers pH 4),
favorable à la cicatrisation.favorable à la cicatrisation.
Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Il permet
d'inhiber le dernier stade de formation de l'acide gastrique en inhibant
l'activité de la pompe à protons H+/K+ ATPase au niveau des cellules
pariétales de l'estomac. L'inhibition est réversible et dose-dépendante. Ces
inhibiteurs de la pompe à protons sont ionisés et transformés en molécules
actives qui établissent des liaisons avec le groupe SH de la cystéine de la
sous unité alpha de la pompe.la pompe est inhibé de façon irréversible
Les antiacides neutralisent l'acidité gastrique et les topiques gastro-
intestinaux protègent la muqueuse gastrique et duodénale en la tapissant et
en agissant sur le mucus. Le même médicament peut avoir des propriétés
anti-acides et topiques. Les principaux topiques gastroduodénaux et
intestinaux sont des dérivés de l'aluminium et des dérivés mixtes de
magnésium et d'aluminium.

2-1-3 Canal Na : processus rapide pour la genèse du potentiel d’action neuronal
Exemples : Anesthésiques locaux, anti-arythmique, quinines, anti-arythmique, quinines
Les anesthésiques locaux (AL) sont des médicaments qui, en inhibant la
conduction nerveuse là où ils sont administrés, rendent insensible à la douleur le
territoire correspondant à cette innervation. Le médicament de référence de ce
groupe est la lidocaïne.
Ce sont des bases faibles de pKa compris entre 7,6 et 8,9. Ainsi, au pH de
l'organisme, ces molécules sont fortement ionisées et diffusent largement dans les
liquides intra et extracellulaires. Leur coefficient de partage entre un solvant
organique et une solution tampon est supérieur à 1, ce qui leur confère une grande
facilité à traverser les membranes biologiques.
En réduisant la perméabilité membranaire aux ions Na+
, les anesthésiques locaux
inhibent la dépolarisation et la conduction nerveuse. Ils ne bloquent pas l'orifice
externe du canal mais l'orifice intracellulaire et doivent donc pénétrer à l'intérieur
de la cellule pour agir et restent piégés dans le pore.
45Pr SLIMANI.M

46Pr SLIMANI.M
Mécanisme d’action des Anesthésiques locaux

Pr SLIMANI.M 47
2-1-4 Canaux Ca voltage dépendant
activé par les variations les potentiels membranaires entrée de Ca dans la cellule
Exemples ; inhibiteurs calciques et traitement de l’hypertention
Après activation par dépolarisation, la concentration en Ca++
libre intracellulaire
s’élève.
Ce mécanisme est à la base de nombreux processus physiologiques.
La fibre musculaire lisse (vaisseaux surtout) réagit en se contractant ; la
vasoconstriction entraîne l’augmentation de la pression artérielle
Les inhibiteurs calciques: bloquent les canaux Ca++
voltage dépendants ; il y a
vasorelaxation ,diminution de la pression artérielle .indiqués pour le traitement de
l’hypertension artérielle
2-1-6 Co transport Na +/K+/ 2Cl
au niveau rénal , assure la réabsorption au niveau de la branche ascendante de
Henlé.
Exemples : les diurétiques (furosémide) , dans le traitement des oedèmes :
inhibe le co transport augmentation de l’élimination du Na+ et Cl- et de l’eau
augmentation de la diurèse

2-2 Action sur des enzymes : (Activateurs, Inhibiteurs, faux substrats)
1)-Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA
réductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la
synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme
d’action principal des statines) , exemple : Statine
2)-Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle
d’oxydo-réduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-
coagulants oraux)
3)Les chimiothérapies sont des anti-mitotiques qui bloquent un certain
nombre d’activités enzymatiques ou interagissent avec des enzymes
intervenant dans la réplication ou la transcription
-4)Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I
(= inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine): (IEC):Captoril
48Pr SLIMANI.M
IEC : stoppe le processus de formation de l'angiotensine II concentration
de l'angiotensine II dans le sang diminue une vasodilatation
(augmentation du diamètre des vaisseaux sanguins- une baisse de la
tension artérielle
récepteurs

Inhibition de la cyclo oxygénase
Exemple : L’aspirine, ou acide acétylsalicylique, est le chef de file des
salicylates et fait partie de la famille des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Son
mécanisme d’action principal est I’inhibition de la synthèse des prostaglandines
à partir de l’acide arachidonique. Celle-ci s’exerce par I’intermédiaire de
l’inhibition de la cyclo-oxygénase (COX) (Il existe deux isoformes de COX : la
cyclo-oxygénase 1 qui est constitutive dans les tissus et la cyclo-oxygénase 2
qui est induite par les phénomènes inflammatoires), enzyme clé de la cascade
enzymatique aboutissant à la formation des prostaglandines et du thromboxane
A2.
49Pr SLIMANI.M

voie de biosynthèse des prostaglandines, des thromboxanes et
de la prostacycline. L'inhibition des COX, enzymes qui permettent la
synthèse de ces intermédiaires, inhibe donc la production de tous ces
médiateurs. Effet antiinflammatoire des corticoïdes est obtenu par inhibition
des phospholipases qui libèrent l'acide arachidonique.
50Pr SLIMANI.M
récepteurs

