UN PATRIMOINE GENETIQUE INADAPTE FACE AUX NOUVELLES HABITUDES ALIMENTAIRES ET A LA « MALBOUFFE »
Dès 1962, un chercheur, J Neel, a émis l’hypothèse générale que des variants génotypiques (de notre patrimoine héréditaire) bénéfiques pour les humains pendant des milliers d’années seraient devenus « contre-productifs » du fait du progrès et de la modification de notre comportement alimentaire (1). Un génotype « d’épargne » assurant l’utilisation optimale de la nourriture, autrefois très utile dans un univers fait de pénuries et de famines, n’a plus sa pertinence auprès d’individus à régime alimentaire satisfaisant ou abondant, d’où l’augmentation de la fréquence du diabète non insulinodépendant (2) ou de l’obésité. D’où une véritable épidémie mondiale de ces pathologies qui frappent durement maintenant des pays « intermédiaires » comme le Mexique, l’Egypte, la Chine… et même le Maroc dans une certaine mesure.
De même, la pauvreté en sel de la ration alimentaire de l’homme, pendant une très longue période de son histoire, a provoqué une sélection positive des gènes impliqués dans sa rétention et donc dans la capacité à retenir l‘eau dans notre corps. Notre consommation actuelle de sel souvent trop forte (et en quantités déjà souvent excessives dans les produits industriels !) n’est plus adaptée à notre constitution génétique, d’où le développement de l’hypertension (3).
A ce propos, les conclusions d’une étude sur la prévalence élevée de l’hypertension artérielle chez les individus d’origine afro-américaine aux Etats-Unis illustrent parfaitement l’histoire de l’évolution de l’espèce humaine et de ses contradictions, parfois cruelles(4) : les esclaves africains les plus aptes à survivre aux traversées de l’Atlantique, dans des conditions souvent difficiles par manque d’eau potable, étaient ceux qui détenaient dans leurs gènes la meilleure capacité à assurer la réabsorption du sel au niveau rénal. Leurs descendants actuels ont hérité à leur désavantage de cette supériorité conjoncturelle mais indispensable à leurs aïeux !
UNE INTRODUCTION COLONIALE DU GLUTEN DANS LA NOURRITURE PERTURBATRICE AU MAROC
La maladie cœliaque (MC) ou intolérance au gluten paraît courante dans les populations du sud marocain : c’est une pathologie auto-immune en relation avec l’ingestion de gluten et de protéines apparentées contenues notamment dans le blé. A leur contact, l’organisme des personnes prédisposées produit des auto-anticorps qui endommagent la muqueuse intestinale et provoquent des troubles variés (digestifs, neurologiques, infertilité…). Rappelons qu’une une maladie auto-immune est une pathologie provoquée par un dysfonctionnement du système immunitaire qui se retourne contre notre organisme au lieu de le protéger.
L’intolérance au gluten connait une forte prévalence – près de 1 % de la population - en Europe, en Amérique, au Maghreb et au Moyen Orient. Comme le risque global de décès pour une personne souffrant de MC est augmenté de 39 % ...
1. Quand un avantage hérité de nos ancêtres se transforme actuellement en handicap !
Il fut un temps où on concevait la nature, les espèces et l’homme dans un équilibre stable et
harmonieux. La nature restait fixe et les hommes devaient se multiplier et bâtir des civilisations
conquérantes. L’idéologie du progrès triomphait avec l’ère des lumières au XVIIIème siècle en
s’inscrivant dans le schéma d’une évolution dédiée à la suprématie de l’homme sur la nature, grâce
à ses découvertes scientifiques et ses inventions technologiques. Ce n’est que récemment que
l’humanité s’aperçoit brutalement que les modifications qu’elle a opéré dans son environnement et
son biotope lui font courir de nouvelles menaces existentielles tel le réchauffement climatique ou la
survenue de nouvelles épidémies émergentes (covid-19). Plus grave peut- être, notre patrimoine
génétique et notre système immunitaire eux-mêmes paraissent connaître des difficultés à s’adapter
à la « modernisation » trop rapide de leur écosystème, comme l’illustrent les exemples ci-après.
UN PATRIMOINE GENETIQUE INADAPTE FACE AUX NOUVELLES HABITUDES ALIMENTAIRES ET A LA
« MALBOUFFE »
Dès 1962, un chercheur, J Neel, a émis l’hypothèse générale que des variants génotypiques (de notre
patrimoine héréditaire) bénéfiques pour les humains pendant des milliers d’années seraient devenus
« contre-productifs » du fait du progrès et de la modification de notre comportement alimentaire (1).
