« Les infections virales
en post-greffe »
Tunis, 08 Octobre 2010
INSTITUT
PASTEUR DE TUNIS
K. HARZALLAH
Unité de greffe d’...
HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B;
HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis ...
 Herpes simplex virus
 Varicella-zoster virus
 Epstein-Barr virus
 CMV
 HHV-6 (coinfection avec CMV)
 HHV-7 (rôle?)
...
Virus responsables d’infections persistantes
(risque élevé de transmission)
Herpesviridae
• Cytomegalovirus (CMV)*
•Virus ...
 Parvovirus B19
 Virus de l'hépatite A (HAV)
 Virus West Nile
 Autres arboviroses (fièvre jaune, dengue,
chikungunya, ...
Virus Fréquence *
Herpesviridae
- Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++
- Virus de la varicelle et du zona ...
 Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux
( maladie invasive)
 Pneumonie, néphrite, hépatite, neutro...
 Oncogénèse, prolifération cellulaire
 Virus de l’hépatite B: carcinome hépatocellulaire
 Epstein-Barr virus: Lymphome ...
 α-Herpesviruses
 Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2)
 Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)
 β-Herpesviruses
 Cytom...
Les facteurs de risque des herpesviruses incluent:
 L'absence d'immunité pathogène spécifique
 Réactivation récurrente/p...
 298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005.
 Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54 à partir de
DC...
 HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1
ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans
21.
 Une nécrose tubulaire ai...
INFECTIONS 72 %
Infections virales 24,53 %
Cytomegalovirus 26,2 %
Herpès simplex virus 12,7 %
HIV 0 %
Infections bactérien...
 48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003.
 L’âge moyen: 29 ans.
 DV: 62.5% et DC: 37.5%
 L’immunosuppression...
Périopératoire
(< 1 mois)
Précoce
(1-6 mois)
Tardive
(> 6 mois)
Total
%
Infections du tractus
urinaire
18 2 4 24 (31)
Cyto...
 Tous les patients ayant présenté un épisode
de rejet aigu (26 cas) ont développé des
infections VS 13 cas sur 22 (59%) d...
 Infection à CMV:
 sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires,
respiratoire/oral ou génital).
 Maladie à CMV: com...
Maladie à CMV chez les
transplantés rénaux à l’hôpital
militaire de Tunis
K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh...
Transplantations 1992-2009
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008
Donneurs vivants Donne...
Protocole de l’hôpital militaire de
Tunis
J5
Thymoglobulines
J4
Anticalcineurines (dégression après 2 mois)
J0
Corticoïdes...
Traitement de maintenance en
post-opératoire
FK506/MMF/Cs
CsA/MMF/Cs; 23
CsA/Imurel/Cs;
63
0
20
40
60
80
77
Prophylaxie antimicrobienne
 Prophylaxie CMV:
 Aucune prophylaxie n’a été administrée
 Prophylaxie anti-bactérienne:
 ...
Nombre des patients 24 (15,1 %)
Ancienneté en hémodialyse 5,56 ans (4 mois- 19 ans)
Type de donneur C: 50 % V: 50 %
Mismat...
Caractéristiques de la maladie
à CMV (1)
Délai moyen de survenue 17,5 mois (20 jours-190 mois)
< 1 mois: 2 cas
1-6 mois: 1...
Symptômes de la maladie à
CMV (1)
Dégradation de la fonction rénale 100 %
Fièvre 75 %
Leucopénie 45,8 %
Diarrhées 25 %
Cyt...
Coinfections avec le CMV
Infections urinaires 3 cas
Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae)
1 cas: candida glabrata
Pneu...
Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de rés...
Traitement
 Ganciclovir (Cymevan®
): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21
jours).
 2ème
rechute : 7 cas, 3ème
: 1 cas
 1 cas de rés...
Epstein-Barr virus (EBV)
HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–
associated herpesvirus)
 Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection
dans l’enfance.
 La primo-infection est exceptionnelle chez le...
 Responsable du sarcome de Kaposi.
 Rare dans les pays occidentaux mais fréquente
en Tunisie (exposition solaire).
 Inc...
Risque minime
Risque modéré
Risque élevé
Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage,
Pancréas, Ovaires, sein
Testicules...
Critères d’inclusion
 Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et Hôpital
militaire, Sfax (Hôpital H...
Aucun antécédent de cancer en prégreffe
Sex-ratio 32/20 (1,6)
Age à la transplantation (ans) 36 (18-54)
Ancienneté en dial...
Survenue de rejet aigu
 Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades)
1 seul épisode : 62,9 %,
2 épisodes : 11,1 %
3 épis...
Résultats globaux
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Résultats globaux
6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer
55 cancers chez 52 patients
82,7 % : cancers solides
...
Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs
(%)
Sarcome de Kaposi 24 55,8
Viscéral 5 22,7
Cutané 19 77,3
Lymphome...
Type du
cancer
Population
tunisienne
N=785
(1986-2007)
Population
italienne
N=3521
(1990-2000)
Population
Française
N=3512...
Type du cancer Intervalle de survenue (mois)
Sarcome de Kaposi
Viscéral 108,5 (105-112)
Cutané 33 (4-125)
Lymphome
Hodgkin...
Polyomavirus……
BK virus
 Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite multofocale
of progressive) et le BKV appartiennent à la même f...
Néphropathie à BK virus
 50% des N à BKV surviennenet au cours des 3
premiers mois post-Tx.
 Peut coexister avec un reje...
 La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique)
pour le screening: decoy cells urines (cytologie)
 Biop...
Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)
2 cas ont été observés dans
notre service.
Association FK506/MMF
Aggravation progressive de
la fonction rénale avec
majora...
Traitement du BK virus
 Pas de traitement spécifique jusqu’à maintenant
 Diminution de l’IS: perte du greffon de 16 à 80...
 Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale...
 Transfusion
 Sexuelle
 Percutanée (toxicomanie).
 Périnatale
 Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)
 Horizontale...
 Ag HBs : marqueur général de l’infection.
 AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.
 Ac anti-HBc...
 Vaccination : +++
 Eradication du virus en post-greffe quasi-
impossible.
 L’mmunosuppression amplifie la réplication....
 Problème de non réponse après greffe même aux
schémas de vaccin accéléré.
 3 injections double dose à 1 mois d’interval...
 La majorité infectée par une souche mutante pré-C:
 Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +
 Réactivation post-greffe qua...
25%
25%
50%
18%
42%
28%
12%
CPH CAH Cirrhosis Normal
Impact du HBV en transplantation
rénale
• Déterioration pathologique ...
Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257
Survie des transplantés rénaux selon leur statut
viral
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
Options thérapeutiques chez le greffé
infecté par le VHB
- Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace
Thervet et al...
A2-A3
F3-F4
A0-A2
F0-F2
Biopsie/3 ans
ou tests/an
Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem.
rénal...
 AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic
de l’infection à l’hépatite C.
 N’est pas utile dans la phase aig...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
Traitement antiviral C après la
transplantation
- Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux
- Ribavirine en ...
- Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07)
à l’hôpital militaire de Tunis.
- Critère d’inclusion: 1 se...
Anti HCV pos Anti HCV neg
CYCLOSPORINE 100% 58%
MMF 0% 60%
TACROLIMUS 0% 42%
AZATHIOPRINE 100% 40%
INDUCTION: thymoglobuli...
Recipient HCV+
20
70% (14)
65% (13)
36±6.3
41±10.19 years
0
0
10% (2)
40%(8)
25%(5)
(25%)5
0
34%
45% (9)
5.5±3.44 years
90...
Perte du
greffon
Créatinine
plasmatique
(p=0.05)
Rejet aigu
(p=0.045)
HCV positifs
(p=0.03)
Facteurs associés à la perte d...
 Patients survival: 97 %
Anti HCV pos Anti HCV neg
Sepsis 15% 2.5%
Hepatocellular dysfunction 10% 0%
Heart disease 0% 1.2...
Prevalence of post- transplatation diabetes
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
Virus Marqueurs Contre-indication
à la greffe en cas
de positivité
Existence de
dérogations à la
contre-indication
de gref...
