TEST GÉNÉTIQUE EN ENDOCRINOLOGIE
COMMENT FAIRE EN PRATIQUE ?
Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO
Service de Génétique, Hôpital eur...
LE CADRE LEGISLATIF
Législation en vigueur
Révision des lois de bioéthique
Loi n°2011-814 du 7 Juillet 2011 relative à la bioéthique concernan...
Principes du test génétique
1. Test diagnostique ≠ Test présymptomatique
2. Décision de faire le test lors d’une consultat...
Prescription
Le prescripteur
Un médecin généticien (conseiller en génétique) ou un médecin non généticien spécialisé
conna...
Prescription
Information appropriée, adaptée au degré de maturité et de compréhension, par un praticien
spécialisé compéte...
Réalisation du test
Liens étroits entre les prescripteurs et les laboratoires
Les laboratoires doivent être accrédités, au...
Communication du résultat
Le résultat du test génétique ne doit pas être directement communiqué au patient par le
laborato...
Information de la parentèle
ORGANISATION EN PRATIQUE
 Généticien AP Gimenez-Roqueplo
 Psychiatre K Lahlou-Laforêt
 Conseiller en Génétique JM Mazze...
Protocole de prise en charge des adultes
11èreère
étapeétape
Information,
anticipation,
décision
3ème
étape
Annonce du
rés...
1ère
Consultation :
- Information sur la maladie suspectée, etc.. (remise de la brochure)
- Aborder le sujet de l’informat...
Documents à conserver dans le dossier
Documents à fournir et/ou faire signer
– Consentement/ Attestation de consultation
–...
Protocole de prise en charge des sujets mineurs
11èreère
étapeétape
Informations,
anticipation,
décision
Deux parents
(san...
 Un test génétique diagnostique est indiqué chez tout enfant atteint
 Le test génétique présymptomatique chez l’enfant p...
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35-40 %35-40...
PARAGANGLIOMES ET PHÉOCHROMOCYTOMES
12 GÈNES CONNUS EN 2014
Adaptée de Gimenez-Roqueplo AP,  Dahia PL, Robledo M , Horm Metab Res, 2012
Plus de 40% des PGL/PH...
Néoplasie
endocrinienne multiple
de type 2
Néoplasie
endocrinienne multiple
de type 2
RET (1993)
Neurofibromatose de
type ...
PHEO/PGL Héréditaires
ou Familiaux
PHEO/PGL Héréditaires
ou Familiaux
Paragangliome
Hé ré ditaire
SDHAF2
SDHA
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MAX
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SDHBSDHB
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SDHDSDHD
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SDHCSDHC
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Buffet A et al, Horm Metab Res, 2012
RÉPARTITION DES MUTATIONS
SD...
ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Gimenez-Roqueplo, Dahia, Robledo, Horm Metab Res, 2012
CORRÉLATIONS GÉNOTYPE-PHÉNOTYPE
ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Le phénotype sécrétoire des formes génétiques
Eisenhofer G et al. Clinical Chemistry, 2011 Burnichon N et al. Clin Cancer ...
Régulation épigénétique de la PNMT
SAB visit, July 2013 26Letouzé et al. Cancer Cell. 2013
RBP1
KRT19
SPOCK2
NRP2
SLC6A2
S...
ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL
Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
Les outils immunohistochimiques
Exemple: dossier 20130940
PGL rétropéritonéal non fonctionnel à 29 ans
SDHB, SDHD, VHL & SDHC négatifs
Demande d’un bloc t...
EN PRATIQUE
Prélèvement sanguin sur EDTA
(transport à température ambiante)
Consentement éclairé signé par
le patient (ou ...
AU LABORATOIRE
Bloc ou 15 lames incluses en
paraffine contenant de la tumeur
non nécrosée
Prélèvement sanguin sur PAXgene
...
Un arbre décisionnel toujours évolutif
Un arbre décisionnel toujours évolutif
FH
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FH
L’arbre décisionnel à l’heure du NGS
Ion Proton (Life Technologies)MiSeq (Illumina)
GS Junior (Roche)
Patient: PGL1045001-...
L’arbre décisionnel à l’heure du NGS
MAX
TMEM127
Validation des mutations & interprétation des VSI
CONCLUSION
Visiter le signe internet de la SFE http://www.sfendocrino.org
Textes législatifs; Consentement; Consultations ...
