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Les maladies génétiques biliaires

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Présentation de la XIIIe journée de FMC de la Somhad à l'Hôtel Le Méridien (Oran, Algérie) en date du 6 mai 2017.

Publié dans : Santé & Médecine
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Les maladies génétiques biliaires

  1. 1. Les maladies génétiques biliaires Dr Fabien Wuestenberghs XIIIe journée de FMC de la Somhad Hôtel Le Méridien, Oran - 6 mai 2017
  2. 2. 2 Plan XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  3. 3. 3 Plan (1) • Maladies du métabolisme de la bilirubine o Maladies de la glucurono-conjugaison o Syndrome de Gilbert o Maladie de Crigler-Najjar (types 1 et 2) o Maladies du transport de la bilirubine o Maladie de Rotor o Maladie de Dubin-Johnson XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  4. 4. 4 Plan (2) • Cholestases intra-hépatiques génétiques o Syndrome d’Alagille o Cholestases intrahépatiques familiales progressives (PFIC 1, 2 & 3) o BRIC o Déficits de synthèse des acides biliaires primaires (« PFIC 4 ») o Syndrome LPAC o Mucoviscidose o NAIC, ARC, NISCH, LCS, FHCA o (Atrésie des voies biliaires) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  5. 5. 5 Plan (3) • Maladies kystiques congénitales des voies biliaires intra-hépatiques o Syndrome de Caroli, (maladie de Caroli), fibrose hépatique congénitale, polykystose hépato-rénale (dominante ou récessive), polykystose hépatique dominante, (complexes de Von Meyenburg) • (Composante génétique des maladies biliaires « communes ») • Take Home Messages XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  6. 6. 6XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 http://hepatoweb.com/congres/saintantoine2005/Hepato/corpechot_bis.pdf
  7. 7. 7XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 http://hepatoweb.com/congres/saintantoine2005/Hepato/corpechot_bis.pdf
  8. 8. 8 Maladies du métabolisme de la bilirubine XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  9. 9. 9XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited Disorders of Bilirubin Transport and Conjugation: New Insights Into Molecular Mechanisms and Consequences. Gastroenterology 2014 ; 146 : 1625-1638. Hors sujet
  10. 10. 10 MALADIES DE LA GLUCURONO-CONJUGAISON XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  11. 11. 11 Syndrome de Gilbert Gilbert’s syndrome OMIM*143500 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  12. 12. 12 Syndrome de Gilbert • Mutation du promoteur du gène UGT1A1 (boîte TATA) o population asiatique: mutation de l’exon 1 du gène • Transmission autosomique récessive • Activité enzymatique réduite à 30% de la normale • Prévalence: 8% de la population générale • Ratio hommes/femmes = 4/1 • Diagnostic: hyperbilirubinémie non conjuguée modérée o facteur protecteur des maladies cardio-vasculaires et de certains cancers ↗1µmol/L de la bili non conjuguée = ↘ 6,5% du risque C-V XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  13. 13. 13XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  14. 14. 14 Syndrome de Gilbert • Poussée d’ictère déclenchée par un stress, une infection ou un jeûne prolongé • Bénin • Troubles digestifs: nausées, douleurs abdominales ou dyspepsie o non corrélés au degré d’hyperbilirubinémie • Ne nécessite ni conseil génétique ni suivi XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  15. 15. 15 Maladie de Crigler-Najjar Crigler-Najjar syndrome OMIM*218800 (type I) *606785 (type II) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  16. 16. 16 Maladie de Crigler-Najjar • Maladie très rare: prévalence de 0,6/1 million • Première description en 1952 (6 patients) • 2 types : o Type I: déficit complet de l’activité enzymatique de l’UGT1A1 o hyperbilirubinémie non conjuguée majeure (entre 350 et 750 µmol/L) o pas de réponse au traitement inducteur enzymatique o Type II: activité enzymatique de UGT1A1 inférieure à 10% o réponse au traitement inducteur par le phénobarbital  permet, en environ 3 semaines, une diminution des 2/3 de la bilirubinémie o hyperbilirubinémie non conjuguée plus modérée initialement (aux environs de 400µmol/L)  peut être ramenée < 200 µmol/L. XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  17. 17. 17 Crigler-Najjar type I • Diagnostic: ictère précoce dès le 1er jour de vie • Evolution naturelle = ictère nucléaire  séquelles neurologiques irréversibles • Traitement précoce  évite cette complication • Risque de complications neurologiques: o permanent tout au long de la vie o cf. épisode infectieux • Majoration du risque de lithiase vésiculaire XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  18. 18. 18 Crigler-Najjar type I Traitement: • Phénobarbital: inefficace • Photothérapie ! o lumière bleue = la plus efficace o transforme la bilirubine non conjuguée en dérivés photo- isomères incolores hydrosolubles o nouveau-nés: 15-20h/jour o enfants et adultes: 8-12h/jour • Autres mesures: perfusions d’albumine, sérum glucosé, acide ursodésoxycholique, hyperhydratation… • Transplantation hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  19. 