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Les Découvertes dans le champ de
        la Schizophrénie




       Paris - Journées Unafam 14.12. 2006
Qu ’est-ce qu ’une psychose ?

Terme générique caractérisant l ’altération :
      1- des capacités mentales et des fonctions cérébrales
supérieures
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Elément central dans :                   Elément annexe dans :
- les schizophrénies
                                        - les états maniaques
- les bouffées délirantes aiguës
                                        - les états dépressifs
- les paranoïas                         mélancoliques
La schizophrénie est-elle
                    une psychose ?
                                    OUI, car :
  elle altère les fonctions cérébrales supérieures comme la pensée, la
perception, la mémoire, la concentration, le jugement, la motivation, les
habiletés sociales et relationnelles, les capacités de planification et de
contrôle de l ’action


   elle perturbe l ’expression des sentiments et des émotions, sous forme
d ’hostilité voire d ’agressivité ou sous forme d ’un vide émotionnel


  elle provoque une déformation de la réalité et un vécu totalement décalé de
celle-ci, du fait des perceptions étranges, des idées délirantes, des voix, des
hallucinations
  elle entraîne un appauvrissement des relations familiales, sociales,
amicales
Comment caractériser les
               schizophrénies ?
  Un groupe de maladies affectant le fonctionnement du
cerveau, mais ne touchant pas l ’intelligence proprement dite


    L ’addition complexe d ’un terrain vulnérable sur le plan
neuro-psychologique et d ’un ensemble de stress liés à
l ’environnement


  Des pathologies débutant à la fin de l ’adolescence ou au
début de l ’âge adulte, de diagnostic parfois difficile,
récidivantes, entraînant souvent une incapacité fonctionnelle
Modèle Vulnérabilité-Stress-Adaptation
        de la schizophrénie
                                         Stresseurs socio-environnementaux
   Vulnérabilité neuro-bio-              • Pour la mère
   psychologique                         - Facteurs infectieux : virus de la grippe ?
   - Erreurs génétiques                  - Facteurs nutritionnels : carence vitaminique ?
   - Anomalies de la connectique         - Complications obstétricales
   cérébrale                             • Pour le sujet
   - neurotransmission défectueuse       - Pressions de performance
   (dopamine +++)                        - Evénements de la vie quotidienne
                                         - Niveau d ’Emotion Exprimée intra-familiale
                                         - Alcool et drogues

                   SCHIZOPHRENIE
                                                   Traitements = Facteurs
                                                   de protection
               Symptômes résiduels                 - Médication antipsychotique
                                                   - Soins psycho-éducatifs pour le
               - Symptômes négatifs ou             patient et sa famille
               déficitaires                        - Entraînement aux habiletés sociales
               - Troubles cognitifs                - Programme de réadaptation
               - Handicap, invalidité               individualisé
                                                   - Soutien social continu
Epidémiologie de la schizophrénie

  Incidence sur la vie entière : 1 % de la population générale
          en France : ≈ 600 000 personnes ; à Rennes et sa métropole : ≈
4 000 personnes
          sclérose en plaques : 1 / 2 000 personnes ; mucoviscidose : 1 / 3
000 naissances


  Incidence annuelle : 3 à 4 nouveaux cas pour 10 000 habitants
           à Rennes et sa métropole : ≈ 150 nouveaux cas par an


  Age d ’apparition : hommes - 15 à 25 ans ; femmes - 25 à 35 ans


  Sex ratio : 1 homme pour 1 femme ; même risque de survenue
Schizophrénie : exemple d ’arbre
             généalogique

G1



G2



G3




          Femme     Homme     Schizophrénie
Schizophrénies : études génétiques

              Risque de développer une schizophrénie


. Population générale                                        1%

. Frère ou sœur non jumeau d ’un sujet schizophrène           8%
. Frère ou sœur jumeau dizygote d ’un sujet schizophrène     12 %
. Frère ou sœur jumeau monozygote d ’un sujet schizophrène   58 %

. Oncle / tante ; neveu / nièce d ’un sujet schizophrène     2%
. Cousin germain d ’un sujet schizophrène                    3%

. Fils ou fille avec un parent schizophrène                  12 %
. Fils ou fille avec ses deux parents schizophrènes          37 %
Schizophrénies : études génétiques
                               A l ’heure actuelle :


