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La mesure des vaisseaux sanguins est importante Ath é roscl é rose  dans les vaisseaux sanguins coronariens Ath é roscl é ...
Facteurs de Risque <ul><li>Maladies Cardiovasculaires </li></ul><ul><li>Tabac </li></ul><ul><li>TA </li></ul><ul><li>Chole...
ISCHEMIE  DE Maladie cardio-vasculaire Déficit en NO Pathologie de l’endothélium vasculaire Dysfonction endothéliale  Dysf...
Style de vie  Facteur de prévention du trouble de l’érection <ul><li>Activité physique (Top :  45 % DE)  </li></ul><ul><li...
Syndrome métabolique
Facteurs de risque modifiables  et Troubles Erectiles Adapté de Derby et al. Urology. 2000 . Présents Absents 0 0,05 0,1 0...
Effet de l’activité physique sur la DE Derby CA et al. Urol. 2000 . Probabilité de DE Mode de vie sédentaire  au départ:  ...
Weight Loss + Increased Physical Activity in Obese* Men Improves ED Control Group (n=55) -0.01 -0.09 † Δ  Waist-Hip Ratio ...
 
Coronaires PREVENTION MODIFICATION DES COMPORTEMENTS DE DYSFONCTION ERECTILE QUALITE DE VIE
Troubles Erectiles: pointe de    l’Iceberg? <ul><li>Rôle des facteurs de risque cardiaques dans la prévention et le traite...
Le pénis: l’antenne du coeur?
L’hypoxie favorise la flaccidité Bolz SS et al.  Circulation.  2003; 107:3081-3087. Boolell M et al.  Int J Impot Res . 19...
La synthèse du NO est influencée par…   <ul><li>L’état de l’Endothelium:  effet sur la eNOS </li></ul><ul><li>O2 </li></ul...
La Signalisation NO nNOS eNOS Corbin et al. J Biol Chem 1999; 274:13729-13732
La Production de NO nNOS eNOS Corbin et al. J Biol Chem 1999; 274:13729-13732
DE et lésions endothéliales Stress oxydatif Vasoconstriction Dysfonction érectile Thrombose Athérosclérose Dyslipidémie Di...
Inhibiteurs des PDE 5 :  possible traitement de  la Dysfonction Endothéliale!   Athérosclérose Vasoconstriction Stress Oxi...
<ul><li>Recognition  ED  as an early sign of systemic cardiovascular disease offers an opportunity for  prevention . </li>...
Roumeguere et al.  Prog Urol. 2008 Effet Pleïotrope des I-PDE5
Maladies Vasculaires et Endothélium  Facteurs de Risque Stress Oxydatif NO Altérations Endothéliales et DE ? Maladies CV D...
Myéloperoxidase <ul><li>Taux plasmatique de MPO </li></ul><ul><li>Prédictif du Risque d’Accident Cardiaque </li></ul><ul><...
Effect of Mox-LDL on Intracellular Cyclic Guanosine Monophosphate Level of Endothelial Cells: A Link to Erectile Dysfuncti...
LDL oxydées in vivo Zouaoui BK, Roumeguère Th. et al. Eur Urol 2007 aorte Corps caverneux immunofluorescence
Mox-LDL et PDE 5 dans la cellule endothéliale
Roumeguère et al. Eur Urol 2009 I-PDE 5 et Inflammation
Dysfonction Endothéliale et I-PDE5 <ul><li>Dysfonction Endothéliale   caractéristique à la fois  des Troubles Erectiles et...
 
Aversa et al .Int J Imp Research 2007   Amélioration de la fonction endothéliale
Marqueurs de la fonction endothéliale Aversa et al .Int J Imp Research 2007
La GMPc <ul><li>La GMPc c’est quoi  : </li></ul><ul><li>Un nucléotide </li></ul><ul><li>Synthétisé par la Guanylate cyclas...
Mécanisme pathologique Leucocytes + MoxLDL. Cytoplasme C. Endo + GMPc eNOS - - Pro-inflammatoire IL-8 + TNF α - ? ? + - MP...
