FLORENT SOUBRIER Laboratoire d’oncogénétique et d’angiogénétique moléculaire Consultation de Génétique Département de Géné...
<ul><li>Population générale : environ ~1 à 3/1000 (Ashkenaze 2 %) </li></ul><ul><li>Femme avec cancer du sein <55 : 5,2 % ...
Données à prendre en compte pour le suivi des femmes porteuses de mutation BRCA1 et BRCA2
Pénétrance des mutations : probabilité de développer une tumeur quand on est porteuse d’une mutation ( Antoniou 2003, Chen...
<ul><li>Facteurs modulant la pénétrance des mutations BRCA1 et 2 à prendre en compte (ou non) dans les décisions de survei...
Estimer le risque en fonction de l’âge de découverte de la mutation BRCA1 ou 2 Evolution vers un âge plus jeune de découve...
Chen, S. et al. J Clin Oncol; 24:863-871 2006 Future risks of developing cancer for a female carrier at a range of ages in...
Risque relatif de développer une tumeur du sein ou de l’ovaire en fonction de l’age chez des porteuses de mutation BRCA1/2...
Effet année de naissance ou effet cohorte Cumulative breast cancer incidence Age Nées > 1940 Nées < 1940 From King MC et a...
Effet activité physique et poids Cumulative proportion diagnosed Age Physiquement active Physiquement inactive From King M...
Copyright ©2006 by the National Academy of Sciences Simchoni, Sharon et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3770-37...
<ul><li>Femmes de moins de 65 ans </li></ul><ul><li>MCD documentée dans la famille </li></ul><ul><li>Probabilité de dévelo...
Corrélation entre le temps de doublement de 100 tumeurs invasives dans les 3 groupes de risque. Tilanus-linthorst MMA, Cli...
Analyse multivariée du doublement de volume tumoral pour 100 tumeurs invasives en relation avec l’âge et le groupe de risq...
DJ Hunter Nat Genet 2007 Advance Online Publication (27 may 2007) Résumé des résultats obtenus avec 528.173 marqueurs chez...
Risque relatif par allèle du polymorphisme FGFR2  AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008
Risque estimés pour les génotypes combinés des SNP FGFR2 et TNRC9 pour les porteuses de mutations BRCA2  modèle mutliplica...
Risques cumulés de cancer du sein chez les femmes mutées BRCA2 en fonction du génotype FGFR2 et TNRC9 dans un  modèle mult...
<ul><li>Ne pas passer à côté des formes BRCA1/2 </li></ul><ul><li>Faire parfois abstraction des antécédents familiaux (ou ...
From Lakhani et al J clin Oncol 2002: 2310 Probabilité de porter une mutation de BRCA1 selon l’age, le statut des récepteu...
En cas de négativité  de BRCA1 et 2 - Rechercher d’autres syndromes rares responsables de cancers du sein précoces avec ca...
Risque relatif associé 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 BRCA1 : h BRCA2 : h P53- Li Fraumeni :h  Peutz-jeghers Cowden : h CHEK2 : 1100...
Phénotype des tumeurs du sein par MCD BRCA1 Tumeurs Canalaire de grade III Sous-type basal-like (cellules myoépithéliales)...
BRCA1 regulates human mammary stem/progenitor cell fate Liu S et al (Wicha MS). PNAS 105; 2008: 1680-1685, <ul><li>Hypothè...
Model depicting the proposed role of BRCA1 in mammary, stem, and progenitor cell fate Liu S. et.al. PNAS 2008;105:1680-1685
L’expansion de la poulation de cellules souches progénitrices  mammaires ALDH1+ est une étape précoce de la cancérogénèse ...
TP53 BRCA1+/- BRCA1  +/- TP53  -/- BRCA1  -/-  TP53  -/- Perte de la réparation de l’ADN double brin Accumulation de mutat...
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  • Cancer de l’ovaire : va dépendre du type histologique. Ashkenaze peut-êrte un peu plus fréquent.