Sélection du donneur pour
l’hépatite B
 Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si
les AC antiHBc sont + ⇒ v...
 Très haut risque de transmission à partir du donneur
HVC+.
 Risque de développer une hépatopathie 4 fois
supérieur avec...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
 D’une manière générale: A jour pour la vaccination
avant la Tx.
 Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants...
Avant la Transplantation
 Varicelle: vacciner contre la varicelle en
l’absence d’immunisation (sérologie en
virologie si ...
Les vaccins post-Tx
 Pas de vaccins pendant les 6 premiers mois
 Vaccination anti-grippale tous les ans
 Sans adjuvant ...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
Traitement prophylactique des
infections à CMV
 Valaciclovir (Zelitrex®): 4 × 500 mg par jour (90
j). OU
 Valaganciclovi...
BK virus
 Détransplantation après échec de la 1ère
greffe
rénale (Enlever le gîte du virus).
 Utiliser la rapamycine (Si...
BK virus
BK virus
Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale
PCR et PBH
PCR positive
Absence de cirrhose
PCR négative
Absence de cirrh...
 Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.
 Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse
: 100 mg/3 fois par s...
 Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Evi...
Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale
PCR + PCR -
PBH
Cirrhose Pas de cirrhose
Tx rénale
Double Tx
Foie/rein
Su...
 Ne pas greffer en période de réplication.
 Immunosuppression minimale:
 Si possible pas d’induction par du SAL .
 Evi...
Surveillance régulière de la fonction
hépatique, des marqueurs de réplication
(charge virale), α-foetoprotéine et
échograp...
Mesures de prévention
Infections virales
post-transplantation
Prévention de la
Transmission par
la sélection des
donneurs
...
CONCLUSION
 Les infections virales représentent toujours un
problème fréquent chez les patients transplantés
rénaux.
 Le...
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
Viral infections after renal transplantation
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Viral infections after renal transplantation

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  • Risk for infection is determined by epidemiologic exposures and the intensity of immune defects. Significant exposures may be derived from the organ itself, preexisting in the recipient, from the hospital environment, or due to exposures in the community. The timing of specific infections is dependent on the specific immunosuppressive regimen for each individual and other factors (“the net state of immune suppression”). The timeline of infections is an idealized view of the changing risk factors (eg, surgery/hospitalization, immune suppression, acute and chronic rejection, emergence of latent infections, exposures to novel community infections over time). The pattern of infections is changed with alterations in the immunosuppressive regimen (pulse-dose corticosteroids or intensification for graft rejection), intercurrent viral infection, neutropenia (drug toxicity), graft dysfunction, or significant epidemiologic exposures (travel or food).  
    The timeline reflects three overlapping periods of risk for infection: (1) the perioperative period to approximately 4 weeks after transplantation, (2) the period 1 to 6 months after transplantation (depending on the rapidity of taper of immune suppression and the type and dosing of antilymphocyte “induction,” which may persist) and (3) the period beyond the first year after transplantation.
  • Voir dans lThe timeline of posttransplant infections may be used in a variety of ways: (1) to establish a differential diagnosis for the transplant recipient suspected of having infection, (2) as a clue to the presence of an excessive environmental hazard for the individual, either within the hospital or in the community, and (3) as a guide to the design of preventative antimicrobial strategies. Infections occurring outside the usual period or of unusual severity suggest either excessive epidemiologic hazard or excessive immunosuppression. The prevention of infection must be linked to the risk for infection at various times after transplantation.
    In the first month after transplantation, a common type of infection that was present in the recipient prior to transplantation and/or was inadequately treated, now has emerged in the setting of surgery, anesthesia, and immunosuppression. Pretransplantation pneumonia and vascular access infections are common examples of this type of infection. Colonization of the recipient with resistant organisms is also common (eg, MRSA). The first rule of successful transplant infectious disease is the eradication of all infection possible prior to transplantation.  
    The second type of early infection is present in the donor before transplantation. This is often a nosocomially derived organism (eg, resistant gram‑negative bacilli, Staphylococcus aureus, Candida species) due to: (1) systemic infection in the donor (eg, line infection) or (2) contamination during the organ procurement process. The greatest risk is for infection of vascular suture lines with resultant mycotic aneurysm. Uncommonly, infections have been transmitted from donor to recipient, including tuberculosis or fungal (eg, histoplasmosis) infections that emerge earlier in the timeline than would be predicted.
    A common type of infection in the immediate posttransplant period is due to the complex surgical procedure of transplantation. These include surgical wound infections, pneumonia (aspiration), bacteremia due to vascular access or surgical drainage catheters, urinary tract infections, or infections of fluid collections—leaks of vascular or urinary anastomoses or of lymphoceles. These are nosocomial infections and, as such, are due to the same bacteria and Candida infections observed in nonimmunosuppressed patients undergoing comparable surgery. The signs of infection are often subtle and the severity often greater. The technical skill of the surgeons and meticulous postoperative care (ie, wound care, endotracheal tubes, vascular access devices, drainage catheters) are the determinants of risk for these infections. Clostridium difficile colitis is also common in this period. Limited perioperative antibiotic prophylaxis (ie, from a single dose to 24 hours of an antibiotic such as cefazolin) is usually adequate with additional coverage only for known risk factors (eg, prior colonization with MRSA). For pancreas transplantation, perioperative prophylaxis against yeasts with fluconazole is generally used, bearing in mind the interactions between azole antifungal agents and calcineurin inhibitors or rapamycin (levels may be increased significantly).
    Notable by their absence in the first month after transplantation are opportunistic infections, even though the daily doses of immunosuppressive drugs are at their highest during this time.
  • Voir dans lThe timeline of posttransplant infections may be used in a variety of ways: (1) to establish a differential diagnosis for the transplant recipient suspected of having infection, (2) as a clue to the presence of an excessive environmental hazard for the individual, either within the hospital or in the community, and (3) as a guide to the design of preventative antimicrobial strategies. Infections occurring outside the usual period or of unusual severity suggest either excessive epidemiologic hazard or excessive immunosuppression. The prevention of infection must be linked to the risk for infection at various times after transplantation.
    In the first month after transplantation, a common type of infection that was present in the recipient prior to transplantation and/or was inadequately treated, now has emerged in the setting of surgery, anesthesia, and immunosuppression. Pretransplantation pneumonia and vascular access infections are common examples of this type of infection. Colonization of the recipient with resistant organisms is also common (eg, MRSA). The first rule of successful transplant infectious disease is the eradication of all infection possible prior to transplantation.  
    The second type of early infection is present in the donor before transplantation. This is often a nosocomially derived organism (eg, resistant gram‑negative bacilli, Staphylococcus aureus, Candida species) due to: (1) systemic infection in the donor (eg, line infection) or (2) contamination during the organ procurement process. The greatest risk is for infection of vascular suture lines with resultant mycotic aneurysm. Uncommonly, infections have been transmitted from donor to recipient, including tuberculosis or fungal (eg, histoplasmosis) infections that emerge earlier in the timeline than would be predicted.
    A common type of infection in the immediate posttransplant period is due to the complex surgical procedure of transplantation. These include surgical wound infections, pneumonia (aspiration), bacteremia due to vascular access or surgical drainage catheters, urinary tract infections, or infections of fluid collections—leaks of vascular or urinary anastomoses or of lymphoceles. These are nosocomial infections and, as such, are due to the same bacteria and Candida infections observed in nonimmunosuppressed patients undergoing comparable surgery. The signs of infection are often subtle and the severity often greater. The technical skill of the surgeons and meticulous postoperative care (ie, wound care, endotracheal tubes, vascular access devices, drainage catheters) are the determinants of risk for these infections. Clostridium difficile colitis is also common in this period. Limited perioperative antibiotic prophylaxis (ie, from a single dose to 24 hours of an antibiotic such as cefazolin) is usually adequate with additional coverage only for known risk factors (eg, prior colonization with MRSA). For pancreas transplantation, perioperative prophylaxis against yeasts with fluconazole is generally used, bearing in mind the interactions between azole antifungal agents and calcineurin inhibitors or rapamycin (levels may be increased significantly).