19. 19 Crigler-Najjar type II • Diagnostic: mêmes symptômes que le type I • Activité enzymatique de UGT1A1 o inductible par le phénobarbital o permet de réduire la concentration en bilirubine o Suffisant dans la majorité des cas pour éviter l’ictère nucléaire • Séquelles neurologiques possibles o cf. maladie intercurrente, jeûne prolongé • Mutations différentes du type I XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  20. 20. 20 Traitement inducteur par phénobarbital XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  21. 21. 21 MALADIES DU TRANSPORT DE LA BILIRUBINE XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  22. 22. 22 Maladie de Rotor Rotor syndrome OMIM*237450 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  23. 23. 23 Maladie de Rotor • Première description en 1948 • Maladie très rare: < 1 / 1 000 000 • Transmission sur le mode autosomique récessif • Augmentation de la bilirubine conjuguée sans autres anomalies • Histologie du foie: normale • Diagnostic: confirmé par la mise en évidence d’une augmentation des coproporphyrines urinaires, et un retard ou une absence de conjugaison des anions XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  24. 24. 24 Maladie de Rotor Bases moléculaires: • Inactivation par mutation homozygote des transporteurs OATP, responsables du transport actif de la bilirubine non conjuguée et conjuguée de la circulation veineuse à l’hépatocyte • Maladie bénigne • Aucun traitement XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  25. 25. 25XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited Disorders of Bilirubin Transport and Conjugation: New Insights Into Molecular Mechanisms and Consequences. Gastroenterology 2014 ; 146 : 1625-1638. Hors sujet
  26. 26. 26 Maladie de Dubin-Johnson Dubin-Johnson syndrome OMIM*237500 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  27. 27. 27 Maladie de Dubin-Johnson • 1954: première description • Maladie très rare: < 1 / 1 000 000 • Transmission sur le mode autosomique récessif • Ictère modéré à bilirubine mixte, conjuguée et non conjuguée, sans autre anomalie hépatique et sans obstruction biliaire • Concentrations de bilirubine totale = entre 20 et 100µmol/L, comprenant 50% de bilirubine conjugée • Histologie: o formation de pigments denses dans les hépatocytes XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  28. 28. 28 Maladie de Dubin-Johnson • Étiologie: o De nombreuses mutations du gène du transporteur membranaire canaliculaire de la bilirubine ABCC2 ont été retrouvées.  entraîne une accumulation de la bilirubine conjuguée dans l’hépatocyte, qui reflue ensuite dans le sang par le transporteur MRP3 • Maladie bénigne • Ne nécessite pas de traitement XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  29. 29. 29XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Erlinger S, Arias IM, Dhumeaux D. Inherited Disorders of Bilirubin Transport and Conjugation: New Insights Into Molecular Mechanisms and Consequences. Gastroenterology 2014 ; 146 : 1625-1638. Hors sujet
  30. 30. 30 Cholestases intra-hépatiques génétiques XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  31. 31. 31 Syndrome d’Alagille XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  32. 32. 32 Syndrome d’Alagille • 10 à 15 % des causes de cholestase néonatale o 1 cas sur 100000 naissances • association de 5 critères majeurs: o un faciès particulier (front bombé, petit menton pointu, hypertélorisme) o un embryotoxon postérieur o des anomalies vertébrales « vertèbre en aile de papillon » o une sténose périphérique des branches de l’artère pulmonaire o une cholestase chronique due à une paucité des voies biliaires interlobulaires XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  33. 33. 33 Syndrome d’Alagille • Le diagnostic est posé sur l’association d’au moins trois des cinq critères. • + signes dits « mineurs »: o Le plus fréquent est l’atteinte rénale (tubulopathie, mésangiolipidose). XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  34. 34. 34 Syndrome d’Alagille • Evolution vers la cirrhose o inconstante, parfois à partir de l’adolescence • Traitement = mesures non spécifiques • Transplantation hépatique +/- précoce o si maladie « réfractaire » o ictère persistant depuis la naissance associé à des xanthomes, un prurit sévère, des fractures osseuses, un retard de croissance staturale et/ou une qualité de vie très médiocre XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  35. 35. 35 Syndrome d’Alagille XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Lykavieris P, Hadchouel M, Chardot C, Bernard O. Outcome of liver disease in children with Alagille syndrome: a study of 163 patients. Gut 2001 ; 49 : 431-435.
