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Dr Stéphane TALOM
Service des Maladies digestives
Grand Hôpital de l’Est Francilien, Meaux
• INTRODUCTION
• MICI et FERTILITE
• GROSSESSE et MICI ; MICI et GROSSESSE
• TRAITEMENTS DES MICI, GROSSESSE et ALLAITEMENT
• CAT devant un projet de grossesse
• CONCLUSION
Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) :
• Sex Ratio (♀/ ♂) : 1,2 (MC) 0,8 (RCH)
• Pic d’incidence : 20-30 ans (MC), 30-40 ans (RCH)
• Age moyen de première grossesse : 28,5 ans Insee, Mars 2017
• Multiparité : Nombres de rechutes Recours à la chirurgie
1
?
Van der Woude, Crohn colitis 2015
2
Quel est l’effet de la
maladie sur la fertilité ?
Quel est l’effet de la grossesse
sur ma maladie ?
Quel est l’effet de la maladie
sur la grossesse ?
Quels sont les effets des
traitements sur le fœtus ?
Quels sont les effets des
traitements sur l’allaitement ?
1/3 femmes enceintes ont une mauvaise
observance thérapeutique
• MICI quiescente non opérée + Homme /Femme = Taux de fertilité identique population générale
• Réduction de natalité : liée Choix délibéré des patients et non à une baisse de fertilité liée à la MICI ?
Olsen KO, Juul S, Berndtsson I et al. Ulcerative colitis: female
fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery
compared with a popu-lation sample. Gastroenterology
2002;122:15-9.
Baisse de la fertilité / Maladie active :
• Inflammation pelvienne  Adhérences tubaires
• Troubles sexuels liés aux LAP
• Aménorrhée secondaire : inflamm., dénutrition
• Réduction de la réserve ovarienne : ++ patientes MC, > 30 ans
• Chirurgie (Iléo-anale ++ > Iléo-Rectale) : Dysfonctionnement érectile, éjaculation antérograde
• TTT : MTX contre-indiqué chez l’hoe si désir d’enfant à court terme ( Oligospermie), SULFASALAZINE
(Qualité du sperme, réversible)
Freour T, Miossec C, Bach-Ngohou K, et al. Ovarian reserve in young women of reproductive age with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2012 ; 18 : 1515-22.
Gènes de susceptibilité : 170 variants
• Principal FR de développer MICI : ATCD familial
• Risque pour apparentés au 1er degré 2 à 3% (MC), 0,5 à 1% (RCH)
30% si les deux parents sont atteints
• Type de maladie et localisation: communs chez enfants et parents
Van der Woude, Crohn colitis 2015
≃
• Risque de rechute au cours de la grossesse :
 30 % si MICI inactive au moment la conception = Risque chez MICI non enceinte
 50% si MICI active au moment de la conception : 2/3 vont présenter une aggravation
• L’arrêt du tabac explique certaines améliorations de MC
Après la grossesse :
Risque poussée x 6 pour les patientes RCH
• 80 % vivront une grossesse sans complication *
• Sur-risque :
 Avortement et mort fœtale
 Accouchement prématuré ( < 37 semaines d’aménorrhée)
 Retard de croissance à la naissance ( Poids < 2500g)
 Malformations congénitales
• MC = RCH
* Mahadevan U, Sandborn WJ, Li D-K, et al. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study
from Northern California. Gastroenterology 2007 ; 133 : 1106-12.
Risque d’avortement et mort fœtale
Aucune différence significative
Risque d’accouchement prématuré et d’hypotrophie fœtale
• Acch. Prématuré X 1,87 (IC 95%: 1,52-2,31)
• Retard de croissance MC , X 2,82 (IC 95 %: 1,42 – 5,6)
Risque de malformations congénitales
• Risque X 3,88 (IC 95%: 1,14 – 10,67)
• Données contradictoires dans la littérature : Facteurs confondants (TTT, Tabac) ?