  Maladies à déterminisme complexe, c ’est-à-dire déterminées par un ou des
ensembles de gènes, dont aucun n ’est suffisant pour entraîner l ’apparition
de la maladie, et qui interagissent avec des facteurs environnementaux


  De nombreux chromosomes semblent impliqués, sans pour autant
connaître la part d ’influence qui revient à chacun
(3p ; 5q ; 6p ; 8p ; 10 p ; 13 p ; 22q)


 L ’influence génétique semble porter sur la programmation du processus de
maturation du cerveau
Evolution phylogénétique du cerveau
           des vertébrés
Développement du cerveau humain
Les lobes du cerveau humain et
       leurs connexions
Processus normal de maturation du
             cerveau
 Les synapses sont formées à un rythme frénétique entre la naissance et
l ’âge de 6 ans. Puis il se produit une élimination compétitive et une
restructuration des synapses. Ce phénomène, dont le maximum se situe au
cours de la puberté et de l ’adolescence, laisse survivre environ 50 à 60 %
des synapses présentes.
Sélection et migration neuronale

  A l ’image d ’une voiture, les neurones et leurs synapses
doivent se construire et être entretenus correctement pour éviter
la panne, c ’est-à-dire des troubles du fonctionnement cérébral.


  Le cerveau fonctionnera normalement si les neurones
appropriés :
      - sont sélectionnés correctement
       - puis s ’ils parviennent à migrer jusqu ’à l ’emplacement
qui leur a été préalablement désigné.
Anomalie de la sélection neuronale
           dans les schizophrénies ?
•   Avant la naissance, les neurones
    sont produits en excès. Certains
    sont sains, et d ’autres ont une
    anomalie. Le développement
    neuronal normal choisit les bons
    neurones, tandis que dans la
    schizophrénie, certains
    neurones anormaux seraient
    sélectionnés, ce qui créerait la
    condition d ’apparition de celle-ci
    lorsque ces neurones seront
    ultérieurement sollicités pour
    accomplir leur tâche.
Anomalies de la migration neuronale
       dans les schizophrénies ?
Les neurones, une fois formés,
migrent progressivement. En
l ’absence de problème, ils sont
correctement alignés et peuvent
croître, établir leurs connections et
fonctionner normalement. En
revanche, si la migration est
anormale, les neurones ne se
retrouvent pas à la bonne place, ne
reçoivent pas les bonnes
connections et par conséquent ne
fonctionnent pas correctement. Ce
dysfonctionnement serait présent
dans les schizophrénies.
Anomalies de la connectique neuronale
     dans les schizophrénies ?
Un autre mécanisme possiblement à l ’œuvre dans les schizophrénies est
un mauvais établissement de connexions entre les neurones, ce qui
provoque un mauvais câblage. Il peut dès lors se produire un transfert
anormal d ’informations entre les neurones et les différentes zones du
cerveau, qui n ’arrivent pas à communiquer de manière harmonieuse.
La schizophrénie : une maladie
           neurodéveloppementale ?
 La schizophrénie pourrait trouver son origine dans un développement
anormal du cerveau du fœtus lors des premiers stades de la sélection et de
la migration neuronales, du fait de l ’influence d ’un programme génétique
néfaste.


  Les symptômes, toutefois, n ’apparaîtraient pas jusqu ’à ce que le cerveau
se mette à « reprogrammer » ses synapses, processus de restructuration
normal, mais qui en l ’occurrence mettrait à jour les anomalies de sélection et
de migration neuronales jusqu ’alors masquées, comme s ’il s ’agissait d ’une
bombe à retardement placée au cours de la vie fœtale.


  Il est possible que ce processus continue d ’agir à l ’âge adulte, lors de la
phase où existent les symptômes.
Ou une maladie neurodégénérative
                   ???
  La démence précoce « dementia praecox » de Kraepelin (1919).


  Les neurones se développeraient normalement jusqu ’au début de l ’âge
adulte, mais perdraient ce bénéfice, avec une perte progressive des fonctions
neuronales au cours de la maladie.


   Cette dégénérescence pourrait être sous l ’influence d ’un excès de la
fonction glutamate. Selon cette hypothèse, les neurones dégénèreraient du
fait d ’une neurotransmission glutamatergique excitatrice excessive
(mécanisme possiblement commun à la schizophrénie, la maladie
d ’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotyrophique…)
Sans doute les deux combinées !