  36. 36. 36 Syndrome d’Alagille • Transmission autosomique dominante • Expression phénotypique variable • Mutations des gènes JAG1 ou NOTCH2 o identifiées chez plus de 90 % des patients o mutations sporadiques dans 2/3 des cas • = gènes impliqués dans la différenciation cellulaire à des étapes précoces du développement • Diagnostic anténatal possible XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Kamath BM, Bauer RC, Loomes KM, et al. NOTCH2 mutations in Alagille syndrome. J Med Genet 2012 ; 49 : 138-144.
  37. 37. 37 Syndrome d’Alagille • Dépister/surveiller atteinte rénale & HTA • Propension aux fractures osseuses • Propension hémorragique o peut-être en lien avec une thrombopathie secondaire à l’hypercholestérolémie o peut compliquer des gestes invasifs ou des traumatismes mineurs XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Salem JE, Bruguiere E, Iserin L, Guiochon-Mantel A, Plouin PF. Hypertension and aortorenal disease in Alagille syndrome. J Hypertens 2012;30:1300-6. Lykavieris P, Crosnier C, Trichet C, Meunier-Rotival M, Hadchouel M. Bleeding tendency in children with Alagille syndrome. Pediatrics 2003 ; 111 : 167-170.
  38. 38. 38 Cholestases intrahépatiques familiales progressives Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC) OMIM*211600 (type 1) *601847 (type 2) *602347 (type 3) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  39. 39. 39 PFIC • = groupe hétérogène d’entités • « maladie de Byler » • = 10-15% des causes de cholestase néonatale o 1 cas sur 100 000 naissances • Transmission autosomique récessive • Cholestase d’origine hépatocellulaire • Evolution vers l’insuffisance hépatocellulaire souvent avant l’adolescence XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012 ; 36 (Suppl 1) : S26-35.
  40. 40. 40 PFIC • Dans les 2 premiers types (PFIC1, PFIC2) o début souvent néonatal de la cholestase o prurit féroce o activité sérique toujours normale de la GGT XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  41. 41. 41 PFIC • La PFIC1 s’accompagne d’un cortège de signes extra- hépatiques: o petite taille o surdité o diarrhée chronique o atteinte pancréatique externe • qui apparaissent avec le temps • et/ou s’aggravent après transplantation hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  42. 42. 42 PFIC PFIC1 • due à une mutation du gène ATP8B1 • codant la protéine FIC1 (flippase canaliculaire des aminophospholipides) PFIC2 • due à une mutation du gène ABCB11 • codant le transporteur canaliculaire BSEP (impliqué dans la sécrétion biliaire des acides biliaires) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Davit-Spraul A, Fabre M, Branchereau S, et al. ATP8B1 and ABCB11 analysis in 62 children with normal gamma-glutamyl transferase progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC): phenotypic differences between PFIC1 and PFIC2 and natural history. Hepatology 2010 ; 51 : 1645-1655.
  43. 43. 43 PFIC PFIC3 • Débute souvent plus tard o dans les premières années de vie • Complication = apparition d’hypertension portale et d’insuffisance hépatocellulaire plus tardive • Prurit inconstant et modéré • Activité sérique élevée de la GGT • Due à une anomalie du gène ABCB4 o codant pour une floppase canaliculaire responsable de la sécrétion biliaire de la phosphatidylcholine (cf. LPAC) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  44. 44. 44 PFIC • Traitement de référence = transplantation hépatique • Pour certains patients o acide ursodésoxycholique o dérivation biliaire externe • Avenir o thérapie cellulaire ou génique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Gonzales E, Grosse B, Cassio D, et al. Successful mutation- specific chaperone therapy with 4-phenylbutyrate in a child with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol 2012;57:695-8.
  45. 45. 45 PFIC • Après transplantation hépatique pour une PFIC1: o une stéatose massive peut apparaître o parfois indication de retransplantation à l’âge adulte XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  46. 46. 46 PFIC • Après transplantation hépatique pour une PFIC2: o parfois cholestase ressemblant à la maladie initiale o dû à une allo-immunisation du receveur contre la protéine BSEP du donneur o = complication grave o doit aussi être dépistée à l’âge adulte o doit faire partie de la surveillance post-transplantation XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Maggiore G, Gonzales E, Sciveres M, et al. Relapsing features of bile salt export pump deficiency after liver transplantation in two patients with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Hepatol 2010 ; 53 : 981-986.