Pas de sur-risque
2015
• TTT: Faibles risques fœtaux ou obstétricaux
• Tous ne se valent pas
• MTX, THALIDOMIDE sont contre-indiqués
• Nouvelles molécules, peu de recul
AMINO-SALICYLES
• TTT d’entretien RCH
• Grossesse et allaitement : Pas de Risque
• Rares cas de diarrhées sanglantes chez le nouveau-né *
• Un cas d’atteinte rénale à de fortes doses
• Dose : 2g/j Maximum
• Sulfasalazine + acide folique [2 à 5 mg/J]
Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and
Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24.
AMINO-SALICYLES
Seven studies : 2200 pregnant women with IBD were included; 642 received 5-ASA drugs
(mesalazine, sulfasalazine or olsalazine) and 1158 received no medication.
In conclusion, this meta-analysis suggest that there is no more than an 1.16-fold
increase in congenital malformations, an 2.38-fold increase in stillbirth, an 1.14-fold
increase in spontaneous abortion, an 1.35-fold increase in preterm delivery, and an
0.93-fold increase in low birth weight.
CORTICOÏDES et BUDESONIDE
• Corticoïdes = TTT de choix en cas de poussée de MICI / Grossesse ou allaitement
• Risque de fente palatine décrit ( 1er trimestre). Non retrouvé dans les études observationnelles
• Insuffisance surrénalienne maternelle et néonatale lors de TTT intensifs et prolongés : rares cas
décrits
• Sur-risque : Diabète gestationnel, HTA, Pré-éclampsie
• Allaitement sans risque si dose < 50 mg/J équivalent prednisone
CORTICOÏDES et BUDESONIDE
• Prednisone, Prednisolone +++
• Bétaméthasone, Dexaméthasone : traversent barrière placentaire
• Budésonide : Peu de données. Etude rétrospective, 8 cas, aucun effet
secondaire rapporté Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Issa M, et al. Budesonide induction and maintenance therapy
for Crohn’s disease during pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2009 ; 15 : 25-8.
THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
• Lésions chromosomiques, malformations et pertes fœtales chez l’animal
• Risques non confirmés chez l’homme
• Nombreuses études : Aucun sur-risque obstétrical Attention : Allaitement
• Pas de risque néfaste à long terme chez les enfants exposés in utero
• Roubennof et coll. : 700 Cas, Taux de malformations congénitales = 4,3% (IC :95%, 2,7 – 6,6)
1
1 De Meij TGJ, Jharap B, Kneepkens CMF, et al. Long-term follow-up of children exposed intrauterine to maternal thiopurine therapy during
pregnancy in females with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013 ; 38 : 38-43.
THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
CESAME, Fr : Impact des purines sur l’évolution de la grossesse
• 215 ayant eu une grossesse au cours d’une MICI traitées par
- analogues des purines (n=86)
- immunosupp. hors analog. purines ( n= 84)
- Aucun traitement (n= 45)
• Aucune différence observée entre les trois groupes / Malformations fœtales et/ou avortement spontané
Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, Hébuterne X, Lerebours E, Lémann M, Baumer P, Cosnes J, Bourreille A, Gendre JP, Seksik P, Blain A,
Metman EH, Nisard A, Cadiot G, Veyrac M, Coffin B, Dray X, Carrat F, Marteau P; CESAME Pregnancy Study Group (France).Pregnancy
outcome in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME Study. Gut. 2011 Feb;60(2):198-203.
1
1
THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
METHOREXATE
• Tératogène , Mutagène connu
• Formellement CI pendant grossesse et allaitement
• Prescription + contraception efficace chez homme et femme
• ½ vie intra-cell. longue: TTT interrompu 3 à 6 mois avant la conception chez l’homme
• Chez la femme : interruption 24h avant la conception est suffisante
• Grossesse sous MTX :
Arrêt immédiat MTX + relai TTT efficace MICI + Ac. folique fortes doses +/- IVG + Avis,suivi spéc. à la rech. malformation
(source : Centre de référence sur les agents tératogènes
[CRAT]).