    Notable by their absence in the first month after transplantation are opportunistic infections, even though the daily doses of immunosuppressive drugs are at their highest during this time.
  • Voir dans lThe timeline of posttransplant infections may be used in a variety of ways: (1) to establish a differential diagnosis for the transplant recipient suspected of having infection, (2) as a clue to the presence of an excessive environmental hazard for the individual, either within the hospital or in the community, and (3) as a guide to the design of preventative antimicrobial strategies. Infections occurring outside the usual period or of unusual severity suggest either excessive epidemiologic hazard or excessive immunosuppression. The prevention of infection must be linked to the risk for infection at various times after transplantation.
    In the first month after transplantation, a common type of infection that was present in the recipient prior to transplantation and/or was inadequately treated, now has emerged in the setting of surgery, anesthesia, and immunosuppression. Pretransplantation pneumonia and vascular access infections are common examples of this type of infection. Colonization of the recipient with resistant organisms is also common (eg, MRSA). The first rule of successful transplant infectious disease is the eradication of all infection possible prior to transplantation.  
    The second type of early infection is present in the donor before transplantation. This is often a nosocomially derived organism (eg, resistant gram‑negative bacilli, Staphylococcus aureus, Candida species) due to: (1) systemic infection in the donor (eg, line infection) or (2) contamination during the organ procurement process. The greatest risk is for infection of vascular suture lines with resultant mycotic aneurysm. Uncommonly, infections have been transmitted from donor to recipient, including tuberculosis or fungal (eg, histoplasmosis) infections that emerge earlier in the timeline than would be predicted.
    A common type of infection in the immediate posttransplant period is due to the complex surgical procedure of transplantation. These include surgical wound infections, pneumonia (aspiration), bacteremia due to vascular access or surgical drainage catheters, urinary tract infections, or infections of fluid collections—leaks of vascular or urinary anastomoses or of lymphoceles. These are nosocomial infections and, as such, are due to the same bacteria and Candida infections observed in nonimmunosuppressed patients undergoing comparable surgery. The signs of infection are often subtle and the severity often greater. The technical skill of the surgeons and meticulous postoperative care (ie, wound care, endotracheal tubes, vascular access devices, drainage catheters) are the determinants of risk for these infections. Clostridium difficile colitis is also common in this period. Limited perioperative antibiotic prophylaxis (ie, from a single dose to 24 hours of an antibiotic such as cefazolin) is usually adequate with additional coverage only for known risk factors (eg, prior colonization with MRSA). For pancreas transplantation, perioperative prophylaxis against yeasts with fluconazole is generally used, bearing in mind the interactions between azole antifungal agents and calcineurin inhibitors or rapamycin (levels may be increased significantly).
    Notable by their absence in the first month after transplantation are opportunistic infections, even though the daily doses of immunosuppressive drugs are at their highest during this time.
  • Immune suppression and organ transplantation render the transplant recipient susceptible to a broad array of viral pathogens. Some are the result of community exposures (influenza, adenovirus), whereas others are transmitted with the allograft (eg, CMV, Epstein-Barr virus), and others are the result of more distant exposures reactivated in the setting of immune suppression (eg, chicken pox and varicella-zoster virus as shingles). Multiple simultaneous infections, viral and nonviral, are common, such as CMV HHV-6 or CMV and Pneumocystis or Aspergillus. Rare infections (eg, rabies, LCMV) may be derived from asymptomatic organ donors.
  • The effects of viral infection are classified as “direct” and “indirect”. This classification serves to separate the effects of invasive viral infection (cellular and tissue injury) from effects mediated by inflammatory responses (eg, cytokines) or by alterations in host immune and inflammatory responses. Syndromes such as fever and neutropenia (eg, with CMV infection) or invasive disease resulting in pneumonia, enteritis, meningitis, or encephalitis are considered direct effects. Indirect effects of viral infections include responses to viral infections, such as release of cytokines, chemokines, or growth factors. These effectors are immunomodulatory, resulting in further immune suppression and increasing the risk of other opportunistic infections. In addition, viral infection may alter expression of surface antigens (eg, histocompatibility antigens), provoking graft rejection, and/or cause dysregulated cellular proliferation (contributing to oncogenesis). Infection with one virus may cause immune suppression or otherwise stimulate replication of other viruses.
    Rubin RH. The direct and indirect effects of infection in liver transplantation: pathogenesis, impact, and clinical management. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154.
    Ljungman P. Beta-herpesvirus challenges in the transplant recipient. J Infect Dis. 2002;186(Suppl 1):S99-S109.
    Boeckh M, Nichols WG. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses. Herpes. 2003;10:12-16.
    Reinke P, Prosch S, Kern F, Volk HD. Mechanisms of human cytomegalovirus (HCMV) (re)activation and its impact on organ transplant patients. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
  • The effects of viral infection are classified as “direct” and “indirect”. This classification serves to separate the effects of invasive viral infection (cellular and tissue injury) from effects mediated by inflammatory responses (eg, cytokines) or by alterations in host immune and inflammatory responses. Syndromes such as fever and neutropenia (eg, with CMV infection) or invasive disease resulting in pneumonia, enteritis, meningitis, or encephalitis are considered direct effects. Indirect effects of viral infections include responses to viral infections, such as release of cytokines, chemokines, or growth factors. These effectors are immunomodulatory, resulting in further immune suppression and increasing the risk of other opportunistic infections. In addition, viral infection may alter expression of surface antigens (eg, histocompatibility antigens), provoking graft rejection, and/or cause dysregulated cellular proliferation (contributing to oncogenesis). Infection with one virus may cause immune suppression or otherwise stimulate replication of other viruses.
    Rubin RH. The direct and indirect effects of infection in liver transplantation: pathogenesis, impact, and clinical management. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154.
    Ljungman P. Beta-herpesvirus challenges in the transplant recipient. J Infect Dis. 2002;186(Suppl 1):S99-S109.
    Boeckh M, Nichols WG. Immunosuppressive effects of beta-herpesviruses. Herpes. 2003;10:12-16.
    Reinke P, Prosch S, Kern F, Volk HD. Mechanisms of human cytomegalovirus (HCMV) (re)activation and its impact on organ transplant patients. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
  • The herpesviruses cause lifelong infection and are tissue associated—and are thus transferred with tissue grafts. Most have unique sets of nonstructural genes, that encode genes providing mechanisms for evasion of host immunity and cell-to-cell spread, latency genes, and cytokines. The exact function of many of these genes remains unknown. Viral load appears to correlate with risk for invasive disease, but is also a function of virus-specific cytotoxic immunity.
  • The immunologically naïve patient (seronegative and lacking T-cell immunity to the
    virus) is at the greatest risk for viral disease when receiving an organ from a
    seropositive donor. Other actors contribute to this risk including the use of T-cell
    depleting antibodies, greater MHC-mismatch between donor and recipient, other viral
    infections, or other infections that cause release of pro-inflammatory cytokines and
    chemokines.
    Dockrell DH, Paya CV. Human herpesvirus-6 and -7 in transplantation. Rev Med Virol 2001; 11:23-36.
    Wang FZ, Dahl H, Linde A, Brytting M, Ehrnst A, Ljungman P. Lymphotropic herpesviruses in allogeneic bone marrow transplantation. Blood 1996; 88:3615-20.
    DesJardin JA, Cho E, Supran S, Gibbons L, Werner BG, Snydman DR. Association of human herpesvirus 6 reactivation with severe cytomegalovirus-associated disease in orthotopic liver transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:1358-62.
    DesJardin JA, Gibbons L, Cho E, et al. Human herpesvirus 6 reactivation is associated with cytomegalovirus infection and syndromes in kidney transplant recipients at risk for primary cytomegalovirus infection. J Infect Dis 1998; 178:1783-6.
    Dockrell DH, Prada J, Jones MF, et al. Seroconversion to human herpesvirus 6 following liver transplantation is a marker of cytomegalovirus disease. J Infect Dis 1997; 176:1135-40.
    Babel N, Schwarzmann F, Prang N, et al. Association between Epstein-Barr virus infection and late acute transplant rejection in long-term transplant patients. Transplantation 2001; 72:736-9.