  47. 47. 47 PFIC • Chez les patients PFIC 1-3 atteignant l’âge adulte sans avoir été transplantés: o importance du dépistage semestriel des tumeurs du foie (hépatocarcinome et cholangiocarcinome) o alpha-foetoprotéine o échographie hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  48. 48. 48 PFIC Un statut de mutation hétérozygote pour un des gènes des PFIC = prédisposition à développer: • une cholestase gravidique • une cholestase médicamenteuse • une lithiase biliaire • une cholestase néonatale transitoire • une cirrhose idiopathique • une tumeur hépatique (selon les âges de la vie) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  49. 49. 49 PFIC Cholestase récurrente bénigne (de type 1, 2, ou 3) • due à des mutations bi-alléliques beaucoup moins sévères des gènes des PFIC • = BRIC XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  50. 50. 50 Cholestase Intra-hépatique Récurrent Bénigne Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis (BRIC) OMIM*243300 605479 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  51. 51. 51 BRIC Critères cliniques: • Au moins 2 épisodes d’ictère cholestatique avec prurit (l’ictère ou le prurit peut manquer) • GGT normale ou peu élevée • Cholangiographie normale • Cholestase centrolobulaire isolée (PBH requise) • Absence de médicament / toxique • Intervalles libres de plusieurs mois ou années XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  52. 52. 52 BRIC XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 546-551.
  53. 53. 53 BRIC XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Brenard R, Geubel AP, Benhamou JP. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. A report of 26 cases. J Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 546-551.
  54. 54. 54 BRIC • Rares formes d’évolution péjorative (5%) • Corrélations Génotype-Phénotype: XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  55. 55. 55 BRIC XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  56. 56. 56 Anomalies de la synthèse des acides biliaires (SAB) Inborn errors in bile acid synthesis OMIM*607765 (type 1) *235555 (type 2) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  57. 57. 57 SAB • Transmission autosomique récessive • Confondues avec les PFIC auparavant (« PFIC 4 ») • = entités bien caractérisées • Prévalence: 1-9 / 1 000 000 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  58. 58. 58 SAB • Deux déficits enzymatiques principaux de la voie de synthèse des acides biliaires primaires à partir du cholestérol o Type 1: déficit en 3-hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase/isomérase o le + fréquent o Type 2: déficit en delta(4)-3-oxostéroïde 5-bêta réductase • responsables de cholestase chronique • décrits de la période néonatale à l’âge adulte XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Fischler B, Bodin K, Stjernman H, et al. Cholestatic liver disease in adults may be due to an inherited defect in bile acid biosynthesis. J Intern Med 2007 ; 262 : 254-262. Molho-Pessach V, Rios JJ, Xing C, Setchell KD, Cohen JC, Hobbs HH. Homozygosity mapping identifies a bile acid biosynthetic defect in an adult with cirrhosis of unknown etiology. Hepatology 2012 ; 55 : 1139-1145.
  59. 59. 59 SAB • Caractéristiques: o absence de prurit o activité sérique normale de la GGT o taux sérique effondré d’acides biliaires primaires • Diagnostic o analyse urinaire o spectrométrie de masse o métabolites anormaux des acides biliaires • Analyse moléculaire  confirme le diagnostic XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  60. 60. 60 SAB • Traitement = acide cholique o évite la transplantation hépatique o fait régresser la cirrhose • Ne pas interrompre le traitement durant la grossesse • Conseil génétique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Gonzales E, Gerhardt MF, Fabre M, et al. Oral cholic acid for hereditary defects of primary bile acid synthesis: a safe and effective long-term therapy. Gastroenterology 2009;137:1310-1320.
  61. 61. 61 Conseils généraux • consommation d’alcool interdite • prises d’aspirine et d’AINS interdites • vérifier le taux d’anticorps protecteurs contre les virus des hépatites A et B • discuter du type hormonal de contraception orale si elle est demandée • prévenir du risque potentiel d’accentuer la cholestase sous pilule contraceptive, particulièrement au cours des PFIC, et en détailler les signes annonciateurs (prurit, ictère) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Ganne-Carrié N, Baussan C, Grando V, Gaudelus J, Cresteil D, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 revealed by oral contraceptive pills. J Hepatol 2003 ; 38 : 693-694.