ANTI-CALCINEURINES (Tacrolimus, cicloscporine)
• Plusieurs études avec grands effectifs
• Pas d’effet tératogène
• Csqces. obstétricales au cours des MICI : Aucune
• Allaitement possible : concentration faible dans le lait, sans ES chez l’enfant
BIOTHERAPIES
Adalimumab IgG1
Infliximab IgG1
Golimumab IgG1
Certolizumab Fragment Fab’
Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7
Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23
• Traversent la barrière placentaire par transport actif
• Intensité croissante de la 13ème SG avec maximum au 3ème trimestre
• Taux sanguin néo-nataux > Taux maternels
BIOTHERAPIES
IFX
• Nombreuses études
• Pas de sur-risque de prématurité́, de complication de la grossesse, de malformation ou de retard
staturo-pondéral.
• Risque d’infections sévères si COMBOTH avec AZA ? : 32%
ADA
Bortlik, Inflamm Bowel Dis, 2014
Méthodes:
• Etude prospective
• Si rémission pendant 6 mois avant la conception jusqu’à S20 : arrêt à S22-S24 (ECCO)
• Mesure anti-TNF dans le sang du cordon : faible risque infectieux < 3 microg/ml
Contexte / Objectifs:
• Transport actif des anti-TNF (IgG1) pdt grossesse
• Arrêt anti-TNF à S22-24 ne majore pas
le risque de rechute si rémission prolongée
• Dans sang cordon: concentration IFX > ADA
Malek, AM J Repro Immunology, 1996 De Lima Gut, 2018 Julsgaard, Gastroenterology, 2016
Débute au 2e trimestre avec augmentation à 22 SA (transfert majoritaire au
3e trimestre)
 Objectif: identifier date optimale d’arrêt
ADA et IFX pendant la grossesse
Conclusion
Arrêt optimal IFX à S22-24 (ECCO) et ADA à S33-36.
Poursuite ADA jusqu’à S33 ne majore pas le taux d’anti-TNF dans le sang du cordon.
Résultats:
416 grossesses 170 sous anti-TNF 94 naissances vivantes avec sang cordon
52 IFX / 42 ADA
• Bithérapie 42% IFX / 10% ADA (p=0,0001)
• Date arrêt anti TNF identique: S23 (p=0,56)
• IFX sang cordon > ADA sang cordon (p=0,0001)
• Pour taux sang cordon < 3 microg/ml:
Arrêt IFX S24 et ADA S36
S. Kanis et al. OP018 - ECCO 2017
Julsgaard, Gastroenterology, 2016
1
Certolizumab Fragment Fab’
• Fragment PEGylé Fab d’un Ac monoclonal humanisé anti- TNFα
• Ne traverse le placenta que par diffusion passive
• Peut être donc utilisé pendant toute la grossesse, mais expérience limitée.
Une seule étude sur dix patientes exposées tout au long de la grossesse : Aucun effet secondaire ou
malformatif rapporté
Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and
Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24.
1
1
• Absence de données suffisantes
Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7
• Peu de données disponibles
• IL12 impliqué dans le dvt. du trophoblaste et de la croissance embryonnaire
• Aucune tératogénicité constatée chez l’animal
• 70 cas de femmes/ Psoriasis exposées à l’ustékinumab pendant la grossesse issue très variable
• Il est recommandé de ne pas l’utiliser pendant la grossesse Getaid, 2017
• Aucune données sur l’allaitement maternel Getaid, 2017
Sheeran C, Nicolopoulos J. Pregnancy outcomes of two patients exposed to ustekinumab in the first trimester. Australas J
Dermatol 2014 ; 55 : 235-6.
Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23
1
1
AUTRES TRAITEMENTS
THALIDOMIDE : MC réfractaire Formellement CI
FLUOROQUINOLONES : Possibles pdt. grossesse et allaitement, mais non recommandés. Effets malformatifs.
Préférer ciprofloxacine
METRONIDAZOLE : Larges études prospectives, pas d’effets obstétricaux, cas de fente palatine. Déconseillé au
1er trimestre. Balance bénéfice-risque
RIFAXIMINE : peu de donnée. Non recommandé
Recommandations ECCO, 2015
Recommandations ECCO, 2015
CHIRURGIE
• Les indications chirurgicales sont les mêmes que chez MICI non enceintes
• Colostomie avec iléostomie temporaire
• Risques : Fausse couche au 1er trimestre, Prématurité au 3ème
• Préférer intervention chirurgicale au second trimestre ?
En pratique…
Au cours de la grossesse
• Suivi rapproché dès la confirmation de la grossesse : au 1 fois/3mois
• Tenir compte des modification physiologique : Hb, Albumine, Hyperleuc., CRP
• Imagerie : Echo. Doppler abdo. > IRM (Gado-) > TDM (irradiation fœtale)
• Endoscopie : FOGD possible. Sur-risque d’inhalation. 2ème trimestre ++
Coloscopie : Possible. Rectosigm.+++. DLG. Anesthésiste expérimenté
En pratique…
Au cours de la grossesse
• Traiter rapidement et efficacement toute poussée
• En cas de rechute : CTC traitement de choix
• Un TTT efficace ne doit pas être interrompu en l’abs. de CI
• Informer et rassurer la patiente :  améliorer l’observance
• Rechute au 3ème trimestre : Centre expert, équipe multidisciplinaire
En pratique…
Lors de l’accouchement
• Obstétricien ++
• Césarienne : maladie ano-périnéale ou rectale active
AIA ou AIR ( indication relative)
• Episiotomie : à éviter sur MC , mais > déchirure traumatique non contrôlée
Benech N, Flourie B, Nancey S, Boschetti G. MICI et grossesse : conduite a tenir et dernières recommandations. Hepato Gastro
2016 ; 23 : 144-153.
• Grossesse + MICI = Grossesse à risque. Suivi multidisciplinaire
• Une MICI même quiescente est un FR de complications (prématurité́, hypotrophie fœtale)
• Une MICI active justifie d’attendre une période de rémission avant d’envisager une grossesse.
• Le méthotrexate et la thalidomide sont strictement contre-indiqués pendant la grossesse.
• Anti-TNF poursuivi au-delà̀ du 3e trimestre : Pas de vaccin vivant avant au moins l’âge de 6 mois.
• Anastomose iléo-anale au cours de la RCH : diminution de la fertilité́.
• Les lésions ano-périnéales actives ou séquellaires sévères et AIA sont des indications de césarienne.
Mici et grossesse

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Mici et grossesse

  • 1. Dr Stéphane TALOM Service des Maladies digestives Grand Hôpital de l’Est Francilien, Meaux
  • 2. • INTRODUCTION • MICI et FERTILITE • GROSSESSE et MICI ; MICI et GROSSESSE • TRAITEMENTS DES MICI, GROSSESSE et ALLAITEMENT • CAT devant un projet de grossesse • CONCLUSION
  • 3. Les Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) : • Sex Ratio (♀/ ♂) : 1,2 (MC) 0,8 (RCH) • Pic d’incidence : 20-30 ans (MC), 30-40 ans (RCH) • Age moyen de première grossesse : 28,5 ans Insee, Mars 2017 • Multiparité : Nombres de rechutes Recours à la chirurgie 1 ? Van der Woude, Crohn colitis 2015
  • 4. 2 Quel est l’effet de la maladie sur la fertilité ? Quel est l’effet de la grossesse sur ma maladie ? Quel est l’effet de la maladie sur la grossesse ? Quels sont les effets des traitements sur le fœtus ? Quels sont les effets des traitements sur l’allaitement ? 1/3 femmes enceintes ont une mauvaise observance thérapeutique
  • 5. • MICI quiescente non opérée + Homme /Femme = Taux de fertilité identique population générale • Réduction de natalité : liée Choix délibéré des patients et non à une baisse de fertilité liée à la MICI ? Olsen KO, Juul S, Berndtsson I et al. Ulcerative colitis: female fecundity before diagnosis, during disease, and after surgery compared with a popu-lation sample. Gastroenterology 2002;122:15-9.