Un génotype « d’épargne » assurant l’utilisation optimale de la nourriture, autrefois très utile dans un
univers fait de pénuries et de famines, n’a plus sa pertinence auprès d’individus à régime alimentaire
satisfaisant ou abondant, d’où l’augmentation de la fréquence du diabète non insulinodépendant (2)
ou de l’obésité. D’où une véritable épidémie mondiale de ces pathologies qui frappent durement
maintenant des pays « intermédiaires » comme le Mexique, l’Egypte, la Chine… et même le Maroc
dans une certaine mesure.
2. De même, la pauvreté en sel de la ration alimentaire de l’homme, pendant une très longue période
de son histoire, a provoqué une sélection positive des gènes impliqués dans sa rétention et donc dans
la capacité à retenir l‘eau dans notre corps. Notre consommation actuelle de sel souvent trop forte (et
en quantités déjà souvent excessives dans les produits industriels !) n’est plus adaptée à notre
constitution génétique, d’où le développement de l’hypertension (3).
A ce propos, les conclusions d’une étude sur la prévalence élevée de l’hypertension artérielle chez
les individus d’origine afro-américaine aux Etats-Unis illustrent parfaitement l’histoire de l’évolution
de l’espèce humaine et de ses contradictions, parfois cruelles(4) : les esclaves africains les plus aptes à
survivre aux traversées de l’Atlantique, dans des conditions souvent difficiles par manque d’eau
potable, étaient ceux qui détenaient dans leurs gènes la meilleure capacité à assurer la réabsorption
du sel au niveau rénal. Leurs descendants actuels ont hérité à leur désavantage de cette supériorité
conjoncturelle mais indispensable à leurs aïeux !
UNE INTRODUCTION COLONIALE DU GLUTEN DANS LA NOURRITURE PERTURBATRICE AU MAROC
La maladie cœliaque (MC) ou intolérance au gluten paraît courante dans les populations du sud
marocain : c’est une pathologie auto-immune en relation avec l’ingestion de gluten et de protéines
apparentées contenues notamment dans le blé. A leur contact, l’organisme des personnes
prédisposées produit des auto-anticorps qui endommagent la muqueuse intestinale et provoquent des
troubles variés (digestifs, neurologiques, infertilité…). Rappelons qu’une une maladie auto-immune est
une pathologie provoquée par un dysfonctionnement du système immunitaire qui se retourne contre
notre organisme au lieu de le protéger.
L’intolérance au gluten connait une forte prévalence – près de 1 % de la population - en Europe, en
Amérique, au Maghreb et au Moyen Orient. Comme le risque global de décès pour une personne
souffrant de MC est augmenté de 39 % par rapport à la population générale (5) et que le seul remède
– la suppression du gluten – n’a été connu que depuis les années 1950, il aurait été possible de penser
que le processus évolutif provoquerait au cours des siècles une forte diminution ou une disparition des
individus atteints. Or, il n’en a rien été.
3. L’exemple du sud marocain en illustre cette contradiction : une étude ponctuelle menée sous l’égide
de l’OMS (6) sur des enfants sahraouis avait indiqué, à la fin des années 1990, une prévalence de 5,6 %,
soit le plus haut taux connu au monde. Plusieurs facteurs pouvaient l’expliquer :
1/ une fréquence élevée des gènes DQ2 et/ou DQ8 (qui prédisposent à cette maladie) dans leur
système HLA /Human leukocyte Antigen, c-à-d la carte d’identité biologique propre à chaque individu,
2/ une forte consanguinité,
3/ la modification du régime alimentaire par l’introduction tardive historiquement mais rapide du blé
lors de la première année d’enfance et des épidémies de gastroentérite à l’époque.
Même si les résultats de cette étude ont par la suite été partiellement remis en cause, des chercheurs
se sont alors penchés sur la partie du génome connue pour être associée à cette affection chez 195
sahraouis atteints (7). Trois régions présentaient des signes de sélection positive, c'est-à-dire que le
risque de développer la maladie a été favorisé dans ces populations. Il a été montré également qu’un
gène présent dans ces zones correspondantes était aussi associé à une réponse immunitaire plus
forte. Les Sahraouis prédisposés ou atteints de la maladie cœliaque possèdent donc une meilleure
capacité de réponse aux infections bactériennes.
