Le tube digestif et son microbiote acteurs incontournables du syndrome de l'intestin irritable. Le microbiote influence les fonctions cérébrales supérieurs

1. Le microbiote
Nouvel acteur de la physiopathologie
du syndrome de l’intestin irritable
Pr Nawal Kanouni
Hôpital Cheikh Zaid RABAT

2. 100 000 milliards de μorganismes
500 à 1000 espèces bactériennes
Totalement exogène
Seuls 20- 30% cultivables
Outils moléculaires: ARN 16S ribosomal
Le microbiote: véritable organe multicellulaire extériorisé,
placé dans un organisme hôte, le TD

3. Le microbiote module la physiologie intestinale
Fermentation ,
Motricité digestive
Sensibilité digestive
Le microbiote module les fonctions cérébrales supérieures
Axe hypothalamo hypophyso adrénergique
Axe cerveau tube digestif
SII et microbiote: le rationnel
SN Autonome
SN Entérique,
Système immunitaire

4. Anomalies qualitatives et quantitative du microbiote
Dysbiose, anomalie du métabolome
L’origine de l’altération du microbiome
Origine intestinale ascendante
Anomalie descendante de la signalisation du cérébrale
Le bénéfice de la manipulation du microbiome
Probiotiques, pré biotiques et antibiotiques
SII et microbiote: les inconnus

5. SII post infectieux représentent 8-15%
Gastroentérite virale
Diarrhée des voyageurs: E.coli, salmonellose ou campylobacter
Facteurs biologiques et psychologiques favorisants la survenue du SII
Echelle élevée de somatisation antérieure à l’infection
Personnalité anxieuse
Stress péri gastroentérite
Durée de la diarrhée, libération d’entérotoxines
Pathologie inflammatoire intestinale préexistante
Les arguments en faveur de l’implication du microbiote
dans le SII
Spiller RC. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2003;124:1662–1671.

6. Syndrome de l’intestin irritable
Au moins 3 jours/ mois au cours des 3 derniers mois
Symptômes évoluant depuis plus de 6 mois
Douleurs abdominales
Inconfort intestinal : météorisme, flatulence
Caractérisé par l’association de 2 des 3 critères
Amélioration par la défécation
Accompagné par la modification de la fréquence des selles
Accompagnée par la modification de la forme des selles
Troubles du transit :
SII- constipation , SII-diarrhée ou alternance des 2
Absence d’atteinte organique

7. Douleurs et/ou ballonnement et/ou troubles du transit
Une physiopathologie multifactorielle
Et si le lien était le microbiote?

8. Furmicutes: Régime de type occidental
Clostridies: Rominococcus, Foecalibacterium prausnitzii
Mollicutes: Lactobacillus
Bactéroidetes: régime basé sur les fibres type agraire
Bactéroides: Population nord américaine
Prevotella: Population africaine
Actinobacteres
Bifidobacterium
Comment s’organise le microbiote digestif: 3 phyla
Microbiome est propre à chacun influencé par
la génétique, l’environnement ,le type de régime
Même par une courte durée d’exposition
Noyau dominant dans la biodiversité partagé par les individus sains
Rapport Furmicutes/bactéroidetes: 10/1
Tape j et al Towards the human intestinal micribiota phylogenic core Environemental microbiology 11, 2574-84

10. Type 1 :riche en Bacteroides
Régime occidental court ou prolongé riche en viandes
Type 2: riche en Prevotella
il est lié aux régimes riches en glucides
Type 3 : Rominococcus
indépendant de l'âge, de sexe, de l'origine géographique et de l'IMC
3 Entérotypes à l’image du système ABO
Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al, Entérotype of the human gut microbiome. Nature 2011; 473 (7346): 174-80

11. Fonctions locales du microbiote intestinal

12. Le métabolome: produits du métabolisme du microbiote
Résidus non digérés
Fragments
Microbiote
glycolytique
Produits intermédiaires
de fermentation
(succinante, lactate…)
Acétate Butyrate Propionate H2S04CO2
Microbiote
hydrogénotrophe
CH4 SH2 Acétate
Microbiote
fibrinolytique
Microbiote
fibrinolytique
AGCC