    Crosstalk=diaphonie: On nomme diaphonie (ou parfois « bruit ») l&amp;apos;interférence d&amp;apos;un premier signal avec un second. On trouve des traces du premier signal, dans le signal du second, souvent à cause de phénomènes d&amp;apos;induction électromagnétique
  • In a given patient, it is worth considering the difference between “infection” and invasive “disease.” This may be complicated by the asymptomatic secretion of virus (CMV, herpes simplex virus) in urinary, respiratory/oral, or genital sites. Similarly, viral integration (human herpesvirus-6) into genomic DNA may confuse molecular assays for circulating virus.
  • Entre 1992 et 2009, 158 greffes rénales ont été effectuées. Depuis une dizaine d’années, elle est en majorité réalisée à partir de donneurs vivants.
  • Notre protocole habituel est basé sur une induction par les thymoglobulines pendant 5 jours associée à un traitement de maintenance à base d’anticalcineurines à partir de J4 et à partir de J0 d’antimétabolites et des corticoïdes rapidement diminués à partir de J7 et à partir de J4 à base d’anticalcineurines.
  • Malades et méthodes. – La population étudiée était constituée de 316 transplantés de rein durant une période de 20 ans. L’incidence était calculée
    en rapportant le nombre des SLP sur la durée totale de suivi de tous les maladies ; la fréquence cumulée est calculée selon la méthode actuarielle.
    Résultats. – Sept cas de SLP ont été diagnostiqués durant un suivi cumulé de 2202 ans, soit une incidence annuelle de 0,32%
    (IC = 95%: 0,30–0,34). Cette incidence était de 0,81 %, (0,70–0,92), chez les receveurs de rein de cadavre et de 0,25 %, (0,23–0,27), chez les
    transplantés à partir de donneurs vivants (NS). Le diagnostic du SLP a été porté après un délai moyen de 3,22 ans (7,4 mois à 7,7 ans) et correspond
    à un lymphome B à grandes cellules dans six cas. Le traitement comportait toujours l’arrêt des immunosuppresseurs. Une rémission complète a
    été observée chez quatre malades ; trois malades sont décédés, soit un taux de mortalité de 6,1% par an, contre 2,8% chez les autres malades non
    atteints de SLP (NS). L’incidence annuelle de retour en dialyse était de 6,1% contre 3,1% chez les autres malades (NS)
  • Urine cytology looking for “decoy cells” is the most sensitive screening test for the presence of BK nephropathy; however, it is non-specific. Other tests for virus in blood or urine may be useful in the determination of risk for disease or to follow a course of therapy. Diagnosis is dependent on the demonstration of appropriate tissue histology with tubular injury, intracellular inclusions, and immuno-stains for BK virus (cross reacts with antibodies to SV40 large T antigen) or demonstration of virus by electron microscopy.
    Ding R, Medeiros M, Dadhania D, et al. Noninvasive diagnosis of BK virus nephritis by measurement of messenger RNA for BK virus VP1 in urine. Transplantation. 2002;74:987-994.
  • Serum creatinine levels rose to 2.4 mg/dL in this patient treated with tacrolimus and mycophenolate mofetil. On hematoxylin and eosin stain, many tubular epithelial nuclei are enlarged, with large lavender homogeneous inclusions; a mild mononuclear infiltrate is seen in the interstitium and occasionally in tubules.
  • Je ne m’attarde pas sur les moyens de diagnostic de l’hépatite B
  • La vaccination contre le virus de l’hépatite B est obligatoire vu que l’éradication du virus en post-greffe est quasi-impossible d’une part et que l’interféron traitement curatif pouvant être efficace est contre-indiqué vu le risque de MAT et de rejet aigu sous ce traitement.
  • Let me go first to the vaccine. The vaccine that we are using today in all of the countries is a DNA recombinant vaccine. In general, we give between 3 and 4 intramuscular doses, between 25-40 micrograms. In some cases, it is necessary a revaccination in non-responders. It is possible and clearly shown that the rate of success with this revaccination is a little bit higher. I think it is important to remark on the necessity to give the vaccine before dialysis. The rate of success is significantly higher if we give it in pre-dialysis. The protective antibody development is when it is over 100 units per litre. The proportion of response is around half of the dialysis patients.
  • CPH : chronic persistant hepatitis, CAH : hépatite chronique active,
  • Chez 1/6 il y eu séroconversion avec perte de l’AgHBe et aucune disparition de l’AgHBs.
  • The laboratory does a diagnosis of this virus and there could be some difficulty in dialysis, but I think we need to use as a general tool the ELISA test, the antibodies for HCV using ELISA of the third generation. Also, we need to use the PCR to conferm the active infection. We can also use the RNA in some specific patients who have treated just to monitor the response to the antiviral drugs. I think that in the general dialysis patients we can monitor and follow these patients doing antibodies with an ELISA test.
    Slide 24
  • Les donneurs de rein sont obligatoirement testés pour les marqueurs de ces virus. Ces analyses doivent être effectuées avant le prélèvement . La positivité des marqueurs d’infection pour le HIV 1 et 2, le HTLV1, le VHB et le VHC sont une contre-indication à l’utilisation des organes. Toute-fois il exitse des dérogations permettant d’utiliser dans des circonstances particulières des reins de donneurs positifs pour les marqueurs d’infections par le VHB ou le VHC. Pour l’EBV et le CMV, la positivité des marqueurs n’est pas une contre-indication à l’utilisation des organes. La connaissance du statut immunitaire du donneur et du receveur permettra d’identifier les personnes qui seront considéres comme des personnes à risque
  • Mais il y a de plus en plus utilisations des greffons Ac-HVC+ : étude américaine de Michigan 3,6 % (94-97), 5 % (98-01), 8,4 % (2002-2004)
  • To summarise a little bit about lamivudine let me tell you one of the most important changes in hepatitis B infection. It is necessary the treatment in hepatitis B DNA+ patients, especially indicated in patients on the waiting list or in the transplant patients always with a positive DNA. The recommended dosage is 100 milligrams per day, although we need to modify the dosage in hemodialysis patients giving it just 3 times per week. In general, the drug is well tolerated and most of the patients presented a good response. However, there is a tendency to relapse when we stop the treatment. Another point is the rapid emergence of drug resistance. In some of these cases we can use adefovir. But I think it&amp;apos;s an important point that could change our follow-up in a way and the spectrum of hepatitis B in our patients.
  • Viral infections after renal transplantation

    1. 1. « Les infections virales en post-greffe » Tunis, 08 Octobre 2010 INSTITUT PASTEUR DE TUNIS K. HARZALLAH Unité de greffe d’organes Hôpital militaire de Tunis
    2. 2. HSV, herpes simplex virus; CMV, cytomegalovirus; HBV, virus de l’hépatite B; HCV, virus de l’hépatite C; PC, Pneumocystis carinii; TOXO, toxoplasmose; EBV, Epstein-Barr virus. Evenements commmuns sous immunosuppresseurs  Rejet, traitement anti-rejet, traitement IS surajouté.  Neutropénie, lymphopénie  Coinfections virales (CMV, HCV, EBV) Transplantation 4 semaines 6-12 mois Long terme Nosocomial Germes communs HSV, CMV, HBV, HCV, LISTERIA, PC, TOXO Pèriode de l’immuno- suppression intensive infection dérivée donneur Opportuniste, Rechute, Résiduelle Infection nosocomiale
    3. 3.  Herpes simplex virus  Varicella-zoster virus  Epstein-Barr virus  CMV  HHV-6 (coinfection avec CMV)  HHV-7 (rôle?)  HHV-8 (KSHV)  Parvovirus B19  West Nile virus  LCMV  Virus de l’hépatite B  Virus de l’hépatite C  Papillomavirus  Polyomavirus BK/JC  Adenovirus, RSV, influenza, parainfluenza  Metapneumovirus  HIV  SARS (coronavirus)  Rage CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus; LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; RSV, respiratory syncytial virus; HIV, human immunodeficiency virus; SARS, severe acute respiratory syndrome.
