Le syndrome LPAC (low phospholipid associated cholelithiasis)

Le syndrome LPAC
(Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis)
Dr Fabien Wuestenberghs
XIIIe journée de FMC de la Somhad
Hôtel Le Méridien, Oran - 6 mai 2017

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Plan
F. Wuestenberghs - XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017

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Plan
• Introduction
• Epidémiologie
• Présentation clinique
• Physiopathologie
• Diagnostic
• Risque évolutif
• Formes particulières
• Traitement
• Stratégie diagnostique
• Take Home Messages

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Introduction

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• Découverte en 2001
LPAC, OMIM #600803
Rosmorduc O, Hermelin B and Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic
intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis. Gastroenterology 2001 : 1459-1467.

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Généralités
• « Lithiase biliaire à faible niveau de phospholipides »
• Mutation du gène ABCB4 dans 33-50% des cas
• Clinique:
o épisodes de douleurs biliaires multiples et rapprochés
o tableau de migration cholédocienne
• Éléments évocateurs:
1) début des symptômes avant l’âge de 40 ans
2) récidive des symptômes après cholécystectomie
3) foyers hyperéchogènes intra-hépatiques à l’échographie
• Traitement simple:
o acide ursodésoxycholique (AUDC)

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Sous-diagnostic (1)
• La plupart des cas de syndrome LPAC ne sont pas
diagnostiqués !
• cf. étude LPANGH:
o nombre de syndrome LPAC recensés
o 0 à 2 cas dans la plupart des hôpitaux
o 14 à 45 cas pour les 3 hôpitaux avec équipes sensibilisées
o pas de biais de sélection majeur
o cf. patients adressés initialement pour lithiase symptomatique (et non
pour suspicion de syndrome LPAC)
étude LPANGH Pinot M et al. JFHOD 2016

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Sous-diagnostic (2)
• Sous-diagnostic
o expliqué en partie par la méconnaissance de la maladie
• Cette méconnaissance porte sur :
o Une sous-estimation de la fréquence de la maladie
o or 20-25% des femmes < 30 ans présentant une lithiase biliaire
symptomatique  atteintes de syndrome LPAC
o La méconnaissance des signes de la maladie par les radiologues
o tous les patients ont déjà eu plusieurs échographies avant le diagnostic
o La méconnaissance de la maladie par les chirurgiens

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Epidémiologie

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Epidémiologie
• Âge moyen de début des symptômes = 26 à 32 ans
• Premiers symptômes après 40 ans = 10% des cas
• Début des symptômes > 50 ans = exceptionnel
• Asymptomatique avant la fin de l’adolescence
 il ne s’agit donc pas d’une cause habituelle de
lithiase biliaire pédiatrique
 l’immaturité sexuelle prévient les manifestations
du syndrome LPAC
 faibles concentrations en cholestérol dans la bile
des enfants
Jirsa M, Bronsky J, Dvorakova L, et al. ABCB4 mutations underlie hormonal cholestasis but
not pediatric idiopathic gallstones . World J Gastroenterol 2014 ; 20 : 5867-5874.

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Prédominance féminine
• Prédominance féminine
o sex-ratio entre 1/2.3 et 1/5
• Rôle aggravant des œstrogènes:
o inhibition de la sécrétion des phospholipides dans la bile
o survenue des symptômes 10 ans plus tôt chez les femmes
o cholestase intra-hépatique induite par la prise d’un
contraceptif oral chez la jeune femme avec mutation ABCB4
o apparition fréquente des symptômes en fin de grossesse
Poupon R, Rosmorduc O, Boelle PY, et al. Genotype-phenotype relationships in the
lowphospholipid-associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive patients.
Hepatology 2013 ; 58 : 1105-1110.
Jirsa M, Bronsky J, Dvorakova L, et al. ABCB4 mutations underlie hormonal cholestasis but
not pediatric idiopathic gallstones . World J Gastroenterol 2014 ; 20 : 5867-5874.