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Test génétique en endocrinologie : comment faire en pratique ? par Anne-Paule Gimenez-Roqueplo

  1. 1. TEST GÉNÉTIQUE EN ENDOCRINOLOGIE COMMENT FAIRE EN PRATIQUE ? Anne-Paule GIMENEZ-ROQUEPLO Service de Génétique, Hôpital européen Georges Pompidou; INSERM UMR970, Equipe 13: phéochromocytomes et paragangliomes, de la génétique à la thérapie ciblée, PARCC@HEGP; Université Paris Descartes
  2. 2. LE CADRE LEGISLATIF
  3. 3. Législation en vigueur Révision des lois de bioéthique Loi n°2011-814 du 7 Juillet 2011 relative à la bioéthique concernant l’examen des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales Décret n°2013-527 du 20 juin 2013 relatif aux conditions de mise en œuvre de l’information de la parentèle dans le cadre d’un examen des caractéristiques génétiques à finalité médicale. Arrêté du 27 Mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques en génétique constitutionnelle à des fins médicales (Hors diagnostic prénatal) + publication du document ABM/HAS Arrêté du 20 juin 2013 fixant le modèle de lettre adressée par le médecin aux membres de la famille potentiellement concernés en application de l’article R.1131- 20-2 du CSP
  4. 4. Principes du test génétique 1. Test diagnostique ≠ Test présymptomatique 2. Décision de faire le test lors d’une consultation individuelle 3. Informations délivrées de façon loyale sur la maladie et les conséquences du test 4. Recueil du consentement par écrit 5. Respect du droit de ne pas savoir 6. Tests réalisés et interprétés par des laboratoires et praticiens agréés 7. Résultat du test rendu au médecin prescripteur uniquement 8. Communication du résultat au patient par le prescripteur lors d’une consultation individuelle 9. Respect du secret médical 10. Information de la parentèle
  5. 5. Prescription Le prescripteur Un médecin généticien (conseiller en génétique) ou un médecin non généticien spécialisé connaissant la situation clinique, les conséquences familiales, capable d’interpréter les résultat et travaillant en liaison avec une équipe de génétique clinique. Modalités de prescription 1) Prescription à visée diagnostique chez une personne malade Dans le cadre d’une consultation médicale adaptée 2) Prescription chez un sujet asymptomatique Dans le cadre d’une consultation individuelle par un médecin exerçant au sein d’une équipe pluridisciplinaire de prise en charge des patients asymptomatiques, en raison des conséquences potentiellement délétères d’une information incomplète ou mal comprise. Cette équipe, dotée d’un protocole type de prise en charge et déclarée auprès de l’Agence de la biomédecine, doit valider la bonne préparation de la personne à la réalisation du test. Cas particulier du sujet mineur Notion de bénéfice médical immédiat
  6. 6. Prescription Information appropriée, adaptée au degré de maturité et de compréhension, par un praticien spécialisé compétent. Elle doit être résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée Elle doit porter sur: 1. Finalité du test 2. Spécificités de la maladie 3. Possibilités de prévention, de traitement, de diagnostic prénatal 4. Conséquences familiales du résultat du test 5. Limites des tests génétiques 6. Le risque éventuel d’identification de caractéristiques génétiques sans relation directe avec la prescription 7. La liberté de chacun de recourir ou non au test et d’en connaître les résultats 8. Les modalités de communication du résultat et les délais probables 9. La possibilité, le cas échéant, de transmission du résultat au responsable du centre d’assistance médicale à la procréation si la personne a fait don de ses gamètes 10.L’information à la parentèle Une personne soumise à un test génétique est informée avant la prescription: de son obligation d’informer directement ou indirectement ses apparentés potentiellement concernés dès lors que l’anomalie génétique grave est diagnostiquée ; des conséquences d’un éventuel refus de sa part de transmettre cette information. Le consentement écrit doit être préalable à l’examen génétique, libre, éclairé, révocable
  7. 7. Réalisation du test Liens étroits entre les prescripteurs et les laboratoires Les laboratoires doivent être accrédités, autorisés par l’ARS compétente, organisés en réseau. Ils doivent fournir un rapport annuel d’activité à l’Agence de la biomédecine et à leur ARS Les praticiens validant les résultats doivent être agréés par l’Agence de la biomédecine. Ils peuvent modifier, en fonction des recommandations professionnelles et arbres décisionnels publiés, les prescriptions en concertation avec le prescripteur initial. Ils interprètent le test en fonction de l’analyse génétique et des informations fournies dans le cadre de la prescription.