    4. 4. Virus responsables d’infections persistantes (risque élevé de transmission) Herpesviridae • Cytomegalovirus (CMV)* •Virus d’Epstein-Barr (EBV)*/** • Herpesvirus humains 6 et 7 (HHV-6, HHV7)** • Herpesvirus humain (HHV8)*** Virus de l’immunodéficience humaine (HIV-1, HIV-2)* Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1 (HTLV-1)* Virus de l’hépatite B (HBV)* Virus de l’hépatite C (HCV) Polyomaviridae • Virus BK** • Virus JC** * Prévention par les tests sérologiques chez les donneurs. ** Risque faible de primo-infection après transplantation car la très grande majorité des sujets sont infectés par ces virus avant transplantation. *** Risque faible en raison de la faible prévalence de ce virus chez les donneurs.
    5. 5.  Parvovirus B19  Virus de l'hépatite A (HAV)  Virus West Nile  Autres arboviroses (fièvre jaune, dengue, chikungunya, etc.)  Fièvres hémorragiques (Marburg, Ebola, etc.) Virus responsables d’infections transitoires (risque très faible de transmission)
    6. 6. Virus Fréquence * Herpesviridae - Virus Herpes simplex types 1 et 2 (HSV-1, HSV-2) +++ - Virus de la varicelle et du zona (VZV) +++ - Cytomégalovirus (CMV) +++ - Virus d'Epstein-Barr (EBV) ++ - Herpesvirus humain 6 (HHV-6) ++ - Herpesvirus humain 8 (HHV-8) + Polyomaviridae - Virus BK ++ - Virus JC + Adénovirus + Papillomavirus ++ * En l’absence de traitement préventif.
    7. 7.  Effet causal direct des maladies ou des syndromes infectieux ( maladie invasive)  Pneumonie, néphrite, hépatite, neutropénie  Lésion du greffon souvent plus importante que les conséquences systémiques  Effets immunomodulateurs  Immunosuppression systémique  autres infections  “Indirects” ou effets cellulaires  rejet du greffon PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus. Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
    8. 8.  Oncogénèse, prolifération cellulaire  Virus de l’hépatite B: carcinome hépatocellulaire  Epstein-Barr virus: Lymphome à cell-B (PTLD)  Virus de l’hépatite C: lymphome splénique (lymphocytes villositaires)  Papillomavirus: à cellules squameuses et cancers anogénitaux  HHV-8 (KSHV): sarcome de Kaposi, lymphomes  CMV: athérogénèse acclérée PLTD, posttransplant lymphoproliferative disorder; HHV, human herpes virus; KSHV, Kaposi's sarcoma–associated virus. Rubin RH. Curr Clin Top Infect Dis. 2002;22:125-154; Ljungman P et al. J Infect Dis. 2002; 186(suppl 1):S99-S109; Boeckh M, Nichols WG. Herpes. 2003;10:12-16; Reinke P et al. Transpl Infect Dis. 1999;1:157-164.
    9. 9.  α-Herpesviruses  Herpes simplex virus (HSV-1 and HSV-2)  Varicella-zoster virus (VZV, HHV-4)  β-Herpesviruses  Cytomegalovirus (CMV, HHV-3)  Human herpesvirus-6 and -7 (HHV-6, HHV-7)  γ-Herpesviruses  Epstein-Barr virus (EBV, HHV-5)  HHV-8 (Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus)  L’importance de la charge virale est le meilleur indicateur du risque de la maladie
    10. 10. Les facteurs de risque des herpesviruses incluent:  L'absence d'immunité pathogène spécifique  Réactivation récurrente/persistante pour la vie  Déficit de l’immunité liée au CMH au niveau de l’environnement du greffon.  “Crosstalk” ou diaphonie: L’infection par l’une stimule l’activation des autres infections (ex: CMV <—> HHV6, CMV —> EBV-PTLD) MHC, major histocompatibility complex; CMV, cytomegalovirus; HHV, human herpesvirus; EBV, Epstein-Barr virus; PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder. Dockrell DH, Paya CV. Rev Med Virol. 2001;11:23-36; Wang FZ et al. Blood. 1996;88:3615-3620; DesJardin JA et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1358-62; DesJardin JA et al. J Infect Dis. 1998;178:1783- 1786; Dockrell DH et al. J Infect Dis. 1997;176:1135-1140; Babel N et al. Transplantation. 2001;72:736-739.
    11. 11.  298 TX effectuées entre Juin 1988 et mai 2005.  Toutes ont bénéficié d’une seule greffe à part 4 cas (54 à partir de DC et 244 à partir de DV).  Les Tx: 196 H et 102 F, âge moyen : 31.21± 8.9 ans (16–61 ans).  Les AC polyclonaux ou monoclonaux ont été utilisés comme traitement d’induction dans 183 cas.  La cyclosporine: donnée pour 188 cas et le tacrolimus à 16 cas.  Association prednisolone et azathioprine pour 212 patients ou mycophenolate mofetil pour 86 patients.
    12. 12.  HLA matching: 0 mismatches (MM) in 65 cas; 1 ou 2 MM dans 113; 3 MM dans 99; et 4 MM dans 21.  Une nécrose tubulaire aiguë: 45 cas (15,1 %).  118 patients: au moins un épisode de rejet aigu (39,5 %).
    13. 13. INFECTIONS 72 % Infections virales 24,53 % Cytomegalovirus 26,2 % Herpès simplex virus 12,7 % HIV 0 % Infections bactériennes 68,7 % Inf du tractus urinaire 55,3 % Septicémie 10,4 % Inf bronchopulmonaires 3,6 % Tuberculose 3 %
    14. 14.  48 patients (29 H et 19 F): Tx entre 1994 et 2003.  L’âge moyen: 29 ans.  DV: 62.5% et DC: 37.5%  L’immunosuppression en post-Tx: azathioprine ou mycophenolate mofetil (MMF), prednisone, antithymocyte globulin (ATG), et cyclosporine ou tacrolimus.  Les épisodes de rejet aigu: bolus de solumedrol  Les rejets cortico-résistants: ATG or muromonab (OKT3).  Tous les patients ont reçu une prophylaxie par le sulfadoxine- pyrimethamine; pas de prophylaxie contre le CMV.
    15. 15. Périopératoire (< 1 mois) Précoce (1-6 mois) Tardive (> 6 mois) Total % Infections du tractus urinaire 18 2 4 24 (31) Cytomégalovirus 6 7 3 16 (21) Pneumonie 3 1 0 4 (5) Herpès virus 2 4 1 7 (9) Sepsis 5 3 1 9 (11) Nocardiose 0 1 0 1 (1) Infections fongiques 1 4 1 6 (8) Divers 0 6 4 10 (13) TOTAL 35 28 14 77
    16. 16.  Tous les patients ayant présenté un épisode de rejet aigu (26 cas) ont développé des infections VS 13 cas sur 22 (59%) dans le groupe sans rejet (p=0.01).  Corrélation significative entre la maladie à CMV et la survenue de rejet aigu et/ou l’utilisation de Tacrolimus ou du MMF.
    17. 17.  Infection à CMV:  sécrétion asymptomatique du CMV (sites urinaires, respiratoire/oral ou génital).  Maladie à CMV: combinaison d’un syndrome clinique cohérent avec un CMV et la détection d’un CMV en utilisant un dosage validé ou une biopise d’un organe atteint. CMV, cytomegalovirus.
    18. 18. Maladie à CMV chez les transplantés rénaux à l’hôpital militaire de Tunis K. Harzallah,H. El Kateb, M. Haloues, R. Battikh, M. Ben Moussa, F. Barguellil, O. El Bahri, M. Ferjani, J. Hmida, J. Manaa
    19. 19. Transplantations 1992-2009 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 Donneurs vivants Donneurs cadavériques 158 greffes rénales
    20. 20. Protocole de l’hôpital militaire de Tunis J5 Thymoglobulines J4 Anticalcineurines (dégression après 2 mois) J0 Corticoïdes (à 10 mg à J7) MMF : 2 gr/j
    21. 21. Traitement de maintenance en post-opératoire FK506/MMF/Cs CsA/MMF/Cs; 23 CsA/Imurel/Cs; 63 0 20 40 60 80 77
    22. 22. Prophylaxie antimicrobienne  Prophylaxie CMV:  Aucune prophylaxie n’a été administrée  Prophylaxie anti-bactérienne:  Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim® ): 1 cp à 800 mg 1 jour sur 2 pendant 3 mois.  Ceftriaxone: 2 gr/j pendant 48 heures.