Détection d’un trouble érectile <ul><li>Signal de DE </li></ul><ul><li>Diabète (1) </li></ul><ul><li>Hypertension (2) </li...
 
<ul><li>Si vous ne le faites pas pour votre  cœur, faites le au moins pour le sexe…! </li></ul>Paroles d’Urologues …..
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  • ED: Barometer of Men’s Health The MALES Phase I study compared prevalence of self-reported hypertension, angina, increased cholesterol, diabetes and anxiety/depression in men who self-reported ED with men who did not self-report ED. For each of these co-morbidities, the ED group is significantly different from the non-ED group. Curr Med Res Opin. 2004 May;20(5):607-17. Related Articles, Links Comment in: Curr Med Res Opin . 2004 May;20(5):603-6. The multinational Men&apos;s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) study: I. Prevalence of erectile dysfunction and related health concerns in the general population. Rosen RC , Fisher WA , Eardley I , Niederberger C , Nadel A , Sand M ; Men&apos;s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) Study . Department of Psychiatry, Robert Wood Johnson Medical School, Pisctaway, NJ 08854, USA. rosen@umdnj.edu OBJECTIVE: The aims of the Men&apos;s Attitudes to Life Events and Sexuality (MALES) study were to identify prevalence of erectile dysfunction (ED) and related health issues in the general male population in Europe, North and South America, and to examine the attitudes and behavior of men in relation to these health issues. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Phase I of the MALES study involved 27839 men aged 20-75 years who were interviewed in eight countries (United States, United Kingdom, Germany,France, Italy, Spain, Mexico, and Brazil) using a standardized questionnaire. Phase II of the MALES study involved 2912 men with ED who were recruited from the sub-sample of Phase I MALES participants who reported ED together with additional men with ED recruited from other sources.Main outcome measure: Prevalence of ED and associated attitudes. RESULTS: The overall prevalence of ED in the MALES sample was 16%. ED prevalence varied markedly by country, however, from a high of 22%of men in the US reporting ED to a low of 10% in Spain . The prevalence of self-reported ED increased with increasing age. Men with co-morbid medical conditions and risk factors, including cardiovascular disease, hypertension, dyslipidemia,and depression all reported higher prevalence of ED . Men with ED also reported increased prevalence rates of these co-morbid conditions. MALES Phase II data indicated that among men who reported ED, 58% had actively sought medical attention for their condition; however, only 16% of men with ED were currently being treated with oral PDE-5 therapy. CONCLUSIONS: The MALES study confirms the high prevalence rates of ED and its association with co-morbid medical conditions, such as diabetes and depression, reported in other large-scale, epidemiological studies. Despite the advent of oral phosphodiesterase inhibitors, only 58% of ED sufferers consult a physician about their problem, and only 16% of men with self-reported ED maintain their use of oral therapy.
  • Patients avec DE: 215 Age moyen : 57,6 ans Groupe contrôle sans DE: 100 Age moyen : 59,1ans Cette étude confirme l’impact de HDL-C comme prédicteur d’une DE ainsi que le rapport TC/HDL-C comme significativement lié au risque de DE.
  • Un taux élevé de lipides sériques chez des patients avec une DE est corrélé avec un rique significatif (âge related) de développer une pathologie cardiaque. Il est intéressant de considérer une approche générale chez les patients se présentant avec une DE. La DE peut être considérée comme un symptôme sentinelle d’une pathologie coronarienne dans une attitude prospective chez des patients avec une DE. Il est donc très important dans la pratique cliniqe de tous les jours que le médecin prenne en considération la DE comme une pathologie médicale à part entière et réalise une évaluation clinique et biologique des facteurs de risque cardiovascualires. LA DE PEUT ETRE UNE OPPORTUNITE POUR LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT D’UNE PATHOLOGIE CARDIAQUE!
  • Age moyen patients: 62,5 ans 300 patients avec douleur aiguë au niveau de la poitrine et pathologie artérielle coronarienne documentée. Limitation de l’étude = absence d’un groupe contrôle c.-à-d. des patients avec une DE mais sans CAD cliniquement évidente. Il est donc impossible de vraiment confirmer que la DE est plus fréquente chez des patients avec CAD par rapport à des patients avec DE sans CAD.