  62. 62. 62 Grossesse • Grossesse possible • UDCA a priori poursuivi • Organiser un conseil génétique • Possibilité de diagnostic anténatal XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  63. 63. 63XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Ulrich Baumann. ILC 2017
  64. 64. 64 Syndrome LPAC Low phospholipid-associated cholelithiasis OMIM*171060 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  65. 65. 65 Mucoviscidose Cystic fibrosis OMIM*219700 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  66. 66. 66 Mucoviscidose • Test à la sueur • 10% des patients avec mucoviscidose développent une cirrhose biliaire multilobulaire avant l’âge de 10 ans • CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) o protéine exprimée dans le cholangiocyte o  altération du transport biliaire o  obstruction focale du flux biliaire, rétention d’acides biliaires, et fibrose péri-biliaire secondaire à l’inflammation o = cholangiopathie sclérosante • Allèle Z de SERPINA1 (a1-antitrypsin) = facteur de risque de maladie hépatique dans la mucoviscidose XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  67. 67. 67 Cirrhose amérindienne infantile North American Indian childhood Cirrhosis (NAIC) OMIM*604901 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  68. 68. 68 NAIC • Uniquement chez les enfants amérindiens du Nord- Ouest du Québec (effet fondateur) o tous d’origine Odjibway-Cree • Cholestase néonatale • Évolution irrémédiable vers la cirrhose o complication majeure = HT portale très précoce o hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes dès l’âge de 8 mois o taux de survie à l’âge adulte < 50% • Traitement = transplantation hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Richter A, Mitchell GA, Rasquin A. La cirrhose amérindienne infantile. MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 1002-1007.
  69. 69. 69 NAIC • Transmission autosomique récessive • Taux des porteurs du gène muté = 10 % • Mutation du locus CIRH1A o substitution d’un acide amine (R565W) dans la protéine cirhin • Cirhin o localisation nucléolaire o rôle inconnu XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Chagnon P, Michaud J, Mitchell G, et al. A Missense Mutation (R565W) in Cirhin (FLJ14728) in North American Indian Childhood Cirrhosis. Am. J. Hum. Genet. 2002 ; 71 : 1443-1449.
  70. 70. 70 Syndrome d’arthrogrypose-insuffisance rénale-cholestase Arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis (ARC) syndrome OMIM*208085 613404 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  71. 71. 71 Syndrome ARC • Prévalence < 1 / 1 000 000 • Transmission autosomique récessive • Association de: o arthrogrypose o atteinte rénale o cholestase  cirrhose • Mutations du gène VPS33B (75%) o rôles = sortie des protéines vacuolaires & fct° des lysosomes • Mutations du gène VIPAR o protéine VIPAR  forme un complexe avec VPS33 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Smith H, Galmes R, Gogolina E, et al. Associations among genotype, clinical phenotype, and intracellular localization of trafficking proteins in ARC syndrome. Hum Mutat 2012 ; 33 : 1656-1664.
  72. 72. 72 Syndrome d’ichtyose hypotrichose cholangite sclérosante Neonatal Ichthyosis Sclerosing CHolangitis (NISCH) syndrome OMIM*607626 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  73. 73. 73 NISCH • Cause rare de cholangite sclérosante • Prévalence < 1 / 1 000 000 • Transmission autosomique récessive • Importance de l’intégrité des jonctions cellulaires o tight junctions  séparent le flux biliaire du plasma o claudines et occludines • Mutations du gène CLDN1 (codant la claudin-1) • Clinique: o cholangite sclérosante néonatale o ichtyose XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Grosse B, Cassio D, Yousef N, et al. Claudin-1 involved in neonatal ichthyosis sclerosing cholangitis syndrome regulates hepatic paracellular permeability. Hepatology 2012 ; 55 (4) : 1249-1259.