Cette configuration - la cohabitation d’un risque et d’un atout dans le génotype - a représenté un
avantage de survie très supérieur à l’inconvénient d’une éventuelle intolérance au gluten. Ce dernier
danger était au demeurant pratiquement inexistant du fait que ces populations ne consommaient pas
traditionnellement de gluten avant la colonisation.
4. UN SYSTEME IMMUNITAIRE DESORIENTE PAR L’EXCES D’HYGIENE
Les maladies auto-immunes connaissent depuis une trentaine d’années une nette augmentation de
leur fréquence partout dans le monde.
La survenue de ces pathologies s’explique par l’accumulation de multiples facteurs s’associant comme
les pièces d’un puzzle. Les premiers sont génétiques ; les seconds sont sexuels, impliquant le rôle du
chromosome X et des hormones féminines, d’où la nette prédominance des femmes à contracter ce
type de pathologies ; et les troisièmes environnementaux, impliquant notamment les virus (en
particulier celui d’Epstein Barr responsable de la mononucléose infectieuse), les rayons UV, le tabac,
des agents toxiques, l’alimentation…
L’excès d’hygiène est actuellement aussi mis en avant parmi les causes explicatives de cette
recrudescence. Un univers trop « aseptisé » empêcherait en effet le système immunitaire des enfants
d’apprendre à reconnaître ses ennemis. Les cellules immunitaires, par manque de maturité, sont en
quelque sorte désorientées et s’attaquent alors par erreur à notre propre corps (8).
Cet hygiénisme, propre à nos sociétés modernes, est notamment pointé du doigt dans la progression
du diabète de type 1 qui augmente dans le monde avec un taux annuel de plus de 3 %. Dans ce
5. trouble, notre propre système immunitaire s’en prend aux cellules productrices dans le pancréas de
l'insuline, utile à la régulation du glucose dans notre corps.
LA SALETE C’EST BON AUSSI POUR LE SYSTEME IMMUNITAIRE !
De plus en plus d’enfants en bas âge en sont atteints alors que, traditionnellement, ce diabète se
manifestait en général entre 10 et 14 ans (9). Une étude sino-danoise (10), publiée en 2008, est venue
indirectement conforter cette thèse en montrant que les bébés nés par voie basse et exposés aux
premières bactéries au travers du rectum de la mère ont un risque moindre de contracter des allergies
que les bébés nés par césarienne. Le microbiote intestinal a ainsi un rôle fondamental dans
l’éducation et le bon développement de notre système immunitaire.
EVOLUTION DE L’ESPECE HUMAINE
En conclusion, les chemins empruntés par l’espèce humaine dans son évolution sont compliqués et
paradoxaux, et parfois de ce fait sources de nouveaux risques pour la santé. Sans verser dans le
catastrophisme ou le « complotisme », il convient d’être vigilant à tout changement de notre
environnement, notamment à l’égard des changements climatiques. Cela s’applique aussi aux produits
chimiques divers qui sont chaque jour plus nombreux à accompagner notre vie quotidienne, mais dont
certains sont fortement suspectés ou déjà incriminés actuellement d’être responsables aussi du
développement de nombreuses maladies, auto-immunes notamment.
6. Dr MOUSSAYER KHADIJA, موسيار خديجة الدكتورة
Spécialiste en médecine interne et en Gériatrie en libéral à Casablanca, Présidente de l’Alliance des
Maladies Rares au MAROC (AMRM), Présidente de l’Association Marocaine des Maladies Au-
Immunes et Systémiques (AMMAIS)
المناع ألمراض المغربية الجمعية رئيسة
والجهازية و الذاتية ة
Vice-présidente de l’Association Marocaine des Intolérants et Allergiques au Gluten (AMIAG) et du
Groupe d’étude de l’Auto-Immunité Marocain (GEAIM)
POUR EN SAVOIR PLUS : I/ LES MALADIES AUTO-IMMUNES, II/ LE SYSTEME HLA, III/ LES MALADIES
SYSTEMIQUES, IV/ L'ASSOCIATION MAROCAINE DES MALADIES AUTO-IMMUNES (AMMAIS), V/
L'ALLIANCE DFES MALADIES RARES AU MAROC : MISSIONS ET ACTIONS, VI/ UN EMPLOI INSUFFISANT
DES TESTS BIOLOGIQUES AU MAROC : LE GROUPE D’ETUDE DE L’AUTO-IMMUNITE MAROCAIN
(GEAIM), VII/ BIBLIOGRAPHIE
I/ LES MALADIES AUTO-IMMUNES : UNE AUTODESTRUCTION DE L'ORGANISME QUI S'ATTAQUE
SURTOUT AUX FEMMES
Une maladie auto-immune est une pathologie provoquée par un dysfonctionnement du système
immunitaire : des cellules spécialisées et des substances, les anticorps, sont censées normalement
protéger nos organes, tissus et cellules des agressions extérieures provenant de différents virus,
bactéries, champignons...