  • 6. Baisse de la fertilité / Maladie active : • Inflammation pelvienne  Adhérences tubaires • Troubles sexuels liés aux LAP • Aménorrhée secondaire : inflamm., dénutrition • Réduction de la réserve ovarienne : ++ patientes MC, > 30 ans • Chirurgie (Iléo-anale ++ > Iléo-Rectale) : Dysfonctionnement érectile, éjaculation antérograde • TTT : MTX contre-indiqué chez l’hoe si désir d’enfant à court terme ( Oligospermie), SULFASALAZINE (Qualité du sperme, réversible) Freour T, Miossec C, Bach-Ngohou K, et al. Ovarian reserve in young women of reproductive age with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2012 ; 18 : 1515-22.
  • 7. Gènes de susceptibilité : 170 variants • Principal FR de développer MICI : ATCD familial • Risque pour apparentés au 1er degré 2 à 3% (MC), 0,5 à 1% (RCH) 30% si les deux parents sont atteints • Type de maladie et localisation: communs chez enfants et parents Van der Woude, Crohn colitis 2015 ≃
  • 8. • Risque de rechute au cours de la grossesse :  30 % si MICI inactive au moment la conception = Risque chez MICI non enceinte  50% si MICI active au moment de la conception : 2/3 vont présenter une aggravation • L’arrêt du tabac explique certaines améliorations de MC
  • 9. Après la grossesse : Risque poussée x 6 pour les patientes RCH
  • 10. • 80 % vivront une grossesse sans complication * • Sur-risque :  Avortement et mort fœtale  Accouchement prématuré ( < 37 semaines d’aménorrhée)  Retard de croissance à la naissance ( Poids < 2500g)  Malformations congénitales • MC = RCH * Mahadevan U, Sandborn WJ, Li D-K, et al. Pregnancy outcomes in women with inflammatory bowel disease: a large community-based study from Northern California. Gastroenterology 2007 ; 133 : 1106-12.
  • 11. Risque d’avortement et mort fœtale Aucune différence significative
  • 12. Risque d’accouchement prématuré et d’hypotrophie fœtale • Acch. Prématuré X 1,87 (IC 95%: 1,52-2,31) • Retard de croissance MC , X 2,82 (IC 95 %: 1,42 – 5,6)
  • 13. Risque de malformations congénitales • Risque X 3,88 (IC 95%: 1,14 – 10,67) • Données contradictoires dans la littérature : Facteurs confondants (TTT, Tabac) ? Pas de sur-risque 2015
  • 14. • TTT: Faibles risques fœtaux ou obstétricaux • Tous ne se valent pas • MTX, THALIDOMIDE sont contre-indiqués • Nouvelles molécules, peu de recul
  • 15. AMINO-SALICYLES • TTT d’entretien RCH • Grossesse et allaitement : Pas de Risque • Rares cas de diarrhées sanglantes chez le nouveau-né * • Un cas d’atteinte rénale à de fortes doses • Dose : 2g/j Maximum • Sulfasalazine + acide folique [2 à 5 mg/J] Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24.
  • 16. AMINO-SALICYLES Seven studies : 2200 pregnant women with IBD were included; 642 received 5-ASA drugs (mesalazine, sulfasalazine or olsalazine) and 1158 received no medication. In conclusion, this meta-analysis suggest that there is no more than an 1.16-fold increase in congenital malformations, an 2.38-fold increase in stillbirth, an 1.14-fold increase in spontaneous abortion, an 1.35-fold increase in preterm delivery, and an 0.93-fold increase in low birth weight.