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Prévalence
• Prévalence: inconnue
o femmes de < 30 ans
o lithiase symptomatique
o diagnostic clinique de LPAC
o = 14/60 patients (23%)
Condat B, Zanditenas D, Barbu V, et al. Prevalence of low phospholipid-associated
cholelithiasis in young female patients. Dig Liver Dis 2013 ; 45 : 915-919.

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Présentation clinique

14F. Wuestenberghs - XIIIe journée de FMC de la Somhad, Oran - 6 mai 2017

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Comparaison avec la lithiase « commune »
Lithiase biliaire « commune »
o Début des symptômes > 50 ans
o Obésité (BMI ≥ 30)
o Calculs de cholestérol ou
pigmentaires
o Formation des calculs dans la
vésicule biliaire
o Précipitation du cholestérol en excès
dans la bile
o Cholécystite
o Pas de récidive des symptômes
après cholécystectomie
Syndrome LPAC
o Début des symptômes < 30 ans
o Absence de surpoids
o Calculs de cholestérol
o Formation des calculs dans le foie et
la vésicule biliaire
o Récidive des symptômes biliaires
après cholécystectomie
o ATC personnel de cholestase
gravidique
o ATC familial au 1er degré de lithiase
biliaire symptomatique < 30 ans

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Physiopathologie

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Origine génétique
• Mutations du gène ABCB4
o mises en évidence dans 33-50% des cas
o majoritairement: hétérozygote avec mutation faux-sens
• Variants du gène ABCB11 ?
o encode le transporteur biliaire acide BSEP (cf. PFIC 2)
• Mutations d’autres gènes probablement en cause
o à déterminer
Morita SY, Terada T. Molecular mechanisms for biliary phospholipid and drug efflux mediated by
ABCB4 and bile salts. BioMed Research International 2014. DOI: 10.1155/2014/954781

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Autres mutations ?
• Caractéristiques cliniques, radiologiques et de l’analyse
de la bile des patients atteints de syndrome LPAC avec
ou sans mutation ABCB4 = identiques
Poupon R, Rosmorduc O, Boelle PY, et al. Genotype-phenotype relationships in the
lowphospholipid-associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive
patients. Hepatology 2013 ; 58 : 1105-1110.

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Protéine MDR3
• Transporteur des phospholipides
o protéine MDR3 (MultiDrug Resistance 3)
o = transporteur de la phosphatidylcholine
o exprimé au niveau de la membrane canaliculaire
o adenosine triphosphate–binding cassette, sous-famille B,
membre n°4
o codé par le gène ABCB4
o localisé sur le chromosome 7q-21

Rosmorduc O, Poupon R. Low phospholipid-associated cholelithiasis: association
with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J Rare Dis 2007 ; 2 : 29.

21
Autres maladies et gène ABCB4
Conditions associées aux mutations ABCB4/MDR3 :
• Syndrome LPAC
• Cholestase intrahépatique de la grossesse
• PFIC type 3
• Drug-induced liver injury (DILI)
• Transient neonatal cholestasis (TNC)
• Cirrhose ou fibrose “biliaire” de l’adulte
• Cholangiocarcinome intra-hépatique
Jacquemin E, De Vree JM, Cresteil D, Sokal EM, et al. The wide spectrum of multidrug
resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology
2001 ; 120 : 1448-1458.

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Pathogénie
• Pas d’excès de sécrétion du cholestérol dans la bile
• Bile déficiente en phospholipides
o Ratio cholestérol/phospholipides biliaires augmenté
• Cholestérol biliaire sursaturé
• Défaut de formation des micelles
 Lithogénicité augmentée
 Formation de microcristaux et de calculs
• + rôle des acides biliaires “libres”
o cholangite chronique ?
o cf. phosphatidylcholine = cytoprotecteur

Erlinger S. Low phospholipid- associated cholestasis and cholelithiasis. Clinics
and Research in Hepatology and Gastroenterology 2012 ; 36 : S36-S40.