  74. 74. 74 Syndrome de cholestase-lymphœdème = Syndrome d’Aagenaes Lymphedema cholestasis syndrome (LCS) OMIM 214900 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  75. 75. 75 Syndrome de cholestase-lymphœdème • Prévalence < 1 / 1 000 000 • Transmission autosomique récessive • Gène inconnu o locus LCS1 (chromosome 15q.40) • Association de o lymphœdème sévère et chronique (> membres inférieurs) o cholestase néonatale sévère • Evolution: o diminution de la cholestase dans l’enfance o cholestase intermittente ensuite o cirrhose (25%) XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  76. 76. 76 Hypercholanémie familiale Familial Hypercholanemia (FHCA) OMIM*607748 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  77. 77. 77 FHCA • Prévalence: < 1 / 1 000 000  population Amish • Transmission autosomique récessive • Mutation du gène TJP2 (tight junction protein 2) • Mutation du gène BAAT o codant pour la Coenzyme A: amino acid N-acyltransferase o  empêche la conjugaison des acides biliaires • Début en période néonatale • Tableau : o concentration sérique en acides biliaires élevée o prurit o malabsorption des graisses XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  78. 78. 78 Atrésie des voies biliaires XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  79. 79. 79 Atrésie des voies biliaires • cause la plus fréquente de cholestase néonatale o 50 % des causes o 1 cas sur 15000 à 20000 naissances • principale indication de transplantation hépatique chez l’enfant • résultat d’une oblitération acquise, de cause inconnue, ante ou immédiatement post-natale, des voies biliaires o touche l’ensemble des voies biliaires dans la majorité des cas • Origine génétique complexe ? • 10-15 % : syndrome malformatif associé o syndrome de polysplénie XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  80. 80. 80 Atrésie des voies biliaires • R/ = intervention de Kasaï • = intervention correctrice anastomosant une anse intestinale (hépatoportoentérostomie) ou la vésicule biliaire (hépatoportocholécystostomie) au hile du foie  permet un rétablissement du flux biliaire • Si Kasaï < 30 jours  allongement de la survie avec le foie natif • Transplantation hépatique dans l’enfance XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  81. 81. 81 Atrésie des voies biliaires Si en vie avec leur foie natif à l’âge adulte: • Cirrhose dans presque tous les cas o même en cas de rétablissement du flux biliaire o en raison de l’atteinte associée des voies biliaires intra- hépatiques • Risques = complications de la cirrhose • Transplantation hépatique souvent nécessaire XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Serinet MO, Wildhaber BE, Broué P, et al. Impact of age at Kasai operation on its results in late childhood and adolescence: a rational basis for biliary atresia screening. Pediatrics 2009 ; 123 : 1280-1286. Hors sujet
  82. 82. 82 Atrésie des voies biliaires Chez les patients avec un syndrome de polysplénie : • dépistage d’un shunt intrapulmonaire et d’une hypertension artérielle pulmonaire • asplénie fonctionnelle XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  83. 83. 83 Maladies kystiques congénitales des voies biliaires intra-hépatiques XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  84. 84. 84 Rappels d’embryologie XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  85. 85. 85XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Marion-Audibert AM, Gautier G, Meyer-Bisch L, et al. Les maladies kystiques congénitales des voies biliaires intrahépatiques. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 2014 ; 21 (1) : 18-25.
  86. 86. 86XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Marion-Audibert AM, Gautier G, Meyer-Bisch L, et al. Les maladies kystiques congénitales des voies biliaires intrahépatiques. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 2014 ; 21 (1) : 18-25.
  87. 87. 87 Syndrome de Caroli (et maladie de Caroli) Caroli syndrome (and Caroli disease) OMIM*600643 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  88. 88. 88 Syndrome de Caroli • = malformation congénitale • décrite par Jacques Caroli en 1958 • dilatation multifocale des voies biliaires intra- hépatiques segmentaires • La partie dilatée forme des kystes de taille variable séparés par des voies biliaires de calibre normal. • La dilatation peut être diffuse, prédominant ou non sur une partie du foie, ou être localisée (souvent le lobe gauche). • Le nombre de kystes est habituellement important. XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  89. 89. 89 Syndrome de Caroli 3 lésions caractéristiques : o dilatations canalaires o fibrose péricanalaire - cholangite o calculs intra-hépatiques XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  90. 90. 90 Syndrome de Caroli 2 formes : XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Marion-Audibert AM, Gautier G, Meyer-Bisch L, et al. Les maladies kystiques congénitales des voies biliaires intrahépatiques. HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive 2014 ; 21 (1) : 18-25. = forme la + fréquente ectasies pré-calicielles rénales  à rechercher = maladie de Caroli
  91. 91. 91 Syndrome de Caroli • Premières manifestations cliniques: entre 5 et 20 ans • H = F • Forme pure: o angiocholite due à l’obstruction biliaire o formation de calculs o éventuellement développement d’abcès hépatiques o cholangiocarcinome (~ 7 % des cas) • Forme associée à une fibrose hépatique congénitale: o manifestations essentiellement liées à la fibrose hépatique congénitale et à l’hypertension portale o angiocholite et formation de calculs = + rares XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  92. 92. 92 Syndrome de Caroli • Imagerie typique = dilatation caverneuse communicante des voies biliaires • Echographie et CT-scan • Cholangio-IRM o = examen de choix dans le diagnostic et le suivi • Dilatation kystique des voies biliaires • Protrusion nodulaire endoluminale (dot sign) o = structure vasculaire portale atrophique entourée de la voie biliaire dilatée • Complications: calculs intra-hépatiques, abcès, cholangiocarcinome XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  93. 93. 93XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 central dot sign
  94. 94. 94 Syndrome de Caroli • Traitement: o antibiotiques en cas d’angiocholite o acide ursodésoxycholique (prévention de la lithiase) • Formes localisées fortement symptomatiques o  chirurgie de résection • Forme diffuse et compliquée d’angiocholites récidivantes o  transplantation hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  95. 95. 95 Fibrose hépatique congénitale Congenital hepatic fibrosis XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  96. 96. 96 Fibrose hépatique congénitale • Terme introduit par Kerr et al. en 1961 • Prévalence : 1 pour 100 000 naissances • Maladie congénitale et héréditaire • Transmission autosomique récessive • Mutation du gène PKHD1 • Fabrication d’une protéine anormale  fibrocystine XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Kerr DN, Harrison CV, Sherlock S, Walker RM. Congenital hepatic fibrosis. Q J Med 1961 ; 30 : 91-117.