  • 17. CORTICOÏDES et BUDESONIDE • Corticoïdes = TTT de choix en cas de poussée de MICI / Grossesse ou allaitement • Risque de fente palatine décrit ( 1er trimestre). Non retrouvé dans les études observationnelles • Insuffisance surrénalienne maternelle et néonatale lors de TTT intensifs et prolongés : rares cas décrits • Sur-risque : Diabète gestationnel, HTA, Pré-éclampsie • Allaitement sans risque si dose < 50 mg/J équivalent prednisone
  • 18. CORTICOÏDES et BUDESONIDE • Prednisone, Prednisolone +++ • Bétaméthasone, Dexaméthasone : traversent barrière placentaire • Budésonide : Peu de données. Etude rétrospective, 8 cas, aucun effet secondaire rapporté Beaulieu DB, Ananthakrishnan AN, Issa M, et al. Budesonide induction and maintenance therapy for Crohn’s disease during pregnancy. Inflamm Bowel Dis 2009 ; 15 : 25-8.
  • 19. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis® • Lésions chromosomiques, malformations et pertes fœtales chez l’animal • Risques non confirmés chez l’homme • Nombreuses études : Aucun sur-risque obstétrical Attention : Allaitement • Pas de risque néfaste à long terme chez les enfants exposés in utero • Roubennof et coll. : 700 Cas, Taux de malformations congénitales = 4,3% (IC :95%, 2,7 – 6,6) 1 1 De Meij TGJ, Jharap B, Kneepkens CMF, et al. Long-term follow-up of children exposed intrauterine to maternal thiopurine therapy during pregnancy in females with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2013 ; 38 : 38-43.
  • 20. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis® CESAME, Fr : Impact des purines sur l’évolution de la grossesse • 215 ayant eu une grossesse au cours d’une MICI traitées par - analogues des purines (n=86) - immunosupp. hors analog. purines ( n= 84) - Aucun traitement (n= 45) • Aucune différence observée entre les trois groupes / Malformations fœtales et/ou avortement spontané Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, Hébuterne X, Lerebours E, Lémann M, Baumer P, Cosnes J, Bourreille A, Gendre JP, Seksik P, Blain A, Metman EH, Nisard A, Cadiot G, Veyrac M, Coffin B, Dray X, Carrat F, Marteau P; CESAME Pregnancy Study Group (France).Pregnancy outcome in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME Study. Gut. 2011 Feb;60(2):198-203. 1 1
  • 21. THIOPURINES ( azathioprine, 6-mercaptopurine) exception : Lanvis®
  • 22. METHOREXATE • Tératogène , Mutagène connu • Formellement CI pendant grossesse et allaitement • Prescription + contraception efficace chez homme et femme • ½ vie intra-cell. longue: TTT interrompu 3 à 6 mois avant la conception chez l’homme • Chez la femme : interruption 24h avant la conception est suffisante • Grossesse sous MTX : Arrêt immédiat MTX + relai TTT efficace MICI + Ac. folique fortes doses +/- IVG + Avis,suivi spéc. à la rech. malformation (source : Centre de référence sur les agents tératogènes [CRAT]).