24
Calculs de cholestérol
ou riches en cholestérol
(pas des calculs pigmentaires)
Poupon R, Arrive L, Rosmorduc O. The cholangiographic features of severe forms of ABCB4/MDR3
deficiency-associated cholangiopathy in adults. Gastroenterol Clin Biol 2010 ; 34 : 380-387.

Fombuena B, Ampuero J, Álvarez L, et al. LPAC syndrome associated with deletion
of the full exon 4 in a ABCB4 genetic mutation in a patient with hepatitis C. Revista
espanola de enfermedades digestivas 2014 ; 106 ; 8 : 544-547.

26
Diagnostic

27
Anomalies biologiques ?
• Pas de caractéristique biologique particulière
• Cholestase chronique décrite dans la publication
princeps
o majoration chronique des GGT
o s’est avérée rare

Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle PY, Parc R, Taboury J, Poupon R. ABCB4 gene
mutation-associated cholelithiasis in adults. Gastroenterology 2003 ; 125 : 452-459.

29
Evoquer le diagnostic
Si 2 des 3 critères suivants sont réunis :
• 1) début des symptômes avant l’âge de 40 ans
• 2) récidive des symptômes après cholécystectomie
• 3) mise en évidence par échographie de foyers hyper-
échogènes intra-hépatiques avec:
o soit des renforcements postérieurs (≪ queues de comète ≫)
correspondant à des dépôts canalaires de cristaux de
cholestérol
o soit des cônes d’ombre correspondant à des calculs ou micro-
calculs

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(1) Génotypage ABCB4
• Mise en évidence d’une mutation significative du gène
ABCB4
• Si le variant du gène ABCB4 est de type non-sens
o le diagnostic génétique est confirmé
o cf. altération majeure de la fonction de la protéine MDR3
• Si le variant est de type faux-sens (le + fréquent)
o étayer son rôle pathogène
o référencement préalable dans des formes familiales bien documentées
o effets connus sur la fonction de la protéine MDR3

33
Le génotypage n’est pas indispensable !
• Réaliser un génotypage ABCB4 si le diagnostic de
syndrome LPAC est évoqué
• Problème = coût élevé
• Très peu de laboratoires réalisant ce génotypage
o délais d’obtention du résultat > 1 an
• Mutations mises en évidence dans 30-50% des cas
 génotypage utile mais non indispensable au diagnostic

34
(2) Analyse de la bile
• Recherche d’un déficit en phospholipides par l’analyse
de la bile
o réalisation pratique difficile
o expertise biochimique très spécialisée
• Centre expert
• Pas en pratique courante…

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(3) Echographie hépatique
= moyen le plus pertinent pour confirmer le diagnostic
• Anomalies typiques dans 88 à 95% des cas
(qu’il y ait ou pas mutation ABCB4)
• Spots hyperéchogènes intra-hépatiques
o images en queue de comète de topographie compatible avec
des dépôts de microcristaux le long de l’arbre biliaire
o  diagnostic radiologique
• Sludge, micro-lithiase intra-hépatique, macro-calculs
avec cône d’ombre

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Importance de l’opérateur
• Échographie pratiquée par un radiologue non expert
o cf. échographies pratiquées en urgence devant des symptômes
biliaires
o signes de la maladie décrits dans 5% des cas…
• Échographie pratiquée par un opérateur expert !!
o normale dans 5-10% des cas seulement

39
Autres techniques d’imagerie
• Anomalies échographiques
o ne sont pas mises en évidence par CT-scan ou IRM hépatique
• Bili-IRM
o pour éliminer les autres causes de lithiase intra-hépatique
o cholangite sclérosante primitive
o maladie de Caroli
o normale la plupart du temps en cas de syndrome LPAC

Benzimra J, Derhy S, et al. Hepatobiliary anomalies associated with
ABCB4/MDR3 deficiency in adults: a pictorial essay. Insights into imaging 2013 ;
4 (3) : 331-338.
MR imaging: T2-weighted HASTE sequence