  8. 8. Communication du résultat Le résultat du test génétique ne doit pas être directement communiqué au patient par le laboratoire mais par le prescripteur lors d’une consultation individuelle La communication du résultat doit s’accompagner d’informations sur: 1. les conséquences pour l’individu; 2. les conséquences familiales du résultat du test; 3. les modalités d’information de la parentèle, 4. les modalités, le cas échéant, de transmission du résultat au responsable du centre d’assistance médicale à la procréation si la personne a fait don de ses gamètes, et être résumée dans un document rédigé de manière loyale, claire et appropriée. Une copie du résultat du laboratoire doit être remise au patient. Si nécessaire, la personne doit être orientée vers une consultation de conseil génétique complémentaire ou vers un praticien spécialiste ou un centre de référence. Le recours à un accompagnement psychologique doit pouvoir être envisagé dans tous les cas
  9. 9. Information de la parentèle
  10. 10. ORGANISATION EN PRATIQUE  Généticien AP Gimenez-Roqueplo  Psychiatre K Lahlou-Laforêt  Conseiller en Génétique JM Mazzella  Secrétaires I Duplessis D’Argentré et P Van Vaeck  Infirmières de la consultation  Pédiatres JC Carel et D Zenaty (Hôpital Robert Debré)  Réseau national de correspondants endocrinologues, chirurgiens, généticiens, pédiatres, médecins nucléaires et radiologues (PHRC PGL.EVA 2004) Equipe pluridisciplinaire d’oncogénétique dédiée aux tumeurs endocrines (adultes & enfants)
  11. 11. Protocole de prise en charge des adultes 11èreère étapeétape Information, anticipation, décision 3ème étape Annonce du résultat définitif 22èmeème étapeétape Annonce du résultat provisoire 1er prélèvement Consultation avec Généticien puis Psychiatre à chaque étape 2ème prélèvement Staff Staff Staff
  12. 12. 1ère Consultation : - Information sur la maladie suspectée, etc.. (remise de la brochure) - Aborder le sujet de l’information aux apparentés avant le test - Questionner le patient sur l’éventualité d’un don de gamètes  à noter dans le dossier médical - Signature du consentement éclairé (version 2013 adaptée à la nouvelle règlementation) - Courrier récapitulatif + attestation de communication de l’information médicale à remettre après la consultation ou à envoyer au patient pour signature 2ème Consultation (1er rendu d’un test positif) : - Communication et explication du résultat - Recueil de la signature de l’attestation de communication de l’information médicale par le patient - Etablir et faire signer la liste des apparentés potentiellement concernés par le dépistage familial - Choix de la modalité d’information des apparentés par le patient  à noter dans le dossier médical 3ème Consultation (2ème rendu) : - Communication et explication du résultat définitif - Signature du document spécifiant les modalités choisies d’information aux apparentés - Signature de l’attestation pour le don de gamètes Prise de contact (sans communiquer les informations couvertes par le secret médical et notamment l’identité de la personne) avec les apparentés par courrier et/ou le centre de PMA si nécessaire Déroulé des consultations
  13. 13. Documents à conserver dans le dossier Documents à fournir et/ou faire signer – Consentement/ Attestation de consultation – Document d’information sur la maladie et le test – Document d’information sur les résultats – Liste des apparentés concernés – Choix des modalités d’information familiale – Décision des donneurs de gamètes quand à l’info à la PMA
  14. 14. Protocole de prise en charge des sujets mineurs 11èreère étapeétape Informations, anticipation, décision Deux parents (sans l’enfant) Consultation(s) avec Généticien puis Psychiatre Staff 3ème étape Annonce du résultat à l’enfant en présence des parents Parents + l’enfant Consultation avec Généticien puis Psychiatre StaffStaff 22èmeème étapeétape Test après consultation généticien et psychiatre Parents + l’enfant Consultation avec Généticien puis Psychiatre prélèvement