    23. 23. Nombre des patients 24 (15,1 %) Ancienneté en hémodialyse 5,56 ans (4 mois- 19 ans) Type de donneur C: 50 % V: 50 % Mismatch HLA 0: 10 %, 1: 10 %, 2: 15 %, 3: 25 %, 4: 15%, 5: 13 %, 6: 12 % Nécrose tubulaire aiguë 41,7 % vs 11,87 % (p=0,002) Rejet aigu 41,7 % vs 18,75 % (p=0,003) Moyenne de survenue du rejet aigu 3,5 mois (1-18) 90 % au cours des 6 premiers mois
    24. 24. Caractéristiques de la maladie à CMV (1) Délai moyen de survenue 17,5 mois (20 jours-190 mois) < 1 mois: 2 cas 1-6 mois: 12 cas > 6 mois: 6 cas Profil sérologique D+/R-: 37,5 %, D+/R+: 25 %, D-/R-: 20,8 %, D-/R-: 16,6 % Diagnostic PCR Sg: 2 cas, PCR LBA: 1 cas, Antigénémie: 21 cas
    25. 25. Symptômes de la maladie à CMV (1) Dégradation de la fonction rénale 100 % Fièvre 75 % Leucopénie 45,8 % Diarrhées 25 % Cytolyse hépatique 12,5 % Pneumopathie 12,5 % kératoconjonctivite 8,3 %
    26. 26. Coinfections avec le CMV Infections urinaires 3 cas Septicémies 2 cas (Klebsiella pneumoniae) 1 cas: candida glabrata Pneumonie 2 cas Candidose buccale 1 cas Aspergillus 1 cas Leishmaniose viscérale 1 cas BK virus 1 cas
    27. 27. Traitement  Ganciclovir (Cymevan® ): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21 jours).  2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas  1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)  2 décès (tableau de SDRA)
    28. 28. Traitement  Ganciclovir (Cymevan® ): 5 mg/kg/ fois 2/j (14-21 jours).  2ème rechute : 7 cas, 3ème : 1 cas  1 cas de résistance: Foscarnet (Foscavir)  2 décès (tableau de SDRA) Une “réponse” clinique partielle est observée en 72 à 96 heures Améilorat de l’état général avec diminution de la température et de certains signes systémiques (ex: myalgies) Les taux de l’antigénémie ↓ de >50% à 2 semaines et se négativisent entre 4 et 8 semaines en l’absence de résistance au traitement Mylonakis E et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1337-1341.
    29. 29. Epstein-Barr virus (EBV) HHV-8 (Kaposi’s sarcoma– associated herpesvirus)
    30. 30.  Infecte la quasi-totalité des individus: primo-infection dans l’enfance.  La primo-infection est exceptionnelle chez les transplantés adultes.  Le risque majeur : développement d’un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation.  Le terme SLPT : différetnts types de proliférations lymphocytaires:  Hyperplasies polyclonales bénignes  Lymphomes non hodgkiniens  Maladie de Hodgkin, myélome
    31. 31.  Responsable du sarcome de Kaposi.  Rare dans les pays occidentaux mais fréquente en Tunisie (exposition solaire).  Incidence chez le transplanté : 500 à 1000 fois plus élevée.  Développement du virus: réactivation du virus ou acquisition du virus à partir du greffon.
    32. 32. Risque minime Risque modéré Risque élevé Colon, poumon prostate, K gastrique, œsophage, Pancréas, Ovaires, sein Testicules, voies urinaires Mélanome cutané, leucémie, foie, tumeurs gynécologiques Sarcome de Kaposi, syndromes lymphoprolifératifs, Cancers cutanés Rein RR 2 3 5 15 > 20
    33. 33. Critères d’inclusion  Ont été inclus les patients de Tunis (Hôpital Charles Nicolle et Hôpital militaire, Sfax (Hôpital Hédi Chaker), Monastir (Hôpital Fattouma Bourguiba), Sousse (hôpital Sahloul)  chez qui un diagnostic de cancer solide ou cutané a été établi  52 patients (785 Transplantations rénales)  Réalisées entre 01/01/86 et 01/01/08  Agés > 18 ans  Les cancers cutanés sont les SCC, BCC et maladie de Bowen  Les cancers solides sont tous les cancers profonds incluant PTLD, mélanome, Maladie de Kaposi et Merkélome  Les cancers diagnostiqués dans les 3 premiers mois ont été considérés comme préexistants à la transplantation sauf les PTLD J. Dantal, Lancet 1998
    34. 34. Aucun antécédent de cancer en prégreffe Sex-ratio 32/20 (1,6) Age à la transplantation (ans) 36 (18-54) Ancienneté en dialyse (mois) 46 (20-236) Traitement d’induction (%) 82,2 ATG/ALG : 12 j (8-18) 100 % Anticalcineurines 91,2 % CsA 74,9 % FK506 25,1 % Antimétabolites 100 % Azathioprine 62,4 % MMF 37,6 % CorticostéroÏdes 100 % Caractéristiques de la population étudiée (n= 52 patients)
    35. 35. Survenue de rejet aigu  Rejet aigu : 58,6 % (30 fois chez 26 malades) 1 seul épisode : 62,9 %, 2 épisodes : 11,1 % 3 épisodes: 10, 3 %  Traitement du rejet  Bolus de stéroïdes en monothérapie : 62,9 %  Ac poly/monoclonaux: 40,7 %  ATG + solumédrol : 25,9%.  ATG : 7 %.  OKT3 : 7 %
    36. 36. Résultats globaux
    37. 37. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients
    38. 38. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois
    39. 39. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois
    40. 40. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois SCC 8 cas BCC 1 cas
    41. 41. Résultats globaux 6,6 % des patients ont présenté au moins un cancer 55 cancers chez 52 patients 82,7 % : cancers solides Délai moyen de survenue : 55,4 mois 17,3 % : cancers cutanés Délai moyen de survenue : 99 mois SCC 8 cas BCC 1 cas 2 cas de LMNH et 1 cas de Maladie de Hodgkin ont été suivis par un Kaposi cutané
    42. 42. Type du cancer Nombre de cas Pourcentage des tumeurs (%) Sarcome de Kaposi 24 55,8 Viscéral 5 22,7 Cutané 19 77,3 Lymphomes 10 23,2 Hodgkinien 2 20 Non hodgkinien 8 80 Tumeurs solides de novo
    43. 43. Type du cancer Population tunisienne N=785 (1986-2007) Population italienne N=3521 (1990-2000) Population Française N=3512 (1980-2005) Population Hongroise N=2535 (1973-2007) Population Koweitienne N= 1500 (1972-2004) Sarcome de Kaposi 55,8 % 24,2 % 2,9 % 8,4 % 19,7 % LMNH 23,2 % (80 % LMNH, 20 % MDH) 23,6 % 16,9 % (86 % LMNH, 14 % MDH) 7 % 26,2 % MDH 1,35 %
    44. 44. Type du cancer Intervalle de survenue (mois) Sarcome de Kaposi Viscéral 108,5 (105-112) Cutané 33 (4-125) Lymphome Hodgkinien 20 (8-32) Non hodgkinien 59,8 (7-164) Intervalle de survenue des tumeurs < 6 mois: 2 cas de kaposi cutané < 12 mois: 3 kaposi cutané, 1 LMNH, 1 MDH
    45. 45. Polyomavirus……
    46. 46. BK virus  Le virus JC virus (agent de la leucoencéphalite multofocale of progressive) et le BKV appartiennent à la même famille.  Infection virale commune avec une latence au niveau de l’urothélium et au niveau d’autres tissus.  Associé à une pyurie stérile, à une ulcération et à une obstruction urétérale, à une cystite hémorragique, et à des cicatrices parenchymateuses au niveau du greffon rénal: (dégradation de la fonction du greffon rénal): “Néphropathie à BKV”  Virurie asymptomatique: 10% à 45% des Tx rénales.  Néphropathie à BK V: 2% à 4%.  Non commune au cours des autres Tx. Binet I et al. Transplantation. 1999;67:918-922; McGilvray ID et al. Am J Transplant. 2003; 3:501-504; Nickeleit V et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:1080-1089. Renal Failure Five Years After Lung Transplantation Due to Polyomavirus BK-Associated Nephropathy. American Journal of transplnt Oct 2010
    47. 47. Néphropathie à BK virus  50% des N à BKV surviennenet au cours des 3 premiers mois post-Tx.  Peut coexister avec un rejet mais elle exacerbée par les bolus de corticoïdes (Rôle promoteur des corticoïdes).  Liée à l’intensité de l’immunosuppression (non à des agents spécifiques) Mylonakis E et al. Transplantation. 2001;72:1587-1592; Drachenberg RC et al. Am J Transplant. 2001;1:373-381; Gardner SD, et al. J Clin Pathol. 1984; 37:578-586; Ramos E, et al. J Am Soc Nephrol 2002; 13:2145-2151.