13. Gradient descendant oral aboral
Plus important dans le caecum et colon droit
Rôle dans le maintien du frein iléocaecal et le péristaltisme
Rôle métabolique
Prise alimentaire, le rendement calorique des calories ingérées
Equilibre glycémique: néoglucogénèse et insulino résistance
Action anti-inflammatoire
AGCC permettent la différenciation épithéliale
AGCC améliore la fonction de barrière
AGCC influencent la fonction neuroendocrine centrale
Fonctions des acides gras à courte chaines AGCC ou SCFCA

14. Fonctions locales du microbiote intestinal: Zoom

15. Le microbiote influence les fonctions cérébrales supérieurs
Cryan JF & Dinan TG. Nature Rev Neurosci 2012; 13: 701-712
AGCC

17. Culture bactérienne: 7 Etudes-314 patients : Négatives
Techniques moléculaires:
32 études- 827 patients SII-C, SII-D, SII-CD : Positives
Quel changement du microbiote en cas de SII?
Augmentation du rapport Furmicutes/Bactéroides
Diminution de la biodiversité du microbiote
Diminution du genre lactobacillus et bifidobactérium

18. Chassard C et al. Aliment Pharmacol Ther 2012

19. Quel changement du produit du métabolisme du microbiote
au cours du SII?
Modifications des produits du métabolisme au cours du SII
Test respiratoire au lactulose
Augmentation de la production et vitesse de production des gaz
Diminution de la production d’AGCC
Dosage dans les selles
3 anomalies possibles
Pullulation bactérienne endoluminale grélique
Colonisation du grêle par les bactéries anaérobies coliques
SII vs contrôle RR: 3,45 (95% IC 14-50%)
Production excessive sans dysbiose
Génétique de l’hôte: polymorphisme du gène fucosyltransferase 2
Excès de substrats fermentescibles
FODMAPs
Kashyap PC, Marcobal A, Ursell LK, et al. Genetically dictated change in host mucus carbohydrate landscape exerts a
diet-dependent effect on the gut microbiota. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110: 17059–17064.
Treem WR, Ahsan N, Kastoff G, et al. Fecal short-chain fatty acids in patients with diarrhea-predominant irritable
bowel syndrome: in vitro studies of carbohydrate fermentation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996; 23:280–286.

21. 3 phénotypes possibles
SII avec constipation
SII avec diarrhée
Alternance diarrhée, constipation, transit normal
Les troubles de la motricité au cours du SII
Les acteurs
Myogènes: F circulaires, longitudinales
Les cellules pace-maker de Cajal
Le système nerveux central, autonome et entérique
Les 2 niveaux intestinaux
Grêle et colon

22. Azpiroz F, Malagelada JR. Abdominal bloating. Gastroenterology 2005;129: 1060-78.
Anomalies et corrélations moins nette dans le colon
SIID- SIIC: aliments(prébiotique)
Anomalie de la phase 3 du CMM au niveau du grêle
SII avec diarrhée peuvent s’accompagner de spasmes
Déclenché par les aliments, stress
Arrivée massive de nutriments, sécrétions acides ou alcalines
Anomalies du métabolisme bactérien
Excès de production des sels biliaires
Excès de production et trouble de progression des gaz
Anomalie du CMM
Spasmes jéjunaux et iléaux
Sans constipation
Ralentissement du transit des gaz dans le grêle
Majorée par la prise de lipides et fibres
Y a-t-il un trouble moteur caractéristique d’un trouble de transit?