  • 23. ANTI-CALCINEURINES (Tacrolimus, cicloscporine) • Plusieurs études avec grands effectifs • Pas d’effet tératogène • Csqces. obstétricales au cours des MICI : Aucune • Allaitement possible : concentration faible dans le lait, sans ES chez l’enfant
  • 24. BIOTHERAPIES Adalimumab IgG1 Infliximab IgG1 Golimumab IgG1 Certolizumab Fragment Fab’ Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7 Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23 • Traversent la barrière placentaire par transport actif • Intensité croissante de la 13ème SG avec maximum au 3ème trimestre • Taux sanguin néo-nataux > Taux maternels
  • 25. BIOTHERAPIES IFX • Nombreuses études • Pas de sur-risque de prématurité́, de complication de la grossesse, de malformation ou de retard staturo-pondéral. • Risque d’infections sévères si COMBOTH avec AZA ? : 32% ADA Bortlik, Inflamm Bowel Dis, 2014
  • 26. Méthodes: • Etude prospective • Si rémission pendant 6 mois avant la conception jusqu’à S20 : arrêt à S22-S24 (ECCO) • Mesure anti-TNF dans le sang du cordon : faible risque infectieux < 3 microg/ml Contexte / Objectifs: • Transport actif des anti-TNF (IgG1) pdt grossesse • Arrêt anti-TNF à S22-24 ne majore pas le risque de rechute si rémission prolongée • Dans sang cordon: concentration IFX > ADA Malek, AM J Repro Immunology, 1996 De Lima Gut, 2018 Julsgaard, Gastroenterology, 2016 Débute au 2e trimestre avec augmentation à 22 SA (transfert majoritaire au 3e trimestre)  Objectif: identifier date optimale d’arrêt ADA et IFX pendant la grossesse
  • 27. Conclusion Arrêt optimal IFX à S22-24 (ECCO) et ADA à S33-36. Poursuite ADA jusqu’à S33 ne majore pas le taux d’anti-TNF dans le sang du cordon. Résultats: 416 grossesses 170 sous anti-TNF 94 naissances vivantes avec sang cordon 52 IFX / 42 ADA • Bithérapie 42% IFX / 10% ADA (p=0,0001) • Date arrêt anti TNF identique: S23 (p=0,56) • IFX sang cordon > ADA sang cordon (p=0,0001) • Pour taux sang cordon < 3 microg/ml: Arrêt IFX S24 et ADA S36 S. Kanis et al. OP018 - ECCO 2017
  • 29. Certolizumab Fragment Fab’ • Fragment PEGylé Fab d’un Ac monoclonal humanisé anti- TNFα • Ne traverse le placenta que par diffusion passive • Peut être donc utilisé pendant toute la grossesse, mais expérience limitée. Une seule étude sur dix patientes exposées tout au long de la grossesse : Aucun effet secondaire ou malformatif rapporté Van der Woude CJ, Ardizzone S, Bengtson MB, et al. The Second European Evidenced-Based Consensus on Reproduction and Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease. J Crohns Colitis 2015 ; 9 : 107-24. 1 1
  • 30. • Absence de données suffisantes Védolizumab IgG1, Ac anti-intégrine α4β7
  • 31. • Peu de données disponibles • IL12 impliqué dans le dvt. du trophoblaste et de la croissance embryonnaire • Aucune tératogénicité constatée chez l’animal • 70 cas de femmes/ Psoriasis exposées à l’ustékinumab pendant la grossesse issue très variable • Il est recommandé de ne pas l’utiliser pendant la grossesse Getaid, 2017 • Aucune données sur l’allaitement maternel Getaid, 2017 Sheeran C, Nicolopoulos J. Pregnancy outcomes of two patients exposed to ustekinumab in the first trimester. Australas J Dermatol 2014 ; 55 : 235-6. Ustékinumab IgG1, Ac anti IL 12/23 1 1
  • 32. AUTRES TRAITEMENTS THALIDOMIDE : MC réfractaire Formellement CI FLUOROQUINOLONES : Possibles pdt. grossesse et allaitement, mais non recommandés. Effets malformatifs. Préférer ciprofloxacine METRONIDAZOLE : Larges études prospectives, pas d’effets obstétricaux, cas de fente palatine. Déconseillé au 1er trimestre. Balance bénéfice-risque RIFAXIMINE : peu de donnée. Non recommandé
  • 35. CHIRURGIE • Les indications chirurgicales sont les mêmes que chez MICI non enceintes • Colostomie avec iléostomie temporaire • Risques : Fausse couche au 1er trimestre, Prématurité au 3ème • Préférer intervention chirurgicale au second trimestre ?