    48. 48.  La cytologie urinaire: hautement sensible (mais non spécifique) pour le screening: decoy cells urines (cytologie)  Biopsie tissulaire nécessaire pour la confirmation  Histologie: lésion tubulaire, oedème cellulaire, inflammation, inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques (exclut reject, PTLD)  ME: intracellular crystalline arrays  Hybridation in situ  PCR (sang): incidence élevée d’une virémie chez les patients symptomatiques, de nombreux asymptomatiques, pas de valeur diagnostic  PCR cellulaire urine (VP1 mRNA): ≥6 x 105 copies/ng1 PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorder; PCR, polymerase chain reaction. 1. Ding R et al. Transplantation. 2002;74:987-994.
    49. 49. Les inclusions virales intranucléaires (coloration de Papanicolaou)
    50. 50. 2 cas ont été observés dans notre service. Association FK506/MMF Aggravation progressive de la fonction rénale avec majoration sous des corticoïdes. Diagnostic: PCR sang et urines. Retour en hémodialyse 1 an après la greffe. PB du greffon rénal faite chez un homme âgé de 22 neuf mois après la Tx BK virus: infiltrat mononuclé et inclusions nucléaires
    51. 51. Traitement du BK virus  Pas de traitement spécifique jusqu’à maintenant  Diminution de l’IS: perte du greffon de 16 à 80 %.  Cidofovir à doses diminuées:succès anecdotique et échec. Toxicité rénale.  Quelques cas avec le leflunomide (non approuvé, pas d’études prospectives)  Les fluoroquinolones de dernière génération. Ramos E et al. Transplantation. 2004;77:131-133; Vats A et al. Transplantation. 2003; 75:105-112; Poduval RD et al. Transplantation. 2002;73:1166-1169.
    52. 52.  Transfusion  Sexuelle  Percutanée (toxicomanie).  Périnatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).
    53. 53.  Transfusion  Sexuelle  Percutanée (toxicomanie).  Périnatale  Nosocomiale (Instruments, Hémodialyse….)  Horizontale (Donneur ⇒ Receveur).
    54. 54.  Ag HBs : marqueur général de l’infection.  AC anti-HBs : marqueur de la guérison et/ou de l’immunisation.  Ac anti-HBc de type IgM : marqueur d’une infection aiguë.  Ac anti-HBc de type IgG: Infection ancienne ou chronique.  Ag HBe : Réplication active du virus et donc l’infectiosité.  Ac anti-HBe : arrêt de la réplication mais l’Ag HBs toujours présent (HBV integrated).  PCR de l’hépatite B : Indique la réplication active du virus plus précise que l’AgHBe surtout pour les espèces mutantes.
    55. 55.  Vaccination : +++  Eradication du virus en post-greffe quasi- impossible.  L’mmunosuppression amplifie la réplication.  Interféron α est contre-indiqué en post-greffe.
    56. 56.  Problème de non réponse après greffe même aux schémas de vaccin accéléré.  3 injections double dose à 1 mois d’intervalle par voie IM (25-40 µg).  Sérologie de contrôle un mois plus tard  Si Ac anti-HBs < 100 UI/l : A renouveler 3 fois si le malade ne répond pas.  Pour les non répondeurs : 5 injections intradermiques à 15 j d’intervalle avec une demi-dose pédiatrique.
    57. 57.  La majorité infectée par une souche mutante pré-C:  Ag HBS +/Ag HBe-/AC HBe+/ADN viral +  Réactivation post-greffe quasi-constante (controverse)  Risque de complications hépatiques accru:  Hépatites cholestatiques sclérosantes (+HIV).  Cirrhoses.  Hépatocarcinome.  D’autant plus si surinfection HVC ou HVD.  Diminution de la survie du greffons.  Mortalité accrue chez les greffés Ag HBs+.
    58. 58. 25% 25% 50% 18% 42% 28% 12% CPH CAH Cirrhosis Normal Impact du HBV en transplantation rénale • Déterioration pathologique fréquente : prévalence augmentée de la cirrhose et des hépatocarcinomes hépatiques. Intervalle moyen : 66 mois (n = 131) Fornairon et al. Transplantation 1996
    59. 59. Mathurin et al. Hepatology 1999; 29: 257 Survie des transplantés rénaux selon leur statut viral
    60. 60. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994
    61. 61. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Fontaine et al. al. Transplantation 2000;
    62. 62. Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB - Interféron : contre-indiqué (rejet) et inefficace Thervet et al. Transplantation 1994 - Lamivudine: efficicace mais rechute à l’arrêt et résistance Rostaing et al. Transplantation 2000; Fontaine et al. Transplantation 2000 - Adefovir: -5,5 log10 copies ADN VHB/ml/an stabilité Créatininémie et clairance réduction significative de la protéinurie Fontaine et al. Transplantation 2005 Toxicité rénale si doses de 60 à 120 mg Posologie de 10 mg Adaptation à fonction rénale Clairance créatinine > 80 ml/mn 10 mg/j 50 < < 80 ml/mn 10 mg/ 2 j 20 < < 49 ml/mn 10 mg/3 j 10 < < 19 ml/mn 10 mg/4 j dialyse 10 mg/7 j
    63. 63. A2-A3 F3-F4 A0-A2 F0-F2 Biopsie/3 ans ou tests/an Insuffisance α-Interferon pégylé 1.5 µg/kg/ ou 180 µg/sem. 48 sem. rénale Lamivudine/Adéfovir Hemodialyse α-Interferon? Lamivudine/Adéfovir Tx. combinée foie et rein (F4) Transplantation Lamivudine/Adéfovir rénale Tx. hépatique ou combinée foie et rein (F4) Options thérapeutiques chez le greffé infecté par le VHB Fonction Rénale Traitement Biopsie ou tests non invasifs
    64. 64.  AC anti-HCV : généralement utilisé pour le diagnostic de l’infection à l’hépatite C.  N’est pas utile dans la phase aiguë (Les AC augmentent après 4 semaines après le début de l’infection).  ARN-HCV: Utile  Diagnostic à la phase aiguë .  Surtout le monitorage de la réponse au traitement anti- viral : +++.