  • Le 65% est remis en cause
  • Risque cumulé a doublé à 60 ans pour passer de 40 à 80%
  • Montre la proportion de cancers diagnostiqués en pfonction de l’activité physique, qui est corrélée avec le poids corporel.
  • Study-Specific Estimates of the Per-Allele Hazard Ratio for SNP rs2981582 in FGFR2 The area of the square is proportional to the inverse of the variance of the estimate. Horizontal lines represent the 95% confidence intervals. Study-Specific Estimates of the Per-Allele Hazard Ratio for SNP rs2981582 in FGFR2 The area of the square is proportional to the inverse of the variance of the estimate. Horizontal lines represent the 95% confidence intervals. Study-Specific Estimates of the Per-Allele Hazard Ratio for SNP rs2981582 in FGFR2
  • HR Estimates for the Combined Genotypes of SNPs in FGFR2 and TNRC9 among BRCA2 Carriers under a Multiplicative Model and under a Fully Saturated Model
  • Cumulative Risk of Breast Cancer among BRCA2 Mutation Carriers by Combined FGFR2 and TNRC9 Genotype under a Multiplicative Model for the Joint Effects of the Loci
  • Chez la femme en dessous de 50 ans, le risque est augmenté de 30 fois d’avoir une mutation de BRCA1 entre le grade 1 avec récepteurs et le grade 3 avec récepteurs.
  • CHEK2 0,7% FGFR2
  • Model depicting the proposed role of BRCA1 in mammary, stem, and progenitor cell fate. BRCA1 is required for the differentiation of ALDH1-positive/ER-negative stem/progenitor cells into ER-positive luminal epithelial cells. Loss of BRCA1 function results in aberrant luminal differentiation and also may have an effect on the survival of the luminal cells. Moreover, the loss of BRCA1 function results in the accumulation of ALDH1-positive/ER-negative stem/progenitor cells. Epansion of the ALDH1 positive stem/progenitor celle population is an early step of breast carcinogenesis
  • Pièces de mastectomie prohylactiques chez des femmes BRCA1-/+. Acini entier ALDH+ détecté »s.
  • Florent.Soubrier

    1. 1. FLORENT SOUBRIER Laboratoire d’oncogénétique et d’angiogénétique moléculaire Consultation de Génétique Département de Génétique GH Pitié-Salpêtrière
    2. 2. <ul><li>Population générale : environ ~1 à 3/1000 (Ashkenaze 2 %) </li></ul><ul><li>Femme avec cancer du sein <55 : 5,2 % </li></ul><ul><ul><li>- BRCA1: 2,8 %; BRCA2 : 2,4%. 15% si controlatéral. </li></ul></ul><ul><ul><li>- Femme ashkenase avec cancer du sein : 12% </li></ul></ul><ul><li>Cancer du sein chez l’homme : 4 à 14 % </li></ul><ul><li>Cancer de l’ovaire : ~6-9 % (23% avant 40 ans*) </li></ul>Probabilité (%) d’être porteur d’une mutation BRCA1-BRCA2 selon les caractéristiques cliniques dans une population américaine D’après : Oncogene, 2003, 21, 593-601; Cancer Res 2006, 66: 8297, JAMA, 2008, 299:194-201 * Soegaard et al Human Cancer Biology 2008
    3. 3. Données à prendre en compte pour le suivi des femmes porteuses de mutation BRCA1 et BRCA2
    4. 4. Pénétrance des mutations : probabilité de développer une tumeur quand on est porteuse d’une mutation ( Antoniou 2003, Chen 2007 ) BRCA1 cancer sein : 57-65 % à 70 ans cancer ovaire : 39 % à 70 ans BRCA2 cancer sein : 45-49 % à 70 ans cancer ovaire : 15-18 % à 70 ans Sein homme : BRCA2 : 6-11 % AUTRES LOCALISATIONS TUMORALES : BRCA1 : pancréas BRCA2 : pancréas, prostate