  • Le style de vie ainsi que les précautions ou recommandations sont identiques pour un patient avec une DE que pour un patient ayant une maladie cardio-vasculaire
  • La balance entre vasoconstriction et vasodilatation, déterminante de la capacité à avoir ou non une érection, est influencée par la quantité ou concentration en oxygène dans le sang au niveau des corps caverneux. Peu ou trop peu d’oxygène (hypoxie) favorise la flaccidité par un effet renforçant la balance en faveur de la vasoconstriction. Ceci explique donc que le pénis est physiologiquement en hypoxie au « repos ». La concentration en oxygène dans les corps caverneux « au repos » est comparable avec elle de la concentration en oxygène dans une veine. La concentration en oxygène dans les corps caverneux « au repos » est d’environ 68% (g/100 ml). Si cette concentration en oxygène est inférieure à 65%, les NO synthétases ne fonctionnent plus correctement ( Tarhan et al Int J Impotence research 1997; 9:149-153 ) et la balance vasoconstriction-vasodilatation peut être perturbée.
  • La synthèse de NO est dépendante de divers facteurs. La fonction ou dysfonction endothéliale. En cas de dysfonction endothéliale, moins de eNOS est disponible (voir modèle animal souris slides précédents). La dysfonction endothéliale est consécutive à la consommation prolongée de cigarettes, au diabète, une hypertension etc… De là l’observation comme quoi la DE est un signal d’alarme de risque cardiovasculaire. La concentration, disponibilité en oxygène qui détermine l’activité des NO synthases (nombre de molécules de NO formées par minute) et qui est donc un des principaux constituants de la production de NO.
  • Les éléments repris dans le cadre sont ceux sur lesquels l’attention a été focalisée pour expliquer le mode d’action des inhibiteurs de la PDE5 depuis plusieurs années. NO-guanyl cyclase-cGMP qui augmente-système messager- relaxation des muscles lisses-vasodilatation-érection. L’inhibition des PDE5 augmente les taux de cGMP.
  • La synthèse de NO dépend de l’enzyme NO-synthétase. Il y a deux formes importantes de NO-synthases: nNOS: neuronale eNOS: endothéliale Les NO synthases produisent le NO avec, comme substrats, l’oxygène et la L-Arginine (protéine). - nNOS est responsable de l’initiation de la production de NO et déclenche le mécanisme de l’érection. eNOS est activée par la tension exercée sur les parois des vaisseaux suite à une augmentation de la pression intra-caverneuse qui résulte de la production de NO par la nNOS - nNOS= neuronale ( stimulation sexuelle ) - eNOS= endothéliale (paroi des vaisseaux / endothélium).
  • Jifa 2009

    1. 1. Insuffisance Erectile, Maladies Cardiovasculaires et Prévention Thierry Roumeguère Cliniques Universitaires de Bruxelles Service d’Urologie - Hôpital Erasme 61 èmes Journées Internationales Francophones d’Angéiologie Paris, 9 janvier 2009
    2. 2. Maladies associées à la dysfonction érectile Etude Realise– Belgique (1851 patients) Hypertension Diabète Troubles lipidiques Dépression Hypertrophie bénigne de la prostate Athérosclérose Maladies vasculaires périphériques Prostatectomie radicale Dysthyroidies % patiënts 34.2 14.9 13.5 9.8 9.4 7.2 5.4 3.0 1.9 0 10 20 30 40 Roumeguère Th et coll. J Sex Med. 2009
    3. 3. Maladies associées et Sévérité du Trouble Erectile Roumeguère Th et al. J Sex Med. 2009
    4. 4. ED: A Barometer of Men’s Health (MALES 2001) NB: 64% of men with ED report at least one or more of these conditions Rosen et al. Curr Med Res Opin. 2004 ED n = 4,422 No ED n = 23,416 19 7 16 4 13 36 17 29 14 0 5 10 15 20 25 30 35 40 HTN CHD/ Angina High Cholesterol Diabetes Depression/ Anxiety Men reporting disease (%) 25 p<0.0001 * * * * *
    5. 5. Le “quatuor” mortel Obésité Diab ète Hypertensi on Dyslipid é mi e
    6. 6. Esposito K et al. Diabetes Care. 2004 Distribution of Erectile Dysfunction among Men with Metabolic Syndrome (ATP III) by Presence of 3, 4, and 5 Components ED (%)