41
(4) ERCP

42
Risque évolutif

43
Risque évolutif
• Majorité des patients = symptômes récidivants
• Certains patients = rares épisodes de douleur biliaire
• Exceptionnellement
o cirrhose biliaire secondaire
o cholangiocarcinome intra-hépatique
o plus fréquent en Asie de l’Est ?
• Pronostic à long terme
o pas encore connu
• Majorité des cas  sans gravité si traitement bien suivi

DBG
DHG

45
Formes particulières

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Présentation classique
• Mode de présentation le plus fréquent
o = tableau évocateur de migration lithiasique
(douleur biliaire associée à une dénivellation des transaminases)
• >90% : lithiase vésiculaire
• Cholécystectomie  n’évite pas la récidive
• Disparition des manifestations évocatrices de migration
sous traitement par AUDC

47
Présentations + rares
• Pas d’angiocholite le + souvent
• Calcul de la voie biliaire principale
o rare
• ~ 10% cholécystite
Hypothèse:
o lithiase intra-hépatique symptomatique avant la lithiase
vésiculaire  cholécystectomie à un âge jeune  prévient le
risque de cholécystite
• ~ 20% épisode de pancréatite biliaire au cours du suivi
o migration cholédocienne de micro-calculs d’origine intra-
hépatique = fréquente

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Présentation rare
• ~ 5% dilatation sacculaire des voies biliaires intra-
hépatiques (uni- ou multi-loculaires)
o VBIH moulent des macro-calculs cholestéroliques
o épargne de la périphérie (>< dilatation secondaire à une sténose)
o sans sténose biliaire sous-jacente
• DD = dilatation primitive congénitale des voies biliaires
intra-hépatiques (maladie de Caroli diffuse…)
• Réponse au traitement par UDCA
o réversibilité partielle à long terme
• Non associé à une mutation particulière du gène ABCB4
o terrain génétique particulier ?
Poupon R, Arrive L, Rosmorduc O. The cholangiographic
features of severe forms of ABCB4/MDR3 deficiency-
associated cholangiopathy in adults. Gastroenterol Clin Biol
2010 ; 34 : 380-387.

50
Grossesse « hors LPAC » - rappel
• ~ 33% sludge biliaire
• Au moment de l’accouchement:
~ 10% ont des calculs dans la vésicule biliaire
o dont ~ 33% auront des symptômes

51
Grossesse (1)
• ~ 50% cholestase gravidique
• ~ 15% des ICP : mutation ABCB4
o mutations les plus fréquentes dans cette pathologie
• Manifestations :
o prurit survenant aux 2e ou 3e trimestre
o + cholestase biologique
• Risques :
o prématurité
o détresse fœtale

52
Grossesse (2)
• Pronostic
o excellent pour la mère
o ~ 66% accouchement prématuré
• Traitement par AUDC (10 mg/kg)
o disparition du prurit
o diminution du risque de prématurité
• aucun effet indésirable rapporté
 maintenir le R/ AUDC pendant la grossesse
o pour éviter l’apparition d’une cholestase gravidique (et son
risque de prématurité)
o pour prévenir l’exacerbation des symptômes biliaires

53
Pédiatrie
• Présentation pédiatrique
o rare mais possible
o cas le + jeune = garçon de 15 ans
o 2 autres pédiatriques (filles)
Bitar A, Grunow J, et al. Early presentation of low phospholipid-associated cholelithiasis
syndrome. Clinical Pediatrics 2014 ; 53 (2) : 194-197.

