Ministère de la Santé, du PlanningFamilial et de la Protection SocialeMadagascarMinistère de la Santé, du PlanningFamilial...
2Définition de la résistance:C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de semultiplier après administr...
3AtelierPaludisme2008,IPM.Historique des résistancesEmergenace des résistances aux principaux antipaludiquesEkland & Fidoc...
4AtelierPaludisme2008,IPM.Répartition des résistances de P. falciparumOMS, 2005Multi-résistances en Amérique Sud et surtou...
5AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances et gènes impliquésles ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparumpar OMS5
6AtelierPaludisme2008,IPM.Utilisation actuelle des ACTsBotswanaErythréeMalawiCAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076
7Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)La IC50 de l’ Artemether (ART) élev...
8AtelierPaludisme2008,IPM. Comment émerge la résistance?La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiq...
9AtelierPaludisme2008,IPM.Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2)Théorie actuelle:Mutations ponctuell...
10AtelierPaludisme2008,IPM.Conservation du parasite mutant par un avantage sélectifAvantage sélectif (s) dépend ou probabi...
11AtelierPaludisme2008,IPM.Pression médicamenteuseExemple du gène DHFR:1ère mutation: codon 108 S108NDisparaît avec le tra...
12AtelierPaludisme2008,IPM.Où émerge la résistance?Forces génétiques différenciationConditionsde transmissionMajorité popu...
13AtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistancesMouvements des populations hôtes et vecteursEkland & Fidock, 2007. Cur...
14AtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistances (2)Mouvements des populations hôtes et vecteursLa fréquence de l’intr...
15La transmissionAtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistances (3)Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(S...
16AtelierPaludisme2008,IPM.ConclusionsSurveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement lesrésistanc...
171111---- ArieyArieyArieyAriey F.,F.,F.,F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R.,T., Du...
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Où la résistance à l'artémisinine va-t-elle émérger? Par quelles voies de diffusion?

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Où la résistance à l'artémisinine va-t-elle émérger? Par quelles voies de diffusion? - Présentation de la 6e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - DRAME Papa Makhtar - Etudiant Chercheur - Sénégal - papa-makhtar.drame@ird.sn

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Où la résistance à l'artémisinine va-t-elle émérger? Par quelles voies de diffusion?