    5. 5. <ul><li>Facteurs modulant la pénétrance des mutations BRCA1 et 2 à prendre en compte (ou non) dans les décisions de surveillance ou de mesures préventives </li></ul><ul><li>Age </li></ul><ul><li>Année de naissance </li></ul><ul><li>Activité physique et poids corporel </li></ul><ul><li>Localisation tumorale initiale dans la famille </li></ul><ul><li>Temps de doublement des tumeurs </li></ul><ul><li>Gènes modificateurs ? </li></ul>
    6. 6. Estimer le risque en fonction de l’âge de découverte de la mutation BRCA1 ou 2 Evolution vers un âge plus jeune de découverte de la mutation car accroissement du diagnostic présymptomatique
    7. 7. Chen, S. et al. J Clin Oncol; 24:863-871 2006 Future risks of developing cancer for a female carrier at a range of ages in the next 10-year interval, 20-year interval, and so on Sein BRCA1 Sein BRCA2 Ovaire BRCA1 Ovaire BRCA2
    8. 8. Risque relatif de développer une tumeur du sein ou de l’ovaire en fonction de l’age chez des porteuses de mutation BRCA1/2 Chen et al J Clin Oncol 24: 863; 2006
    9. 9. Effet année de naissance ou effet cohorte Cumulative breast cancer incidence Age Nées > 1940 Nées < 1940 From King MC et al Science 2003; 302:643 20 30 40 50 60 70 80 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
    10. 10. Effet activité physique et poids Cumulative proportion diagnosed Age Physiquement active Physiquement inactive From King MC et al Science 2003; 302:643 20 30 40 50 60 70 80 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0
    11. 11. Copyright ©2006 by the National Academy of Sciences Simchoni, Sharon et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3770-3774 Cumulative risks of breast cancer, ovarian cancer, and cancer of either site for relatives with BRCA1 or BRCA2 mutations, based on cancer site in the index case BRCA1 BRCA2 INDEX SEIN INDEX OVAIRE Effet localisation tumorale du cas index
    12. 12. <ul><li>Femmes de moins de 65 ans </li></ul><ul><li>MCD documentée dans la famille </li></ul><ul><li>Probabilité de développer une tumeur controlatérale </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>- 17 % à 5 ans </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>- 30 % à 10 ans : 32% BRCA1, 24 % BRCA2 (NS) </li></ul><ul><li>Risque varie selon : </li></ul><ul><li>- Gène : mais non significatif </li></ul><ul><li>- Age de la patiente </li></ul><ul><li>- Traitement médical et chirurgical </li></ul>Evaluer le risque de survenue d’une tumeur controlatérale chez une femme porteuse de MCD après 1ère tumeur Metcalfe, K. et al. J Clin Oncol; 22:2328-2335 2004
    13. 13. Corrélation entre le temps de doublement de 100 tumeurs invasives dans les 3 groupes de risque. Tilanus-linthorst MMA, Clin Cncer Res, 2007, 13, 7357
    14. 14. Analyse multivariée du doublement de volume tumoral pour 100 tumeurs invasives en relation avec l’âge et le groupe de risque (avec ajustement par centre) * Effet d’une augmentation de l’âge de 10 ans Tilanus-linthorst MMA, Clin Cancer Res, 2007, 13, 7357
    15. 15. DJ Hunter Nat Genet 2007 Advance Online Publication (27 may 2007) Résumé des résultats obtenus avec 528.173 marqueurs chez 1145 femmes avec cancer du sein post-ménopause et 1.142 contrôles FGFR2 : récepteur pour le facteur de croissance FGF, surexprimé dans les tumeurs du sein
    16. 16. Risque relatif par allèle du polymorphisme FGFR2 AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008