23. Comment la constipation impacte les gaz digestifs?
SII- Constipation peut s’accompagner d’une
↓de l’évacuation des gaz
↑production de CH4 corrélée à la sévérité de la constipation
A l’origine de l’inconfort digestif et ballonnement
Azpiroz F, Malagelada JR. Abdominal bloating. Gastroenterology 2005;129: 1060-78.
Hernando-Harder AC Gastroenterology 2010, Savioli B Gastroenterology 2005;128:574-9
Savioli B Neurogastroenterol Mot 2008 Agrawal A Am J Gastroenterol 2009

24. Dans le SII-constipation
Diminution de la qualité du frein iléal: ↓ AGCC
En rapport avec une pullulation microbienne
Lin HC. JAMA 2004;292:852-8
Houghton LA Gastroenterology 2006, Chatterjee S Am J Gastroenterol 2007
Savioli B Neurogastroenterol Mot 2008 Agrawal A Am J Gastroenterol 2009
Situation normale
Pullulation microbienne endoluminale
Comment le microbiote agit sur les gaz digestif?

25. Arguments pour
Amélioration symptomatique significative
Traitement de 10 j par néomycine ou rifaximine.
Surtout les malades très méthano-producteurs avant ATB
RR X 3 par rapport à une population contrôle
Arguments contre
Prévalence identique de la pullulation de 4 %
SII vs population témoin asymptomatique
Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004;292:852-8.
Rôle de la pullulation bactérienne endoluminale
Débat sur les valeurs seuils du test respiratoire à l’H2
Après ingestion de glucose ou lactulose
Sensibilité, spécificité et les VPP et VPN

26. Augmentation de la production sans pullulation bactérienne grélique
Comment le microbiote agit sur les gaz digestif?
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27. Mauvaise tolérance des régimes enrichis en fibres
FODMAPs
Répond à la rifaximine, néomycine
Simren M et al.Gut 2012,Bratten JR et al. Am J Gastroenterol2008
Shepherd S et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:765-71
Sévérité des ballonnements EVA 0-100 mm

29. L’hypersensibilité viscérale au cours du SII
Les acteurs
Origine digestive
Terminaisons nerveuses autonomes afférentes Iaires
Nocicepteurs pariétaux
Anomalies de la perméabilité intestinale
Inflammation de bas grade:
Macrophages, mastocytes, libération de cytokines
Origine centrale
Médullaire par trouble de l’intégration des stimuli efférents
Anomalie du contrôle central de la douleur
Dysfonctionnement du système des contrôles inhibiteurs diffus (CIDN)

30. Hypersensibilité viscérale 60%
SII-D 80%
SII-C 52%
Test de barostat
Imagerie fonctionnelle
L’hypersensibilité peut-être diffuse à l’ensemble du TD
Dyspepsie douloureuse ou un pyrosis fonctionnel
L’hypersensibilité peut être extradigestive
Bronchique avec des manifestations asthmatiformes
Vésicale avec pollakiurie et cystite sans infection urinaire
Musculaire et/ou articulaire : fibromyalgie
L’hypersensibilité viscérale au cours du SII
Azpiroz F, Bouin M, Camilleri M. Mechanisms of hypersensitivity in IBS and functional disorders. Neurogastro Enterol Motil
2007;19:62-88

31. Les acteurs pariétaux de l’hypersensibilité
NK1
Récepteurs
Afférents Iaires
SNC
CRF
SP
Protéase

32. Neurogastroenterology & Motility
Volume 12, Issue 5, pages 449-457, 25 DEC 2001 DOI: 10.1046/j.1365-2982.2000.00221.x
Augmentation des mastocytes chez les patients SII
*P < 0.05, IBS vs. normal controls;
++P < 0.05, inflammatory vs. normal controls.
AC ascending colon, DC descending colon.

33. Plus les mastocytes sont proches des nerfs
Plus la douleur est intense
r = 0.75; (p = 0.001)
Barbara G et al. Gastroenterology 2004 , Guilarte et al. Gut 2007
Mastocytose colique et douleur
Plus la douleur est fréquente
r = 0.70; (p = 0.003)
Eutamene H et al. J Physiol 2003;553:959-966
Le stress augmentent le taux de mastocytes et leur concentration en histamine
Sensibilisation des mastocytes