    65. 65. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? Efficacité biochimique mais pas virologique Garnier et al. Transplant Proc 1997 Bénéfice rénal mais non hépatique Kamar et al. Transplantation 2003 Bénéfice hépatique chez 71% Fontaine et al. Transplantation 2004
    66. 66. Traitement antiviral C après la transplantation - Interféron après greffe rénale: inefficace et dangereux - Ribavirine en monothérapie? - Combinaison thérapeutique (Interferon + ribavirine)? Bizollon et al. Hepatology 1997 peu de données en Transplantation non hépatique 4 combinaisons standard pour 48 sem. dans l’hépatite aigüe C (3/4 SVR) du transplanté rénal S Tang et al. J Hepatol. 2003
    67. 67. - Etude retrospective, 97 Tx rénales (janvier 90- Décembre 07) à l’hôpital militaire de Tunis. - Critère d’inclusion: 1 seule greffe rénale avec un greffon fonctionnel à 1 an. -
    68. 68. Anti HCV pos Anti HCV neg CYCLOSPORINE 100% 58% MMF 0% 60% TACROLIMUS 0% 42% AZATHIOPRINE 100% 40% INDUCTION: thymoglobulines 100 % des cas
    69. 69. Recipient HCV+ 20 70% (14) 65% (13) 36±6.3 41±10.19 years 0 0 10% (2) 40%(8) 25%(5) (25%)5 0 34% 45% (9) 5.5±3.44 years 90%(18) 30% (6) 10% (2) Recipient HCV- 76 53% (41) (p=0.2) 26% (20) (p<0.001) 33±10.45 years 32.6 ±12 years 0 4%(3) 10.5% (8) 25% (19) 19.7% (15) 13.1%(10) 27.6% (21) 0 25% (p=0.45) 27% (21) (p=0.1) 3.12± 3 year 90.7%(69) 6.4% (4) (p<0.03) 3% (2) (p<0.01) Factor N Male recipient Cadaveric donor Recipient mean age (years) Donor mean age (years) Causes of ESRD Diabetes Hypertension NAS Glomerulonephritis Ig A nephropathy Other Indetermined Donor HCV+ Acute Allograft rejection Delayed graft function Years of dialysis before transplant Hemodialysis VS peritoneal dialysis Death Diabetes after transplant p 76 0.2 <0.001 0.45 0.1 <0.03 <0.01
    70. 70. Perte du greffon Créatinine plasmatique (p=0.05) Rejet aigu (p=0.045) HCV positifs (p=0.03) Facteurs associés à la perte du greffon rénal (Analyse multivariée)
    71. 71.  Patients survival: 97 % Anti HCV pos Anti HCV neg Sepsis 15% 2.5% Hepatocellular dysfunction 10% 0% Heart disease 0% 1.25% Neoplasia 5% 1.25% Causes of death
    72. 72. Prevalence of post- transplatation diabetes
    73. 73. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs
    74. 74. Virus Marqueurs Contre-indication à la greffe en cas de positivité Existence de dérogations à la contre-indication de greffe HIV-1 et 2 Anticorps anti-VIH 1 et 2 Antigénémie p24 ou ARN VIH-1 Oui Non HTLV-1 Anticorps anti-HTLV-1 Oui Non HBV HBS Anticorps anti-HBc Anticorps anti-HBs Oui Oui HCV Anticorps anti-HCV Oui Oui CMV Anticorps anti-CMV IgG Non* – EBV Anticorps anti-VCA Non* – * La positivité des marqueurs ne contre-indique pas la greffe, mais permet en fonction des possibilités d’apparier un receveur séronégatif avec un donneur séronégatif et d’identifier les receveurs non appariés à risque de primo-infection sévère post-transplantation.
    75. 75. Sélection du donneur pour l’hépatite B  Ag HBs et AC antHBc obligatoires chez tout donneur : si les AC antiHBc sont + ⇒ voir AC antiHBs.  AgHBs + : contre-indication.  AgHBs-/AC antiHBc-= OK  AgHBs-/AC antiHBc+/ACantiHBs+: OK  AgHBs-/AC antiHBc+/AC antiHBs-= contre-indication Agence de Biomédecine
    76. 76.  Très haut risque de transmission à partir du donneur HVC+.  Risque de développer une hépatopathie 4 fois supérieur avec un donneur HVC+.  Difficulté de discriminer des donneurs anciennement infectés et infectés actifs.  Contre-indication de tout donneur HVC+ en France et aux USA.  Espagne : attribution des greffons HVC+ à des receveurs HVC+.
    77. 77. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations
    78. 78.  D’une manière générale: A jour pour la vaccination avant la Tx.  Un vaccin anti-varicelleux (varivax, varilix): enfants et adultes non immunisés avant la Tx.  Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés.  Vaccination annuelle contre la grippe : recommandée chez les Tx.
    79. 79. Avant la Transplantation  Varicelle: vacciner contre la varicelle en l’absence d’immunisation (sérologie en virologie si pas de notion de varicelle),  VARIVAX® ou VARILRIX® en 2 injections M0-M2.+ contrôle post-vaccinal de la sérologie (à M1-M3).  Pour l’hépatite B: en l’absence d’immunité préalable, les candidats à une Tx sont vaccinés. Les vaccins vivants atténués : contre-indication après la Tx en raison de l’IS.
    80. 80. Les vaccins post-Tx  Pas de vaccins pendant les 6 premiers mois  Vaccination anti-grippale tous les ans  Sans adjuvant : AGRIPPAL®, FLUARIX®, FLUVIRINE®, IMMUGRIP®, INFLUVAC®, MUTAGRIP®, PREVIGRIP®, VAXIGRIP®.  Pour l’entourage, penser vaccins contre Grippe et varicelle (mais éviction en cas d’éruption post- vaccinale)
    81. 81. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations Traitement prophylactique
    82. 82. Traitement prophylactique des infections à CMV  Valaciclovir (Zelitrex®): 4 × 500 mg par jour (90 j). OU  Valaganciclovir (Rovalcyte®):900 mg/j (90 j). OU  Ganciclovir (Cymevan®): 3 gr/j (90 j) Pour les infections à HSV: pas de prophylaxie suarjoutée
    83. 83. BK virus  Détransplantation après échec de la 1ère greffe rénale (Enlever le gîte du virus).  Utiliser la rapamycine (Sirolimus® ) à place des anticalcineurines (Ciclospsorine et Tacrolimus).
    84. 84. BK virus
    85. 85. BK virus
    86. 86. Hépatite B chez les candidats à la greffe rénale PCR et PBH PCR positive Absence de cirrhose PCR négative Absence de cirrhose PCR positive ou négative Présence de cirrhose Transplantation rénale Double Tx foie/rein PCR positive: lamivudine PCR négative Traitement anti-viral Interféron, lamivudine ou adéfovir Surveillance biologique (ASAT, ALAT, ADN VHB)
    87. 87.  Nucléoside inhibiteur de la reverse transcriptase.  Doses recommandées : 100 mg/j (si hémodialyse : 100 mg/3 fois par semaine).  Bien toléré avec une réponse généralement favorable.  Emergence rapide des souches résistances.  Alternative : Adéfovir.
    88. 88.  Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/Mycophénolate Mofétil ?  Gammaglobulines antiHBV peropératoires et Lamuvidine pendant six mois si Donneur AgHBs+. Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
    89. 89. Hépatite C chez les candidats à la greffe rénale PCR + PCR - PBH Cirrhose Pas de cirrhose Tx rénale Double Tx Foie/rein Surveillance annuelle de la PCR ? Tx rénale Discuter un traitement par interféron Score metavir ≥ A1F1: Traitement antiviral Score metavir < A1F1: Surveillance biologique Fibrotest PBH tous les 2 à 3 ans Surveillance biologique (ASAT, ALAT, PCR) PBH tous les 2 à 3 ans ± Traitement antiviral Surveillance biologique PBH annuelle
    90. 90.  Ne pas greffer en période de réplication.  Immunosuppression minimale:  Si possible pas d’induction par du SAL .  Eviter azathioprine/ Mycophénolate Mofétil ? Greffer dans les 6 mois suivant l’annulation de la charge virale
    91. 91. Surveillance régulière de la fonction hépatique, des marqueurs de réplication (charge virale), α-foetoprotéine et échographie régulières.
    92. 92. Mesures de prévention Infections virales post-transplantation Prévention de la Transmission par la sélection des donneurs Vaccinations Traitement prophylactique BIEN GERER L’IMMUNOSUPPRESSION
    93. 93. CONCLUSION  Les infections virales représentent toujours un problème fréquent chez les patients transplantés rénaux.  Les mesures basées  sur la surveillance de ces infections par des techniques moléculaires sensibles  Sur leur prise en charge précoce par des traitements antiviraux ou une immunomodulation ⇒ ont considérablement atténué au cours des dernières années la morbidité et la mortalité liées aux infections virales chez ces patients

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