  97. 97. 97 Fibrose hépatique congénitale • Souvent associée à la polykystose hépato-rénale autosomique récessive ou à la maladie de Caroli • Macroscopie: o larges bandes de fibrose parcourant le parenchyme hépatique o aspect très différent de la fibrose rencontrée dans la cirrhose! • Histologie: o élargissement portal o développement d’une fibrose qui encercle à la fois les canaux biliaires et vasculaires. XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Srinath A, Shneider BL. Congenital hepatic fibrosis and autosomal recessive polycystic kidney disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012 ; 54 : 580-587.
  98. 98. 98XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  99. 99. 99 Fibrose hépatique congénitale • Signes cliniques o dominés par l’hépatosplénomégalie et l’hypertension portale o pas d’insuffisance hépatocellulaire o angiocholites bactériennes • IRM o stigmates de fibrose hépatique o = travées en hypersignal T2 + nodules de régénération • Risque de dégénérescence o carcinome hépatocellulaire, cholangiocarcinome XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  100. 100. 100 Fibrose hépatique congénitale • Anomalies rénales = ectasies tubulaires (2/3) o si perte de leur communication avec le reste de l’arbre urinaire o  volumineux kystes entrant dans le cadre de l’ARPKD Traitement: • Prévention de la rupture de varices œsophagiennes o bêta-bloquant o ligatures élastiques • Cas sévères o transplantation hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  101. 101. 101 Polykystose hépato-rénale Polycystic Kidney Disease XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  102. 102. 102 Polykystose hépato-rénale • Maladie héréditaire monogénique • Transmission autosomique dominante à pénétrance complète • Fréquente o environ 1 à 2 cas pour 1 000 individus • Mutations des gènes PKD1 ou PKD2 • Kystes o mêmes caractéristiques que les kystes simples du foie o bordés d’un épithélium biliaire o ne communiquent pas avec l’arbre biliaire XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  103. 103. 103 • polycystines = impliquées dans les interactions entre cellules et matrice extracellulaire o perte de leur fonction  développement des kystes XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  104. 104. 104 Polykystose hépato-rénale • Les kystes hépatiques se développent toujours après les kystes rénaux. • Leur prévalence croît avec l’âge : o exceptionnels avant 20 ans o présents dans 75% des cas chez les sujets > 60 ans • Fréquence + élevée chez les femmes o  rôle des œstrogènes? XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  105. 105. 105 Polykystose hépato-rénale • Polykystose hépatique o le plus souvent asymptomatique o tests biologiques hépatiques normaux o hépatomégalie: douleurs, troubles digestifs, parfois troubles respiratoires ou dénutrition • Symptomatologie invalidante o traitement symptomatique par instillation intrakystique d’un agent sclérosant (alcool ou autre) o fenestration par chirurgie classique ou laparoscopie o résection hépatique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  106. 106. 106 Polykystose hépato-rénale • 2 complications: o ictère o hypertension portale o fibrose hépatique congénitale associée o compression directe par les kystes des veines sus-hépatiques ou des branches portales intra-hépatiques • Diagnostic obtenu facilement en échographie o Aspect de kystes simples o +/- remaniements hémorragiques des kystes • Kystes +++ o perte de l’architecture interne du foie o visualisation difficile des vaisseaux et des repères anatomiques XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  107. 107. 107XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  108. 108. 108XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  109. 109. 109XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  110. 110. 110 Polykystose hépato-rénale • Pronostic: o n’est pas dépendant de la maladie du foie o lié à la survenue d’une insuffisance rénale progressive • Traitement: o Transplantation rénale o Formes sévères  transplantation combinée foie/reins XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  111. 111. 111 Polykystose hépatique dominante Isolated polycystic liver disease OMIM*174050 *617004 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  112. 112. 112 Polykystose hépatique dominante • = maladie polykystique du foie autosomique dominante sans maladie polykystique rénale • fréquence proche de la polykystose hépatique associée à la polykystose rénale • Gène muté = PRRKCSH • Idem PKR • Atteinte rénale absente • Rares cas sporadiques XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  113. 