    7. 7. Severity of Erectile Dysfunction in Relation to HbA 1c Levels in 115 Diabetic Men (mean age 58.3 yrs) Rhoden EL et al. BJU Int. 2005
    8. 8. Hyperlipidémie et DE <ul><li>- Importance des HDL et CT/HDL </li></ul><ul><li>- Risque élevé de maladie </li></ul><ul><li>coronarienne selon l’âge : </li></ul><ul><li>40 - 49 ans 52 % </li></ul><ul><li>50 - 59 ans 55 % </li></ul><ul><li>60 - 69 ans 62 % </li></ul>Roumeguère et al. Eur.Urol. 2003 * * Risque élevé % patients *
    9. 9. Risque d’accident cardio-vasculaire en fonction de l’âge et de la présence d’une DE Roumeguère, Eur Urol, 2003
    10. 10. CV Disease and the Probability of Erectile Dysfunction No CVD or Diabetes CVD Diabetes CVD and Diabetes Grover et al. Arch Int Med. 2006 Probability of ED (%) 0 20 40 60 80 100 40-49 50-59 60-69 >70 Age Group (years)
    11. 11. Steel et al. Eur Urol. 2003; Zusman et al. Am J Cardiol.1999; Montorsi et al. Eur Urol. 2003 Troubles Erectiles et Maladie Coronaire 300 patients (coronarographies) 49 % DE Chez 67 % des patients, DE précède maladie coronarienne de 3 ans ! 25% hommes > 40 ans avec DE déveloperont Maladie Coronarienne
    12. 12. La mesure des vaisseaux sanguins est importante Ath é roscl é rose dans les vaisseaux sanguins coronariens Ath é roscl é rose dans les vaisseaux sanguins du pénis Pourquoi les hommes à un stade précoce de ED souffrent rarement d’une maladie coronaire et pourquoi les hommes avec coronaropathie souffrent souvent d’ED…
    13. 13. Facteurs de Risque <ul><li>Maladies Cardiovasculaires </li></ul><ul><li>Tabac </li></ul><ul><li>TA </li></ul><ul><li>Cholestérol </li></ul><ul><li>Diabète </li></ul><ul><li> Dysfonction Erectile </li></ul><ul><li> Tabac TA </li></ul><ul><li> Cholestérol </li></ul><ul><li> Diabète </li></ul>Dysfonction Endothéliale Dénominateur Commun H Solomon, J W Man, G Jackson. Heart. 2003 D.E .
    14. 14. ISCHEMIE DE Maladie cardio-vasculaire Déficit en NO Pathologie de l’endothélium vasculaire Dysfonction endothéliale Dysfonction érectile
    15. 15. Style de vie Facteur de prévention du trouble de l’érection <ul><li>Activité physique (Top : 45 % DE) </li></ul><ul><li>Obésité </li></ul><ul><li>Tabagisme </li></ul><ul><li>Identique pour les maladies cardio-vasculaires ! </li></ul>Bacon, EAU 2001 27.555 hommes (53-90 ans)
    16. 16. Syndrome métabolique
    17. 17. Facteurs de risque modifiables et Troubles Erectiles Adapté de Derby et al. Urology. 2000 . Présents Absents 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 Probabilité de DE % Tabac Obésité Alcool Sédentarité
    18. 18. Effet de l’activité physique sur la DE Derby CA et al. Urol. 2000 . Probabilité de DE Mode de vie sédentaire au départ: Mode de vie sédentaire lors du suivi: Facteur de risque d’un mode de vie sédentaire (sédentaire = effort < 200 kcal/jour ou marche de 30 minutes pour un homme de 70 kg)
    19. 19. Weight Loss + Increased Physical Activity in Obese* Men Improves ED Control Group (n=55) -0.01 -0.09 † Δ Waist-Hip Ratio Δ Fasting Glucose Δ IIEF Score Response to L-arginine Test (Endothelial Function ) * Obesity defined as BMI ≥30. † P=.01. ‡ P=.02. § P=.008. Esposito K et al. JAMA. 2004. . mg/dL Δ PA (%) Δ BP (mm Hg) -1 -8 ‡ 3.01 § 0.1 -0.7 -2.6 ‡ -0.2 -7 ‡ <ul><ul><ul><ul><ul><li>Long-term reduction in body weight ( at least10% of baseline weight for 2 y). </li></ul></ul></ul></ul></ul>Intervention (n=55)
    20. 21. Coronaires PREVENTION MODIFICATION DES COMPORTEMENTS DE DYSFONCTION ERECTILE QUALITE DE VIE
    21. 22. Troubles Erectiles: pointe de l’Iceberg? <ul><li>Rôle des facteurs de risque cardiaques dans la prévention et le traitement de la DE </li></ul><ul><li>- Etudes prospectives longitudinales </li></ul><ul><li>- Essais randomisés </li></ul><ul><li>DE prédictive d’une Maladie Coronarienne </li></ul><ul><li>Rôle de la DE comme déterminant à modifier les facteurs de risque cardiaques </li></ul>
    22. 23. Le pénis: l’antenne du coeur?