                       Maladie          Développement normal
                neurodéveloppementale




SCHIZOPHRENIE

                           Maladie neurodégénérative
Région frontale et région temporo-
                 limbique
  Deux régions cérébrales interreliées sont particulièrement affectées par ces
processus de maturation dans la schizophrénie
 Région frontale
   - symptômes négatifs
   - désorganisation des comportements
     et de la pensée
 Région temporo-limbique
      cortex temporal
        - délires et hallucinations
      système limbique
        - perturbations des réponses affectives,
        - troubles de la mémoire à moyen terme
Schizophrénie : l ’hypofrontalité
 entraîne des déficiences dans
               l ’organisation de la pensée

               la facilité d ’expression verbale

               les liens affectifs

               le jugement social

               l ’attention

               la motivation et l ’initiation des actions

               l ’établissement et la planification de buts

               l ’agencement de séquences de comportement pour
              parvenir à un but
Une Piste ? Anomalie de la
         régulation de la Dopamine

Voie mésocorticale
    Hypoactivité
Symptômes négatifs
Baisse des fonctions
     cognitives




                                  Voie
                              mésolimbique

                                Hyperactivité :
                              Symptômes positifs
Traitement Pharmacologique Actuel
             Les Antipsychotiques


• Efficacité sur les
  symptômes positifs
• Efficacité sur les
  symptômes négatifs ?
• Préservation des
  fonctions cognitives



  Problème majeur: interruption du traitement
L’antagonisme DA :
               les symptômes positifs et effets
                         indésirables
                                              Augmentation
                                              EPS




Inhibition                          Hyperprolacti
   DA                               némie
                                            Amélioration des
                                           symptômes positifs
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Inhibiti
  on                                           Amélioration minime des
  DA                                             symptômes négatifs
Adapté de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381, Kane et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:763
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        de la schizophrénie


                                         médication
       vulnérabilité
        neuro-bio-                        réseau de
      psychologique                     soutien social

                                        compétences
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Soins extra-hospitaliers
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             C.A.T.T.P.