113. 113 Maladie des complexes de von Meyenburg = hamartomes biliaires von Meyenburg complexes disease XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  114. 114. 114 Complexes de von Meyenburg • Le plus souvent asymptomatiques • Découverte fortuite lors de l’analyse histologique d’une biopsie hépatique • Affecte les plus petits canaux des voies biliaires • Multiples kystes (0,1 - 1,5 cm) répartis dans le foie • +/- association à une fibrose hépatique congénitale, un syndrome de Caroli ou une maladie polykystique • Echographie: kystes = lésions arrondies hypoéchogènes o aspect typique = « tempête de neige » (cf. renforcement post) • IRM > CT-scan  pas de dysmorphisme sous-jacent XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  115. 115. 115XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 IRM Pondération T2 Hors sujet
  116. 116. 116XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  117. 117. 117 Syndromes cholestatiques acquis XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  118. 118. 118 Cholestase gravidique Intrahepatic cholestasis of pregnancy OMIM*147480 *614972 XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  119. 119. 119 Cholestase gravidique • Dysfonction des transporteurs hépatobiliaires o facteurs hormonaux ou d’environnement o facteurs génétiques de susceptibilité • Bien tolérée par la maman • Risque de mort fœtale / détresse néonatale • 2 formes: selon la normalité ou non des GGT (30 >< 70%) • Grande variabilité génétique o mutations ou variants de gènes codant pour FIC1, BSEP, MDR3, MRP2 et FXR • Mutations de MDR3 = le plus fréquent (15-20%) o association au syndrome LPAC XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  120. 120. 120 CBP & CSP XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  121. 121. 121 CBP • Maladie complexe  interaction de facteurs génétiques et d’environnement • Association (faible) avec un polymorphisme de MDR1 • Sévérité de la maladie associée à la variabilité génétique de l’échangeur AE2 (activité et expression diminuées dans la maladie) o sécrétion ductulaire alcaline o défense contre le stress oxydatif • Souris Ae2-/-  maladie // CBP XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  122. 122. 122 CSP • Rien de démontré • Souris invalidées pour le gène Mdr2 • Rôle de variants du CFTR ? XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Pall H, Zielenski J, Jonas MM, et al. Primary sclerosing cholangitis in childhood is associated with abnormalities in cystic fibrosis-mediated chloride channel function. J Pediatr 2007 ; 151 (3) : 255-259. Hors sujet
  123. 123. 123 Lithiase vésiculaire cholestérolique XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hors sujet
  124. 124. 124 Gènes candidats XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017 Hernandez-Nazara A, Curiel-Lopez F, Martinez-Lopez E, Hernandez-Nazara Z, Panduro A. Genetic predisposition of cholesterol gallstone disease. Annals of Hepatology 2006 ; 5 (3) : 140-149. Hors sujet
  125. 125. 125 Take Home Messages XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  126. 126. 126 Take Home Messages (1) • Syndrome de Gilbert: fréquent mais bénin • Maladie de Crigler-Najjar: extrêmement rare mais potentiellement très grave o Photothérapie o Thérapie génique à l’avenir ? • Maladies liées aux anomalies des transporteurs de la bilirubine: extrêmement rares et bénignes XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  127. 127. 127 Take Home Messages (2) • Syndrome d’Alagille o Évolution vers la cirrhose o TRH? • PFIC o Types 1 et 2: Surveillance post-TRH o Type 3: surveillance de la cirrhose • BRIC o Bénin • Atrésie des voies biliaires = cause la plus fréquente de cholestase néonatale o Intervention de Kasaï XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017
  128. 128. 128 Take Home Messages (3) • Origine des dilatations congénitales des voies biliaires intra-hépatiques = malformation de la plaque ductale • Maladie de Caroli  angiocholites • Fibrose hépatique congénitale  cirrhose • Maladie polykystique hépato-rénale  pauci- symptomatique sur le plan hépatique • Atteintes rénales retrouvées dans la fibrose hépatique congénitale (+/- syndrome de Caroli) et la polykystose hépato-rénale XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017

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