Mode d'action de l'aspirine
L'aspirine réagit avec la fonction alcool de la sérine 530 qui est un acide
aminé qui constitue le site actif des COX (530 désigne sa position dans la
protéine). Celle-ci est acétylée : la fonction acétyle de l'aspirine se fixe sur
l'oxygène de la sérine 530. L'acide- acétylsalicylique se transforme en
acide salicylique.
Le site actif des COX est donc encombré par le groupement acétyle :
cette inhibition est irréversible. Par ailleurs, dans la plupart des
médicaments, l'aspirine se trouve en majorité sous forme d'ions
acétylsalicylate. De plus lors de son passage dans l'intestin, les molécules
d'acide acétylsalicylique se transforment en ions acétylsalicylate. Par
conséquent, une fois la sérine acétylée, il reste un ion salicylate (chargé
négativement) qui interagit avec le site actif des COX(chargé
positivement). Ceci ferme l'accès à l'acide arachidonique, la molécule que
les COX transforment en prostanoïdes. Par conséquent, les prostanoïdes
ne sont plus produites.
51Pr SLIMANI.M

Inhibiteurs des phosphodiesterases:
les phosphodiesterases désactivent l’AMPc. Les inhibiteurs de cet enzyme
tel la théophiline augmentent la concentration intracellulaire en AMPc
.Au sein des fibres musculaires lisses bronchiques, cette augmentation se
traduit par une relaxation.
52Pr SLIMANI.M
5)La Phosphodiesterase :PDE
catalyse la transformation du 3'5'AMPcyclique (forme active) en 5'AMP (forme
inactive) en hydrolysant la liaison phosphate présente en 3' sur l'AMPc
La PDE est inhibée par les méthyl-xanthines comme la caféine ou la
théophylline. L'inhibition empêche la dégradation du second messager et
prolonge donc le signal et l'activation des effecteurs.

Pr SLIMANI.M 53
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (I.M.A.O.) sont principalement
représentés par l'iproniazide et la nialamide.
6)Enzyme monoamine oxydase :M.A.O
Les IMAO (inhibiteurs de la monamine oxydase) : Antidépresseurs
La mono amine oxydase (MAO) est un enzyme intratracellulaire, fixé
sur la membrane des mitochondries; dans le système nerveux .On
distingue deux formes de MAO : la MAO-A et la MAO-B : la MAO A a
comme substrat préférentiel la NA et la 5 HT. La MAO-B a comme
substrat préférentiel la Phénylethylamine. Les MAO convertissent les
catécholamines en aldéhyde correspondant, activité métabolisante qui
a un rôle important dans le SNC.
La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d’enzymes : la
mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).
C’est à ce niveau qu’agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant
la dégradation des neurotransmetteurs

Pr SLIMANI.M 54
Les IMAO A peuvent être utilisés pour leur action d’inhibition de la
dégradation de la sérotonine au niveau du SNC (action de type anti-
dépressive) : moclobémide (Moclamine*), toloxatone (Humoryl*).
Les IMAO B peuvent être utilisés pour leur action d’inhibition de la
dégradation de la dopamine (action bénéfique dans la maladie de parkinson
par prolongation les effets de la L-dopa) : sélégiline (Deprenyl*).
Certaines substances inhibent la COMT. Elles ont été développées pour leur
intérêt dans la maladie de Parkinson : entecapone, tolcapone. Elles sont
administrées en association avec la L-Dopa, pour limiter la dégradation de la
L-dopa et de la dopamine.

55Pr SLIMANI.M
Dégradation de la dopamine par les enzymes M.A.O et C.O.M.T

Pr SLIMANI.M 56
Dégradation de la dopamine par les enzymes M.A.O et C.O.M.T

Pr SLIMANI.M 57
Références :
Heriberto Bruzzoni Giovanelli, Cours 2 : Principales cibles des
médicaments,2013
Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Générale
DCEM1 2005/2006
C. Loichot et M. Grima , « Introduction à la pharmacocinétique – passages
transmembranaires 2004
- C. Loichot et M. Grima ,- « Pharmacocinétique – Données complémentaires
2004
Céline Laffont,2011 http://physiologie.envt.fr/spip/spip.php
Aiache J-M et collaborateurs , Traité de biopharmacie et pharmacocinétique ,
éditions Vogot ( les presses de l’université de Montréal ), 1986
- C. Loichot et M. Grima , . METABOLISME DES MEDICAMENTS , 2004

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