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Schizophrénie

  • 1. Les Découvertes dans le champ de la Schizophrénie Paris - Journées Unafam 14.12. 2006
  • 2. Qu ’est-ce qu ’une psychose ? Terme générique caractérisant l ’altération : 1- des capacités mentales et des fonctions cérébrales supérieures 2- des réponses affectives (sentiments et émotions) 3- de la capacité à reconnaître la réalité 4- de la capacité à communiquer et à établir des relations avec autrui Elément central dans : Elément annexe dans : - les schizophrénies - les états maniaques - les bouffées délirantes aiguës - les états dépressifs - les paranoïas mélancoliques
  • 3. La schizophrénie est-elle une psychose ? OUI, car : elle altère les fonctions cérébrales supérieures comme la pensée, la perception, la mémoire, la concentration, le jugement, la motivation, les habiletés sociales et relationnelles, les capacités de planification et de contrôle de l ’action elle perturbe l ’expression des sentiments et des émotions, sous forme d ’hostilité voire d ’agressivité ou sous forme d ’un vide émotionnel elle provoque une déformation de la réalité et un vécu totalement décalé de celle-ci, du fait des perceptions étranges, des idées délirantes, des voix, des hallucinations elle entraîne un appauvrissement des relations familiales, sociales, amicales
  • 4. Comment caractériser les schizophrénies ? Un groupe de maladies affectant le fonctionnement du cerveau, mais ne touchant pas l ’intelligence proprement dite L ’addition complexe d ’un terrain vulnérable sur le plan neuro-psychologique et d ’un ensemble de stress liés à l ’environnement Des pathologies débutant à la fin de l ’adolescence ou au début de l ’âge adulte, de diagnostic parfois difficile, récidivantes, entraînant souvent une incapacité fonctionnelle
  • 5. Modèle Vulnérabilité-Stress-Adaptation de la schizophrénie Stresseurs socio-environnementaux Vulnérabilité neuro-bio- • Pour la mère psychologique - Facteurs infectieux : virus de la grippe ? - Erreurs génétiques - Facteurs nutritionnels : carence vitaminique ? - Anomalies de la connectique - Complications obstétricales cérébrale • Pour le sujet - neurotransmission défectueuse - Pressions de performance (dopamine +++) - Evénements de la vie quotidienne - Niveau d ’Emotion Exprimée intra-familiale - Alcool et drogues SCHIZOPHRENIE Traitements = Facteurs de protection Symptômes résiduels - Médication antipsychotique - Soins psycho-éducatifs pour le - Symptômes négatifs ou patient et sa famille déficitaires - Entraînement aux habiletés sociales - Troubles cognitifs - Programme de réadaptation - Handicap, invalidité individualisé - Soutien social continu
  • 6. Epidémiologie de la schizophrénie Incidence sur la vie entière : 1 % de la population générale en France : ≈ 600 000 personnes ; à Rennes et sa métropole : ≈ 4 000 personnes sclérose en plaques : 1 / 2 000 personnes ; mucoviscidose : 1 / 3 000 naissances Incidence annuelle : 3 à 4 nouveaux cas pour 10 000 habitants à Rennes et sa métropole : ≈ 150 nouveaux cas par an Age d ’apparition : hommes - 15 à 25 ans ; femmes - 25 à 35 ans Sex ratio : 1 homme pour 1 femme ; même risque de survenue
  • 7. Schizophrénie : exemple d ’arbre généalogique G1 G2 G3 Femme Homme Schizophrénie
  • 8. Schizophrénies : études génétiques Risque de développer une schizophrénie . Population générale 1% . Frère ou sœur non jumeau d ’un sujet schizophrène 8% . Frère ou sœur jumeau dizygote d ’un sujet schizophrène 12 % . Frère ou sœur jumeau monozygote d ’un sujet schizophrène 58 % . Oncle / tante ; neveu / nièce d ’un sujet schizophrène 2% . Cousin germain d ’un sujet schizophrène 3% . Fils ou fille avec un parent schizophrène 12 % . Fils ou fille avec ses deux parents schizophrènes 37 %
  • 9. Schizophrénies : études génétiques A l ’heure actuelle : Maladies à déterminisme complexe, c ’est-à-dire déterminées par un ou des ensembles de gènes, dont aucun n ’est suffisant pour entraîner l ’apparition de la maladie, et qui interagissent avec des facteurs environnementaux De nombreux chromosomes semblent impliqués, sans pour autant connaître la part d ’influence qui revient à chacun (3p ; 5q ; 6p ; 8p ; 10 p ; 13 p ; 22q) L ’influence génétique semble porter sur la programmation du processus de maturation du cerveau
  • 10. Evolution phylogénétique du cerveau des vertébrés
  • 12. Les lobes du cerveau humain et leurs connexions
  • 13. Processus normal de maturation du cerveau Les synapses sont formées à un rythme frénétique entre la naissance et l ’âge de 6 ans. Puis il se produit une élimination compétitive et une restructuration des synapses. Ce phénomène, dont le maximum se situe au cours de la puberté et de l ’adolescence, laisse survivre environ 50 à 60 % des synapses présentes.
  • 14. Sélection et migration neuronale A l ’image d ’une voiture, les neurones et leurs synapses doivent se construire et être entretenus correctement pour éviter la panne, c ’est-à-dire des troubles du fonctionnement cérébral. Le cerveau fonctionnera normalement si les neurones appropriés : - sont sélectionnés correctement - puis s ’ils parviennent à migrer jusqu ’à l ’emplacement qui leur a été préalablement désigné.
  • 15. Anomalie de la sélection neuronale dans les schizophrénies ? • Avant la naissance, les neurones sont produits en excès. Certains sont sains, et d ’autres ont une anomalie. Le développement neuronal normal choisit les bons neurones, tandis que dans la schizophrénie, certains neurones anormaux seraient sélectionnés, ce qui créerait la condition d ’apparition de celle-ci lorsque ces neurones seront ultérieurement sollicités pour accomplir leur tâche.