    23. 24. L’hypoxie favorise la flaccidité Bolz SS et al. Circulation. 2003; 107:3081-3087. Boolell M et al. Int J Impot Res . 1996;8:47-52. Cellek S, Moncada S. PNAS . 1997;94:8226-8231. Chitaley K et al. Int J Impot Res . 2003;15:105-109. Wayman, C. ESSM 2005 Vasodilatation Vasoconstriction < 65% O2 NOs Flaccidité Pénis relâché Tumescence Erection HYPOXIE Au « repos », les corps caverneux sont physiologiquement en hypoxie cA= carotide cC= corpus cavernosum jV= veine jugulaire
    24. 25. La synthèse du NO est influencée par… <ul><li>L’état de l’Endothelium: effet sur la eNOS </li></ul><ul><li>O2 </li></ul>Whorton et al. AJP Lung Cellular Molecular Physiol . 272:1161-1166 . <ul><li>Cigarette depuis longtemps </li></ul><ul><li>LDL augmentés </li></ul><ul><li>Diabète types I et II </li></ul><ul><li>Hypertension </li></ul><ul><li>Syndrome métabolique </li></ul><ul><li>Molécule cruciale pour la production de NO </li></ul><ul><li>Détermine l’activité des NO synthases dans des tissus hypoxiques </li></ul>O2 + L-Arg NO + L-Cit NOS
    25. 26. La Signalisation NO nNOS eNOS Corbin et al. J Biol Chem 1999; 274:13729-13732
    26. 27. La Production de NO nNOS eNOS Corbin et al. J Biol Chem 1999; 274:13729-13732
    27. 28. DE et lésions endothéliales Stress oxydatif Vasoconstriction Dysfonction érectile Thrombose Athérosclérose Dyslipidémie Diabète Lésion des cellules endothéliales Hypertension Tabagisme Précurseurs
    28. 29. Inhibiteurs des PDE 5 : possible traitement de la Dysfonction Endothéliale! Athérosclérose Vasoconstriction Stress Oxidatif Thrombose Rupture Plaque Hypertension Diabète Dyslipidémie Cellule Endothéliale Inhibiteurs PDE5 Halcox, JPJ et al: J Am Coll Cardiol 2002;40:1232– 40
    29. 30. <ul><li>Recognition ED as an early sign of systemic cardiovascular disease offers an opportunity for prevention . </li></ul><ul><li>An elevated ApoB/ApoA-1 ratio is a risk factor for future CAD </li></ul><ul><li>ApoA-1 production, cardioprotective lipid fraction, is down regulated by NFκB activation in vitro </li></ul><ul><li>Inhibition of PDE 5, 6 and 9 negatively attenuates NFκB </li></ul><ul><li>Test the hypothesis that tadalafil treatment could decrease serum ApoB/ApoA-1 ratio in a preliminary study </li></ul><ul><li>10 healthy volunteers were administered tadalafil 10 mg intake on alternate days for 4 weeks. </li></ul><ul><li>Lipid profile included TCholesterol, HDL-C, LDL-C, TG, ApoA and ApoB. </li></ul>Roumeguère et al. Prog Urol. 2008
    30. 31. Roumeguere et al. Prog Urol. 2008 Effet Pleïotrope des I-PDE5
    31. 32. Maladies Vasculaires et Endothélium Facteurs de Risque Stress Oxydatif NO Altérations Endothéliales et DE ? Maladies CV D E Inflammation MPO Leucocyte Mox-LDL IL-8
    32. 33. Myéloperoxidase <ul><li>Taux plasmatique de MPO </li></ul><ul><li>Prédictif du Risque d’Accident Cardiaque </li></ul><ul><li>- Angor (Brennan et al. N Engl J Med, 2003). </li></ul><ul><li>- Syndrome coronarien aigu (Baldus et al. Circulation, 2003). </li></ul> MPO Cl - + H 2 O 2 + H + HOCl + H 2 O Mox-Protein Protein Moguilevsky N. et al. BBRC 2004 .