  15. 15.  Un test génétique diagnostique est indiqué chez tout enfant atteint  Le test génétique présymptomatique chez l’enfant peut être proposé par une équipe pluridisciplinaire déclarée à l’ABM : - la 1ère année de vie pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 2B (ATA-D) - à partir de 3 ans pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 2A  - à partir de 5 ans pour la maladie de von Hippel Lindau - à partir de 5 ans pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 - à partir de 6 ans pour le paragangliome/phéochromocytome SDH dépendant  Si le test est positif, une prise en charge adaptée et une surveillance devront   être mises en place immédiatement RET+ Thyroïdectomie prophylactique (âge selon la mutation et TCT), MN et PA/A VHL+ de 5 à 15 ans: PA, FO, MN, ETG abdo/A à 15 ans: PA, TDM abdo, IRM du névraxe complet, MN après 15 ans:  ETG abdo en alternance avec IRM abdo, FO, MN, PA/A           IRM du névraxe complet /2A MEN+ examen clinique et biologie (Ca+, glycémie, PRL, IGF1)/A à partir de 5 ans imagerie (IRM) / 3 à 5 ans à partir de 10 ans  SDHx+ AngioIRM tête et cou, thorax, abdomen, pelvis/3 à 5 ans; MN et PA/A Recommandations pour l’enfant à risque
  16. 16. PCC VHL Von Hippel LindauVon Hippel Lindau PGL/PCC syndromePGL/PCC syndrome RET NF1 MEN 2 MEN 2 NF1NF1 SDHAF2 35-40 %35-40 % MAX HIF2A TMEM127 FH SDHA SDHB SDHC SDHD Cluster 1 Cluster 2 L’EXEMPLE DU TEST GÉNÉTIQUE DU PHÉOCHROMOCYTOME ET DU PARAGANGLIOME
  17. 17. PARAGANGLIOMES ET PHÉOCHROMOCYTOMES
  18. 18. 12 GÈNES CONNUS EN 2014 Adaptée de Gimenez-Roqueplo AP,  Dahia PL, Robledo M , Horm Metab Res, 2012 Plus de 40% des PGL/PHEO sont d’origine héréditaire (50 à 75% chez l’enfant) Tous les patients doivent se voir proposer un test génétique Numberofsuscecptibilitygenes NF1 RET VHL SDHB SDHAF2 SDHA* TMEM127 MAX SDHD SDHC HIF2A FH** 2013 * Burnichon et al. Human Mol Genet 2010 ** Letouzé et al. Cancer Cell 2013
  19. 19. Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 RET (1993) Neurofibromatose de type 1 Neurofibromatose de type 1 NF1 (1990) Maladie de von Hippel Lindau Maladie de von Hippel Lindau VHL (1993) LES FORMES SYNDROMIQUES
  20. 20. PHEO/PGL Héréditaires ou Familiaux PHEO/PGL Héréditaires ou Familiaux Paragangliome Hé ré ditaire SDHAF2 SDHA TMEM127 MAX Phé ochromocytome Familial Syndrome PHEO/PGL et polygobulie HIF2A (2000-2001) (2009-2010) (2010-2011) (2012) LES FORMES NON SYNDROMIQUES FH (2013)
  21. 21. SDHBSDHB 37,6% SDHDSDHD 25,1% VHLVHL 17,0% SDHCSDHC 8,8% Buffet A et al, Horm Metab Res, 2012 RÉPARTITION DES MUTATIONS SDHB, SDHD, SDHC, VHL ≈ 90% des mutations SDHB, SDHD, SDHC, VHL ≈ 90% des mutations 400 familles identifiées (2001-2011) RETRET 6,3% TMEM127TMEM127 1,8% SDHASDHA 0,5% MAXMAX 3,0%
  22. 22. ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
  23. 23. Gimenez-Roqueplo, Dahia, Robledo, Horm Metab Res, 2012 CORRÉLATIONS GÉNOTYPE-PHÉNOTYPE
  24. 24. ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
  25. 25. Le phénotype sécrétoire des formes génétiques Eisenhofer G et al. Clinical Chemistry, 2011 Burnichon N et al. Clin Cancer Res, 2012
  26. 26. Régulation épigénétique de la PNMT SAB visit, July 2013 26Letouzé et al. Cancer Cell. 2013 RBP1 KRT19 SPOCK2 NRP2 SLC6A2 SULT1A1 DRD2 PNMT RBP1 KRT19 SPOCK2 NRP2 SLC6A2 SULT1A1 DRD2 PNMT DNA methylation Gene expression M1M2 M3M1M2 M3 1 0 PNMT DRD2 SULT1A1 SLC6A2 NRP2 SPOCK2 KRT19 RBP1 high low
  27. 27. ARBREDECISIONNELDUPHEO/PGL Réseau INCa Oncogénétique des Tumeurs Endocrines Rares
  28. 28. Les outils immunohistochimiques
  29. 29. Exemple: dossier 20130940 PGL rétropéritonéal non fonctionnel à 29 ans SDHB, SDHD, VHL & SDHC négatifs Demande d’un bloc tumoral car histoire clinique évocatrice d’une forme génétique Images: Ménara M & Favier J Analyses immunohistochimiques Mutation SDHA c.778G>A; p.Gly260Arg
  30. 30. EN PRATIQUE Prélèvement sanguin sur EDTA (transport à température ambiante) Consentement éclairé signé par le patient (ou deux parents si mineur) et le médecin prescripteur Fiche de renseignements clinico- biologiques + arbre généalogique
  31. 31. AU LABORATOIRE Bloc ou 15 lames incluses en paraffine contenant de la tumeur non nécrosée Prélèvement sanguin sur PAXgene Tumeur congelée
  32. 32. Un arbre décisionnel toujours évolutif
  33. 33. Un arbre décisionnel toujours évolutif FH FH2SC positive2SC positive FH
  34. 34. L’arbre décisionnel à l’heure du NGS Ion Proton (Life Technologies)MiSeq (Illumina) GS Junior (Roche) Patient: PGL1045001-MID29 SDHB mutation: c.713delT p.Phe238Serfs*10
  35. 35. L’arbre décisionnel à l’heure du NGS MAX TMEM127 Validation des mutations & interprétation des VSI
  36. 36. CONCLUSION Visiter le signe internet de la SFE http://www.sfendocrino.org Textes législatifs; Consentement; Consultations et Laboratoires; Algorithmes décisionnels; Brochures d’information, etc..

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