    17. 17. Risque estimés pour les génotypes combinés des SNP FGFR2 et TNRC9 pour les porteuses de mutations BRCA2 modèle mutliplicatif et modèle complètement saturé AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008
    18. 18. Risques cumulés de cancer du sein chez les femmes mutées BRCA2 en fonction du génotype FGFR2 et TNRC9 dans un modèle multiplicatif et des effets joints des locus AC Antoniou et al Am J Hum Genet 2008
    19. 19. <ul><li>Ne pas passer à côté des formes BRCA1/2 </li></ul><ul><li>Faire parfois abstraction des antécédents familiaux (ou considérer suspect quand pas d’infos) </li></ul><ul><li>Age, caractéristiques tumorales (grade, Triple Neg, médullaire) </li></ul>
    20. 20. From Lakhani et al J clin Oncol 2002: 2310 Probabilité de porter une mutation de BRCA1 selon l’age, le statut des récepteurs aux E2 et le grade Grade I Grade II Grade III Grade I Grade II Grade III Ttes histo ER positifs ER négatifs <30 8 1.1 1.6 2.7 14.4 21.0 35 30-34 5 0.8 1.2 2.0 10.9 15.9 26.5 35-39 2 0.2 0.3 0.5 2.7 4.0 6.6 40-44 1.5 0.1 0.2 0.3 1.5 2.2 3.7 45-49 1 0.1 0.1 0.2 1.0 1.5 2.5 50-59 0.3 0.03 0.04 0.07 0.4 0.6 0.9
    21. 21. En cas de négativité de BRCA1 et 2 - Rechercher d’autres syndromes rares responsables de cancers du sein précoces avec caractère héréditaire : - Li-Fraumeni - Syndrome de Cowden - Syndrome de Peutz-jeghers - Ataxie telangiectasie
    22. 22. Risque relatif associé 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 BRCA1 : h BRCA2 : h P53- Li Fraumeni :h Peutz-jeghers Cowden : h CHEK2 : 1100delC :h PALB2 : h BRIP1 : h FGFR2 :H Fréquence 16% 0,1 % 0,7% (2,8%) ATM : h CDH1: h
    23. 23. Phénotype des tumeurs du sein par MCD BRCA1 Tumeurs Canalaire de grade III Sous-type basal-like (cellules myoépithéliales) triples négatives RO-RP-Her2- Surexpression des cytokératine de haut PM 5/6/14 <ul><li>Pourquoi sont-elles négatives pour les RH ? </li></ul><ul><li>Pourquoi l’ovariectomie diminue-t-elle le risque de cancer du sein de 50% chez les femmes porteuses de mutation BRCA1? </li></ul>
    24. 24. BRCA1 regulates human mammary stem/progenitor cell fate Liu S et al (Wicha MS). PNAS 105; 2008: 1680-1685, <ul><li>Hypothèse : tumeurs basal-like proviennent de cellules souches mammaires bloquées en différenciation </li></ul><ul><ul><li>BRCA1 augmente dans les cellules progénitrices en différenciation </li></ul></ul><ul><ul><li>L’inhibition de BRCA1 dans les cellules en différenciation in vitro => </li></ul></ul><ul><li> des cellules luminales </li></ul><ul><li>  des cellules indifférenciées et myoépithéliales </li></ul><ul><li>=> BRCA1 requis pour la différenciation des progéniteurs mammaires ALDH1+/ER- en cellules épithéliales ALDH-/ER+ </li></ul>
    25. 25. Model depicting the proposed role of BRCA1 in mammary, stem, and progenitor cell fate Liu S. et.al. PNAS 2008;105:1680-1685
    26. 26. L’expansion de la poulation de cellules souches progénitrices mammaires ALDH1+ est une étape précoce de la cancérogénèse chez les femmes porteuses de mutation BRCA1.
    27. 27. TP53 BRCA1+/- BRCA1 +/- TP53 -/- BRCA1 -/- TP53 -/- Perte de la réparation de l’ADN double brin Accumulation de mutations Tumeurs de type basal Triples négatives PTEN négatives Mutées TP53 Evènements génétiques conduisant à la tumeur sur mutation BRCA1 BRCA1

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