    33. 34. Effect of Mox-LDL on Intracellular Cyclic Guanosine Monophosphate Level of Endothelial Cells: A Link to Erectile Dysfunction? Roumeguère et al. Eur Urol. 2008
    34. 35. LDL oxydées in vivo Zouaoui BK, Roumeguère Th. et al. Eur Urol 2007 aorte Corps caverneux immunofluorescence
    35. 36. Mox-LDL et PDE 5 dans la cellule endothéliale
    36. 37. Roumeguère et al. Eur Urol 2009 I-PDE 5 et Inflammation
    37. 38. Dysfonction Endothéliale et I-PDE5 <ul><li>Dysfonction Endothéliale caractéristique à la fois des Troubles Erectiles et des maladies Cardio vasculaires </li></ul><ul><li>Inhibition des PDE5 peut améliorer la fonction endothéliale en amplifiant la réponse du muscle lisse (vasculaire) au NO </li></ul><ul><li>I-PDE5 : Potentiel thérapeutique pour Maladies Cardio vasculaires et Troubles Erectiles </li></ul>
    38. 40. Aversa et al .Int J Imp Research 2007 Amélioration de la fonction endothéliale
    39. 41. Marqueurs de la fonction endothéliale Aversa et al .Int J Imp Research 2007
    40. 42. La GMPc <ul><li>La GMPc c’est quoi : </li></ul><ul><li>Un nucléotide </li></ul><ul><li>Synthétisé par la Guanylate cyclase. </li></ul><ul><li>Régulation du tonus vasculaire </li></ul>Modifie les concentrations de calcium intracellulaire <ul><li>Régulation de l’inflammation </li></ul><ul><li>Inhibition de l’agrégation plaquettaire </li></ul><ul><li>Régulation de l’apoptose </li></ul>> Ces rôles sont aussi assurés par la production de NO Base azotée Sucre à 5 C Groupement phosphate
    41. 43. Mécanisme pathologique Leucocytes + MoxLDL. Cytoplasme C. Endo + GMPc eNOS - - Pro-inflammatoire IL-8 + TNF α - ? ? + - MPO LDLnat. NO NO NO <ul><li>Réaction inflammatoire non contrôlée </li></ul><ul><li>Prolifération des CML </li></ul><ul><li>Vasoconstriction </li></ul><ul><li>Plus d’inhibition d’agrégation plaquettaire </li></ul>
    42. 44. Détection d’un trouble érectile <ul><li>Signal de DE </li></ul><ul><li>Diabète (1) </li></ul><ul><li>Hypertension (2) </li></ul><ul><li>Dyslipidémie (3) </li></ul><ul><li>Pathologie coronarienne (4) </li></ul>(1) Sairam, BJUInt. 2001 (2) Burchardt, J Urol. 2000 ( 3) Roumeguère, J Urol. 2001 (4)Pritzker, AHA. 1999
    43. 46. <ul><li>Si vous ne le faites pas pour votre cœur, faites le au moins pour le sexe…! </li></ul>Paroles d’Urologues …..

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