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Traitement

55
Traitement médical

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AUDC
• AUDC = acide ursodesoxycholique
• Durée: traitement prolongé
• Posologie: 10 mg/kg/j
• Mécanisme d’action:
augmente le pool des acides biliaires hydrophiles
o protection de la membrane des cholangiocytes
o augmentation de l’expression de la protéine MDR3
 augmentation de la sécrétion des phospholipides dans la bile
 meilleure solubilisation du cholestérol
 dissolution des cristaux de cholestérol et des calculs

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Efficacité de l’AUDC
• Disparition des symptômes
o dans la majorité des cas
o dès les toutes premières semaines de traitement
o ex: disparition des douleurs biliaires répétitives et rapprochées
• Disparition des anomalies échographiques
o beaucoup plus lentement
(quelques mois ou plusieurs années)
• = disparité entre amélioration clinique & radiologique
 une partie des symptômes pourrait être plus liée aux
cristaux de cholestérol et à l’inflammation des canaux
biliaires qu’aux calculs intra-hépatiques

cholelithiasis in young female patients. Dig Liver Dis 2013;45:915-9.

59
Instaurer le traitement
• La décision d’instaurer un traitement ne tient pas
compte du génotypage d’ABCB4.
• Chez les parents asymptomatiques avec lithiase intra-
hépatique ?
o proposer le traitement par AUDC

60
Efficacité insuffisante de l’AUDC
• Amélioration clinique parfois partielle sous AUDC à cette
posologie
(diminution du nombre et de l’intensité des crises douloureuses)
• DD: mauvaise observance, douleur d’une autre origine
 augmenter la posologie d’AUDC jusqu’à 15 mg/kg/j
• En cas d’échec de l’optimisation
 traitement adjuvant par ezetimibe ?
o sur des arguments physiopathologiques
o pas de preuve de son efficacité

61
Autres mesures
• En cas d’hypercholestérolémie
o préférer les statines plutôt que les fibrates
o cf. fibrates augmentent la sécrétion de cholestérol dans la bile
• Arrêt du traitement œstro-progestatif
o pendant les premières semaines de traitement
o et tant que la maladie reste symptomatique
o cf. inhibition de la sécrétion des phospholipides dans la bile
o rarement responsables de cholestase en cas de syndrome LPAC

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Autre possibilité ?
• Agoniste FXR (Farnesoid X receptor)
 à tester
o cf. up-régulation de ABCB4 (sous la dépendance de FXR)
o => augmentation des phospholipides dans la bile
o => diminution de l’inflammation biliaire

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Traitement chirurgical

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Cholécystectomie ?
• Eviter la cholécystectomie
o symptômes surtout dus à la lithiase intra-hépatique
o efficacité du traitement médical par AUDC
o ne prévient pas la récidive des symptômes biliaires
• Indications de cholécystectomie
o cholécystite
o persistance des symptômes sous AUDC ?

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Hépatectomie partielle ?
• Si angiocholites récidivantes malgré le traitement par
AUDC
o recours à la résection du segment ou du lobe atteint
o dans la forme particulière de syndrome LPAC avec dilatation
des voies biliaires intra-hépatiques autour de macro-calculs

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Le dépistage familial

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Dépistage familial
• Par échographie experte
• et/ou génotypage ABCB4
o si une mutation ABCB4 a été mise en évidence chez le proband
 à proposer aux parents du 1er degré de plus de 18 ans
• Si échographie de dépistage normale chez un sujet
jeune asymptomatique:
o à répéter quelques années plus tard
• Dépistage par échographie
o = moins rentable chez les hommes
o cf. pénétrance incomplète des mutations ABCB4

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Stratégie diagnostique

Condat B. Le syndrome LPAC (Low
Phospholipid-Associated Cholelithiasis): mythe
ou réalité? Post’U 2016.

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Take Home Messages

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Take Home Messages
• Tableau évocateur de migration cholédocienne
• Cholécystite rare  seule indication de cholécystectomie
• Avoir en tête les éléments évocateurs
• Mutation du gène ABCB4 dans 33-50% des cas
o Non indispensable au diagnostic
o Autres mutations à découvrir
• Traitement simple: AUDC
o Même si asymptomatique
o Prévenir les patientes: garder le traitement pendant la grossesse
• Modifier le cours évolutif en les diagnostiquant…

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Notes de l'éditeur