34. Biopsies gréliques ou coliques humaines
Altération des jonctions serrées
Activation de la perméabilité transcellulaire
Mécanismes possibles:
Les protéases mastocytaires
Le stress : CRF activation des mastocytes
Les protéases bactériennes
Activation de récepteurs coliques PAR-2
Surexpression des TLR à la surface des colonocytes
Dégradation de zonuline, occludine, claudine
Altération de la perméabilité intestinale et douleur
Camilleri M, Madsen K, Spiller T, et al. Neurogastroenterol Motil 2012;24: 503-12
Tooth et al Gut 2014;63:753-760

35. Expression levels of TLR2 and TLR4 in the colonic
mucosa of controls and IBS patients.
Surexpression des TLR-2 et TLR-4
dans le colonocyte du SII mixte
Production accrue de cytokines
pro-inflammatoires IL8 et IL1β
Belmonte‐Zalar L et al PlosOne 2012
Activation de la perméabilité transcellulaire

36. Levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines in colonic mucosa: libération des
cytokines préformées
Belmonte L, Beutheu Youmba S, Bertiaux-Vandaële N, Antonietti M, et al. (2012) Role of Toll Like Receptors in Irritable Bowel Syndrome:
Differential Mucosal Immune Activation According to the Disease Subtype. PLoS ONE 7(8): e42777. doi:10.1371/journal.pone.0042777
Activation de la perméabilité transcellulaire

37. Libération de médiateurs préformés
Micro inflammation intestinale et SII

38. Altération de
la perméabilité
intestinale
Sensibilisation
mastocytaire
Entretien de
la réaction
inflammatoire
CRF,
Nerf X…
Stress
Activation de la perméabilité intestinale
par le stress- CRF – IL1

39. Rôle protecteur
L’administration de Lactobacillus sp à la période précoce du stress
Correction du taux de base corticostérone chez les rats
Correction des troubles de la motricité colique
Les rats prétraités avec Lactobacillus farciminis
Diminution de la perméabilité intestinale induite par le stress
Prévention de l’hyper‐ réactivité de l’axe HPA
Rôle aggravant des bactéries résidentes du TD
Campylobacter jejuni ou rodentium
peuvent activer les voies du stress via les afférences vagales
(Gareau MG, 2007) (Gareau MG, 2008) (Ait‐Belgnaoui A, 2012) (Goehler LE, 2008)
(Lyte M, 2006)
Microbiote et modulation de la perméabilité intestinale induite
par le stress

40. Manipulation du microbiote: prudence!
Prébiotiques
Nutriments non digestibles qui favorisent la croissance et la fonction du microbiote
Effet délétère des FODMAPs sur le ballonnement
Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and
systematic reviews. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2011;14:581–587.

41. Microorganisme vivant donnée à concentration adéquate contribue
au bien –être de l’hôte
Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, and Lactobacillus
acidophilus
Amélioration de la douleur
Pas d’effet sur la fréquence et la consistance des selles
Bifidobacterium infantis 35624 : 13108 cfu/J x moins 4 semaines
Lactobacillus rhamnosus
chez l’enfant
↓ significative de la douleur
Manipulation du microbiote: Probiotiques
O’Mahonny et al, Gastroenterology 2005
Moayyedi et al, Gut 2010

42. Pimentel et al, NEJM 2011
Rifaximine diminue la pullulation microbienne
1260 SII non constipés
550 mg x3 pendant 15 j
Supérieur au placébo
Jugement global
Douleur
Ballonnement
Manipulation du microbiote: Rifaximine

43. Conclusion
le microbiote des SII
Anomalies du microbiote avec implication dans un sous groupe de patients SII
A identifier
Les mécanismes intimes reestent encore à être définis
La micro inflammation soutenue
La motricité
La sensibilité
La perméabilité intestinale
L’axe hypothalomo hypophyso adrénergique
Le traitement par pré probiotique et antibiotique s’adresse à une population SII
A caractériser
Ballonnement et flatulence: Rifaximine
Necessité de larges essais cliniques

44. Simre´n M, Barbara G, Flint HJ, et al. Gut (2012). doi:10.1136/gutjnl-2012-302167
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