Pour des raisons encore non complètement élucidées, ces éléments se trompent d’ennemi et se
mettent à attaquer nos propres organes et cellules. Ces anticorps devenus nos ennemis s’appellent
alors « auto-anticorps ».
7. Les pathologies auto-immunes constituent un problème de santé publique du fait de leur poids
économique : 3ème cause de morbidité dans le monde après les maladies cardiovasculaires et les
cancers, elles touchent en effet environ 10 % de la population mondiale et occupent le deuxième ou
troisième poste du budget de la santé dans les pays développés. Enfin, dernier point mais pas le
moindre, ces maladies concernent les femmes dans plus de 75 % des cas.
Une femme sur six est ou sera atteinte d’une maladie auto-immune au cours de sa vie.
II/ LES MALADIES SYSTEMIQUES
Une maladie systémique est une maladie inflammatoire qui touche différents organes et altère leur
fonctionnement.
Lorsque la réponse immunitaire anormale a des conséquences sur plusieurs systèmes ou organes du
corps on parle de maladie systémique. Ces maladies touchent en particulier la peau, les muqueuses et
les articulations, les vaisseaux sanguins, et peuvent endommager certains organes comme reins, les
poumons, les yeux…
Les maladies systémiques (parfois également appelées connectivite ou collagénose) sont des
pathologies secondaires à un dysfonctionnement du système immunitaire.
Au total, ces maladies constituent un groupe hétérogène de maladies et syndromes auto-immuns
et/ou auto-inflammatoires diffus.
La plus fréquente des maladies inflammatoires est la polyarthrite rhumatoïde. Le lupus érythémateux
systémique est la maladie systémique dans laquelle il y a le plus d'atteinte d'organes. On peut
également citer le syndrome de Gougerot-Sjögren, les myopathies inflammatoires, la sclérodermie, les
vascularites, avec la maladie de Horton, la périartérite noueuse, la sarcoïdose ou encore la maladie de
Behçet.
8. III/ LE SYSTEME HLA
Le système HLA (Human leukocyte Antigen), appelé également CMH (complexe majeur
d’histocompatibilité), est le principal marqueur du « soi » c’est-à-dire de notre identité biologique. Il
est différent d’un individu à l’autre. C’est un groupe de molécules situé à la surface des cellules de
notre corps. Chaque cellule (sauf les globules rouges) renferme entre cinq cent mille et un million de
molécules de ce complexe. Ce système expose en permanence le contenu peptidique de la cellule pour
qu’il soit reconnu par les cellules immunitaires comme appartenant au « soi » (à soi-même) ou au
« non-soi » (à un corps étranger comme une bactérie, un virus). Le système immunitaire se
mobilisera dans ce dernier cas pour attaquer ces cellules étrangères et potentiellement pathogènes.
III/ L'ASSOCIATION MAROCAINE DES MALADIES AUTO-IMMUNES (AMMAIS)
Les objectifs de l'ASSOCIATION MAROCAINE DES MALADIES AUTO-IMMUNES (AMMAIS),, créée en
2010,,sont d’informer et sensibiliser grand public et médias sur les maladies auto-immunes en tant
que catégorie globale afin que le diagnostic soit plus précoce, d’aider à leur meilleure prise en charge
et de promouvoir la recherche et les études sur elles.
AMMAIS organise régulièrement des manifestations comme la journée de l’auto-immunité, la
rencontre sur le syndrome sec et la maladie de Gougerot-Sjögren… ou encore des rencontre clinico-
biologique avec l’association marocaine de Biologie Médicale (AMBM).
Elle se donne par ailleurs pour but de contribuer à la création par les malades eux-mêmes
d’associations spécifiques comme l’association marocaine des intolérants au gluten (AMIAG) et
l’association marocaine de la fièvre méditerranéenne familiale. Le professeur Loïc Guillevin est le
président d’honneur de l’association.