  1. 1. Ministère de la Santé, du PlanningFamilial et de la Protection SocialeMadagascarMinistère de la Santé, du PlanningFamilial et de la Protection SocialeMadagascarOù la résistance à l’artémisinineVa-t-elle émerger? Par quellesVoies de diffusions?DRAME PapaDRAME PapaDRAME PapaDRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtarEtudiant-Chercheur,Centre IRD de Dakar, SENEGAL1EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. 2Définition de la résistance:C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de semultiplier après administration et absorption d’un médicament à une doseégale ou supérieure à la dose qui tue les parasites de la même espècedans la limite de tolérance du sujet.Introduction«The most critical problem currently limiting malaria treatment is theemergence and spread of parasite resistance to the majority ofantimalarial drugs in use» (Woodrow et al., 2005).AtelierPaludisme2008,IPM. IntroductionWoodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782
  3. 3. 3AtelierPaludisme2008,IPM.Historique des résistancesEmergenace des résistances aux principaux antipaludiquesEkland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3
  4. 4. 4AtelierPaludisme2008,IPM.Répartition des résistances de P. falciparumOMS, 2005Multi-résistances en Amérique Sud et surtout AsieSud-Est4
  5. 5. 5AtelierPaludisme2008,IPM. Résistances et gènes impliquésles ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparumpar OMS5
  6. 6. 6AtelierPaludisme2008,IPM.Utilisation actuelle des ACTsBotswanaErythréeMalawiCAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076
  7. 7. 7Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)La IC50 de l’ Artemether (ART) élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au SénégalSéquençage de l’ADN échantillon de 60 isolats: SERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinineLe S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation deART IC50(>30nmol/L) p<0.0001Tous les isolats résistants sont des régions avec utilisation inappropriée d’artemisininesAtelierPaludisme2008,IPM.Résistances à l’artémisinine et ses dérivésEtudes: +++ cas de résistances invitro et cliniques suspectésEtude: Jambou et al., 2005Jambou R et al, 2005.Lancet; 3667
  8. 8. 8AtelierPaludisme2008,IPM. Comment émerge la résistance?La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiquesRésistance à la chloroquine(RCQ)Résistance à la Sulfadoxine-Pyrimétamine(RSP)Gènes: DHFR (108 + 51 + 59 + 164)DHPS (436, 437, 540, 581, 613)+++ évènements mutationnelsAmérique du Sud et AsieBases génétiques connues en détailsGènes: PfCRT (76 et autres)Pfmdr 1 (86)RCQ issues de 4 évènements séparés2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 PapouasieBases génétiques pas très connuesAnalyses moléculairesHastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208
  9. 9. 9AtelierPaludisme2008,IPM.Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2)Théorie actuelle:Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminésTaux de mutation (TM) naturelle pour Pop normale de P. falciparum:TM P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliquéPerte de mutation naturelle de P. falciparumHastings et al, 2004. Trends Parasitol. 209
  10. 10. 10AtelierPaludisme2008,IPM.Conservation du parasite mutant par un avantage sélectifAvantage sélectif (s) dépend ou probabilité de survie du parasite mutant (résistant):Nombre de traitementDemi-vie du médicament utiliséDegré de résistanceOrigine mutation résistante:Mutations pré-existantes dans la population de parasites avant l’utilisation de/desantipaludiques.Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 20Comment émerge la résistance? (3)10
  11. 11. 11AtelierPaludisme2008,IPM.Pression médicamenteuseExemple du gène DHFR:1ère mutation: codon 108 S108NDisparaît avec le traitement efficace2ème mutation: codons 51 ou 59 S108N + N51I ou C59RSurvie pas directement au traitement mais augmente tolérance aux drogues3ème mutation: S108N + N51I + C59RSurvie directement au traitement4ème mutation: S108N + N51I + C59R + I164LFortement résistante et réfractaire au traitementTM du P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliquéInfection symptômatique P. falciparum: 1010-1012 parasitesPatient symptômatique:Parasitémie 1011TM = 10-9Patient traité aura 100 parasitesComment émerge la résistance? (4)Exemple:Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 2011
  12. 12. 12AtelierPaludisme2008,IPM.Où émerge la résistance?Forces génétiques différenciationConditionsde transmissionMajorité populationNon immunePetits groupes de PlasmodiumFaible diversité génétiquePolymorphisme alléliqueProbabilité mutationsrésistantesZone endémicité faibleAsie Sud-Est et Am. SUDZone endémicité forteAfrique subsaharienneMajorité populationimmune+++ cas symptômatiquespression drogues accru+++ groupes P. falciparumForte diversité génétique+++ asymptômatiquesAvantage sélectif (s) élevé Avan. sélectif (s) faibleFréquent - fréquentFortes faiblesÉlevée Faible12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5
  13. 13. 13AtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistancesMouvements des populations hôtes et vecteursEkland & Fidock, 2007. Curr. Opin. Microbiol. 10Identification d’allèles mutant du DHFR de l’Asie en Afrique13
  14. 14. 14AtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistances (2)Mouvements des populations hôtes et vecteursLa fréquence de l’intron 4 du gène PfCRT dans différentes populationsAriey et al, 2006. Malaria Journal, 514
  15. 15. 15La transmissionAtelierPaludisme2008,IPM.Diffusion des résistances (3)Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6)Variations de l’efficacité thérapeutique de la SP et de la CQ en fonction de la transmission15
  16. 16. 16AtelierPaludisme2008,IPM.ConclusionsSurveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement lesrésistances cliniques aux ACTs et donc d’éviter leur extension et diffusion.(Noedl Harald, 2005)L’utilisation des ACTs (2 molécules A et B) va retarder la survenuede la résistance à l’artémisinine.Peut-être y’aura jamais de résistances aux ACTs… !!! ???(mécanismes d’action complexes que la SP)La résistance de P. falciparum à l’artémisine + dérivés émergera probablementdans zone d’endémicité à transmission faible (Amér. Sud et Asie Sud-Est)La résistance de P. falciparum sera le résultat de la sélection de mutationsgénétiques résistantLa pression médicamenteuses est le moteur de l’extension des résistancesfaut pas traiter sans diagnostic préalableL’utilisation inappropriée et/ou incorrecte des médicaments accroît lapression médicamenteuseéviter traitement en monothéraphies ou à dose faible avec l’artémisinie16
  17. 17. 171111---- ArieyArieyArieyAriey F.,F.,F.,F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R.,T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M.,M.,M.,M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT.,MT.,MT.,MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C.,C.,C.,C., CojeanCojeanCojeanCojean S.,S.,S.,S.,DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. &JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele ofSouth East Asian type. Malaria Journal2006, 5:342222---- CAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEY. 2007200720072007. Comment procéder pour traquer les marqueurs génétiques de résistanceaux artemisinines et autres nouvelles molécules antipaludiques ? http://www.pasteur.mg/Atelier-Palu/Carol/Sibley H.pdf3333---- EklandEklandEklandEkland &&&& FidockFidockFidockFidock, 2008., 2008., 2008., 2008. In vitro evaluations of antimalarial drugs and their relevance4 to clinical outcomes.International Journal for Parasitology. In press4444---- EklandEklandEklandEkland, E.H. &, E.H. &, E.H. &, E.H. & FidockFidockFidockFidock, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007. Advances in understanding the genetic 350 basis of antimalarial drug resistance.Curr. Opin. Microbiol. 10, 363–351 370.5555---- Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M.Hastings, I.M. (2004)(2004)(2004)(2004) The origins of antimalarial drug resistance. Trends Parasitol. 20, 512–5186666---- JambouJambouJambouJambou R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E,R, Legrand E, NiangNiangNiangNiang M etM etM etM et alalalal.... Resistance of Plasmodium falciparum field isolates to in-vitro artemether and pointmutations of the SERCA-type PfATPase6. Lancet; 366: 1960–63.7777---- NoedNoedNoedNoed Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005.Harald. 2005. Artemisinin resistance: how can we find it? TRENDS in Parasitology Vol.20 No.11 November 20048888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO,AO,AO,AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE,PE,PE,PE, ErhartErhartErhartErhart A,A,A,A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and theSpread of Plasmodium falciparum–Resistant Malaria: A Review of Epidemiologic Field Evidence. Am. J. Trop. Med.Hyg., 77(Suppl 6), 2007, pp. 170–1809999---- WoodrowWoodrowWoodrowWoodrow, C.J.,, C.J.,, C.J.,, C.J., HaynesHaynesHaynesHaynes, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 81, 71–78.10101010---- WHOWHOWHOWHO----RBMRBMRBMRBM. The World Malaria Report 2005.2005.2005.2005.11111111---- Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC &Anderson TJC & RoperRoperRoperRoper C.C.C.C. The origins and spread of antimalarial drug resistance: Lessons for policy makersActaActaActaActa TropicaTropicaTropicaTropica 94 (2005)94 (2005)94 (2005)94 (2005)AtelierPaludisme2008,IPM.Références bibliographiques17
  18. 18. 18AtelierPaludisme2008,IPM.18

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