  • 16. Anomalies de la migration neuronale dans les schizophrénies ? Les neurones, une fois formés, migrent progressivement. En l ’absence de problème, ils sont correctement alignés et peuvent croître, établir leurs connections et fonctionner normalement. En revanche, si la migration est anormale, les neurones ne se retrouvent pas à la bonne place, ne reçoivent pas les bonnes connections et par conséquent ne fonctionnent pas correctement. Ce dysfonctionnement serait présent dans les schizophrénies.
  • 17. Anomalies de la connectique neuronale dans les schizophrénies ? Un autre mécanisme possiblement à l ’œuvre dans les schizophrénies est un mauvais établissement de connexions entre les neurones, ce qui provoque un mauvais câblage. Il peut dès lors se produire un transfert anormal d ’informations entre les neurones et les différentes zones du cerveau, qui n ’arrivent pas à communiquer de manière harmonieuse.
  • 18. La schizophrénie : une maladie neurodéveloppementale ? La schizophrénie pourrait trouver son origine dans un développement anormal du cerveau du fœtus lors des premiers stades de la sélection et de la migration neuronales, du fait de l ’influence d ’un programme génétique néfaste. Les symptômes, toutefois, n ’apparaîtraient pas jusqu ’à ce que le cerveau se mette à « reprogrammer » ses synapses, processus de restructuration normal, mais qui en l ’occurrence mettrait à jour les anomalies de sélection et de migration neuronales jusqu ’alors masquées, comme s ’il s ’agissait d ’une bombe à retardement placée au cours de la vie fœtale. Il est possible que ce processus continue d ’agir à l ’âge adulte, lors de la phase où existent les symptômes.
  • 19. Ou une maladie neurodégénérative ??? La démence précoce « dementia praecox » de Kraepelin (1919). Les neurones se développeraient normalement jusqu ’au début de l ’âge adulte, mais perdraient ce bénéfice, avec une perte progressive des fonctions neuronales au cours de la maladie. Cette dégénérescence pourrait être sous l ’influence d ’un excès de la fonction glutamate. Selon cette hypothèse, les neurones dégénèreraient du fait d ’une neurotransmission glutamatergique excitatrice excessive (mécanisme possiblement commun à la schizophrénie, la maladie d ’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotyrophique…)
  • 20. Sans doute les deux combinées ! Maladie Développement normal neurodéveloppementale SCHIZOPHRENIE Maladie neurodégénérative
  • 21. Région frontale et région temporo- limbique Deux régions cérébrales interreliées sont particulièrement affectées par ces processus de maturation dans la schizophrénie Région frontale - symptômes négatifs - désorganisation des comportements et de la pensée Région temporo-limbique cortex temporal - délires et hallucinations système limbique - perturbations des réponses affectives, - troubles de la mémoire à moyen terme
  • 22. Schizophrénie : l ’hypofrontalité entraîne des déficiences dans l ’organisation de la pensée la facilité d ’expression verbale les liens affectifs le jugement social l ’attention la motivation et l ’initiation des actions l ’établissement et la planification de buts l ’agencement de séquences de comportement pour parvenir à un but
  • 23. Une Piste ? Anomalie de la régulation de la Dopamine Voie mésocorticale Hypoactivité Symptômes négatifs Baisse des fonctions cognitives Voie mésolimbique Hyperactivité : Symptômes positifs
  • 24. Traitement Pharmacologique Actuel Les Antipsychotiques • Efficacité sur les symptômes positifs • Efficacité sur les symptômes négatifs ? • Préservation des fonctions cognitives Problème majeur: interruption du traitement
  • 25. L’antagonisme DA : les symptômes positifs et effets indésirables Augmentation EPS Inhibition Hyperprolacti DA némie Amélioration des symptômes positifs Adapté de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381, Kane et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:763
  • 26. L’antagonisme DA : les symptômes négatifs Inhibiti on Amélioration minime des DA symptômes négatifs Adapté de Burris et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;302:381, Kane et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:763
  • 27. Modèle Vulnérabilité-Stress-Adaptation de la schizophrénie médication vulnérabilité neuro-bio- réseau de psychologique soutien social compétences stresseurs adaptatives : socio environnementaux habiletés sociales symptômes et incapacités fonctionnelles
  • 28. Traitements Psychoéducatifs Entraînement aux compétences sociales Restructuration Cognitive Prise en Charge au Long Cours: lieux de vie Hébergements thérapeutiques, lutte contre l ’exclusion, le rejet...
  • 29. Un Enjeu Majeur pour La Recherche Médicale Identification de marqueurs génétiques, biologiques et des réseaux neuronaux en cause dans la maladie Développement des Identification de facteurs traitements précipitants ( rôle du pharmacologiques cannabis, de et l ’adolescence) d ’électrostimulation
  • 30. Soins extra-hospitaliers Connections Intra-Extra C.A.T.T.P. C.M.P Centre de Jour Centre de Jour Sainte-Odile Beaulieu
  • 31. Soins extra-hospitaliers Bilan fonctionnel Conscience des troubles Formation et expériences Habiletés de vie professionnelles autonome Bilan pré-admission Bilan des compétences acquises Disponibilité à la Habiletés sociales réhabilitation Qualité de vie