9. Le professeur Loïc Guillevin président d’honneur de l’association AMMAIS
Avec le Dr Moussayer khadija
IV/ L'ALLIANCE DFES MALADIES RARES AU MAROC : MISSIONS ET ACTIONS
L’Alliance a pour missions de faire connaître et reconnaître les maladies rares auprès du public, des
professionnels de santé et des pouvoirs publics en informant sur leurs enjeux scientifiques, sanitaires
et sociaux, par tous les moyens : presse écrite, télévision, radio, sites internet et réseaux sociaux.
Elle a également pour objectifs de contribuer à l’information des médecins en organisant des
colloques thématiques sur les maladies rares. Elle œuvre à aider à la création d’associations de
malades dédiées à chaque maladie rare et à améliorer l’accès au diagnostic et aux soins des maladies
rares par la mise en place de centre de référence et de compétence et par une prise en charge
réellement efficaces en inscrivant ces troubles comme des affections de longues durées (ALD)
L’Alliance des Maladies Rares (AMRM) a été créée en 2017. Elle s’est inspirée des modèles des pays
plus développés, où des associations de malades atteints de maladies rares et des malades
dépourvus d’association se sont unis depuis plusieurs années en « Alliance », telles la France avec
l’Alliance des Maladies Rares ou la Suisse avec Proraris.
10. V/ UN EMPLOI INSUFFISANT DES TESTS BIOLOGIQUES AU MAROC : LE GROUPE D’ETUDE DE
L’AUTO-IMMUNITE MAROCAIN (GEAIM).
L’ensemble des pathologies, notamment auto-immunes, sont bien souvent encore sous-
diagnostiquées au Maroc, du fait même de la méconnaissance des techniques existantes,
de l’insuffisance d’emploi des tests biologiques ou même de leurs indisponibilités (dans les hôpitaux)
qui permettraient de confirmer ou non leurs diagnostics. La recherche des auto-anticorps est pourtant
un outil indispensable largement utilisé dans les pays développés. De façon plus générale d’ailleurs, la
biologie occupe un rôle central dans la prise en charge de toutes les maladies, puisque maintenant les
deux tiers des diagnostics se font ou sont validés par des analyses biologiques.
C’est pour répondre à toutes ces difficultés et ces déficits d’information que des biologistes et des
cliniciens spécialisés dans l’auto-immunité se sont unis, fin décembre 2016, pour créer le GEAIM
(Groupe d’Etude de l’Auto-Immunité Marocain). Celui-ci se veut un espace de réflexion, de
confrontation et de partage des expériences, des techniques et des connaissances. Ses membres ont
également pour volonté d’assurer la diffusion large, auprès du grand public comme des professionnels
de santé, des dernières nouveautés techniques ou méthodologiques dans le domaine de l’auto-
immunité. La multiplicité des techniques utilisées et des réactifs disponibles rend aussi indispensable
un travail critique de validation tant sur le plus analytique que clinique.
Son bureau est présidée par le Dr Fouzia Chraibi, biologiste médicale, entourée des Pr ou Dr Khadija
Moussayer, Vice–Présidente, Mounir Filali, Secrétaire Général, Youssef Ziane Secrétaire Général
Adjoint, Jawad Touzani, Trésorier, Jalila Elbakouri, Trésorière Adjointe, Mina Moudatir, Hicham
Ouazzani, Hakima Missoum, Naima Arij, Mohamed Benazzouz et Saïd Rami, Assesseurs.
Dr Fouzia Chraibi, biologiste médicale et présidente du GEAIM
LE GEAIM ORGANISE UNE JOURNEE, LE 27 AVRIL 20024, SUR LE THEME DES MANIFESTATIONS
DERMATOLOGIQUES ET AUTO-IMMUNITE
11. VI/ LA MEDECINE INTERNE : UNE SPECIALITE QUI ATTIRE DE PLUS EN PLUS DE PATIENTS
La médecine interne est la spécialité qui s'intéresse à l'état de santé du patient dans sa
globalité. Elle fait de l'interniste le spécialiste des diagnostics complexes, des prises en charges «
délicates » (pathologies multiples, terrain particulier), des maladies rares et des soins apportés aux
personnes âgées.
La médecine interne est une discipline médicale qui s’occupe particulièrement du diagnostic des
maladies complexes. Elle est la troisième voie de la pratique de la médecine à côté des spécialités
d’organes et de la médecine générale. Elle est encore un peu méconnue du grand public marocain et,
de ce fait, a parfois des difficultés à faire reconnaître son identité et son intérêt, alors qu’elle bénéficie
d’un regain d’intérêt et a même le vent en poupe dans l’évolution des systèmes de santé de nombreux
pays.
Son champ d’action est vaste, mais il ne saurait être question de prendre en charge tous les problèmes
des patients, du diagnostic au traitement. Néanmoins, l’approche globale du malade peut parfois
éviter les écueils d’une approche mono-organique. Pour remplir ce rôle, cette spécialité s’appuie sur
une formation pluridisciplinaire reposant sur une étude transversale de tous les organes et des
pathologies qui leur sont afférentes, avec une prédilection pour les maladies touchant plusieurs
organes (les maladies systémiques), les maladies déclenchées par un dérèglement du système
immunitaire ainsi que les maladies rares.
L’interniste prend particulièrement en charge les patients souffrant de plusieurs pathologies
simultanées ou d’une pathologie affectant plusieurs organes.
Cette spécialité est la plus longue et complète des spécialités : elle s'acquiert en 5 ans (le plus
souvent complétée par une sous-spécialité en gériatrie, immunologie, génétique, maladies rares...
effectuée en 1 ou 2 ans) contre 3 ou 4 ans pour la plupart des autres spécialités. Seule la chirurgie
demande aussi 5 ans depuis le début des années 2000.
Une situation contrastée suivant les pays
La médecine interne obéit schématiquement dans les systèmes de santé à deux types de
modèle suivant qu’elle a tendance à être considérée comme une spécialité de dernier niveau, du
« dernier recours » ou qu’on lui confère plutôt un rôle de pivot et de coordination générale des soins.
Le Maroc a privilégié la première approche en s’inspirant de la France, ce qui implique des effectifs
réduits. Le nombre d’internistes ne dépasse pas les 250 dans le Royaume et les 2 500 en France, soit
un peu moins de 2 % des spécialistes de ces pays, les trois quarts exerçant en milieu hospitalier. Un
12. certain nombre d’entre eux parachèvent par ailleurs leur formation par une sous-spécialisation dans
les domaines de la gériatrie, des maladies infectieuses, des maladies rares, de l’immunologie clinique…
A l’inverse, en adoptant la seconde orientation, les internistes représentent le plus important groupe
de spécialistes - 25 % - en Allemagne ou en Suisse (plus de 6 300 internistes dans ce dernier pays !)
avec une forte présence en médecine libérale. De plus, les autres spécialistes suivent un socle commun
de médecine interne avant leur orientation.
VII/ BIBLIOGRAPHIE
1) Neel JV. Diabetes mellitus : a « Thifty » genotype rendered detrimental by « progress ». Am J
Hum Genet 1962 ; 14 : 353-62.
2) Neel JV, Fajan SS, Conn JW, Davidson RT. Diabetes mellitus. In : Genetics and the
epidemiology of chronic diseases. Amsterdam : Excerpta Medica, 1965 : 105-32.
3) Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, et al. Haplotype of angiotensinogen in essential
hypertension. Am J Med Genet 1997 ; 60 : 1448-60.
4) Thompson EE et al. CYP3A variation and the evolution of salt-sensitivity variants. Am J Hum
Genet. 2004 ; 75 : 1059–69.
5) Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A, Brandt L and Granath, F : "Small-intestinal
histopathology and mortality risk in celiac disease." 2009 - JAMA 302(11) : 1171-1178.
6) Catassi C et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara ? Lancet, 1999,
354 : 647–648.
7) Zhernakova A et al. Evolutionary and functional analysis of celiac risk loci reveals SH2B3 as a
protective factor against bacterial infection. Am J Hum Genet. 2010 ; 86 (6) :970–7.
8) Bach JF et al Eat Dirt – The Hygiene Hypothesis and Allergic Diseases. N Engl J Med. 2002 ;
347 : 911.
9) Harjutasalo V, Sjöberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of type 1 diabetes in
Finnish children : A cohort study. Lancet, 2008 ; 371 : 1777–82
10) Bisgaard H and all, reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated
with increased risk of allergic disease at school age. Journal of Allergy and clinical
Immunology. DOI /10.1016/j.jaci.2011.04.060.