  • 36. En pratique… Au cours de la grossesse • Suivi rapproché dès la confirmation de la grossesse : au 1 fois/3mois • Tenir compte des modification physiologique : Hb, Albumine, Hyperleuc., CRP • Imagerie : Echo. Doppler abdo. > IRM (Gado-) > TDM (irradiation fœtale) • Endoscopie : FOGD possible. Sur-risque d’inhalation. 2ème trimestre ++ Coloscopie : Possible. Rectosigm.+++. DLG. Anesthésiste expérimenté
  • 37. En pratique… Au cours de la grossesse • Traiter rapidement et efficacement toute poussée • En cas de rechute : CTC traitement de choix • Un TTT efficace ne doit pas être interrompu en l’abs. de CI • Informer et rassurer la patiente :  améliorer l’observance • Rechute au 3ème trimestre : Centre expert, équipe multidisciplinaire
  • 38. En pratique… Lors de l’accouchement • Obstétricien ++ • Césarienne : maladie ano-périnéale ou rectale active AIA ou AIR ( indication relative) • Episiotomie : à éviter sur MC , mais > déchirure traumatique non contrôlée
  • 39. Benech N, Flourie B, Nancey S, Boschetti G. MICI et grossesse : conduite a tenir et dernières recommandations. Hepato Gastro 2016 ; 23 : 144-153.
  • 40. • Grossesse + MICI = Grossesse à risque. Suivi multidisciplinaire • Une MICI même quiescente est un FR de complications (prématurité́, hypotrophie fœtale) • Une MICI active justifie d’attendre une période de rémission avant d’envisager une grossesse. • Le méthotrexate et la thalidomide sont strictement contre-indiqués pendant la grossesse. • Anti-TNF poursuivi au-delà̀ du 3e trimestre : Pas de vaccin vivant avant au moins l’âge de 6 mois. • Anastomose iléo-anale au cours de la RCH : diminution de la fertilité́. • Les lésions ano-périnéales actives ou séquellaires sévères et AIA sont des indications de césarienne.

Notes de l'éditeur

  1. Il est essentiel de connaître les interactions fondamentales entre la maladie, la physiologie d’un hôte normal et la grossesse pour prendre en charge ces patientes. 2eme Pic d’incidence : 50 – 60 ans
  2. La multiparité améliore l’histoire naturelle de la maladie Mauvaise observance par peur d’effets secondaires sur le foeutus
  3. Taux d’infertilité féminine : 5-14 % chez patients en rémission Ratio de fécondité chez des patients atteintes de RCH avant et après le diagnostic, et après AIA, comparé aux contrôles sains [8]
  4. Ce sur-risque d’infertilité en cas de chirugie pelvienne est diminué par l’emploi de la voie laparoscopique Plusieurs études ont montré que la colectomie totale avec anastomose iléo-anale réduisait fortement la fertilité et récemment une méta-analyse incluant 7 études a rapporté une augmentation par 3 du risque d’infertilité (2). Ce risque semble nettement moindre après anastomose iléorectale. Les recommandations de pratique clinique conseillent d’informer les femmes avant d’envisager une anastomose iléo-anale et de discuter la réalisation préférentielle d’une anastomose iléorectale chez celles désireuses d’avoir des enfants (3).
  5. Risque d’autant plus grand si, parmi les parents, la mère est atteinte et que l’enfant à naître est une fille
  6. L’activité de la MICI au moment de la conception augmente le risque d’activité persistante pendant la grossesse Depuis 2013 nous disposons enfin d’une étude prospective européenne sur l’évolution des MICI pendant et après la grossesse, les cas ayant été appariés à des contrôles non enceintes avec un suivi au cours de la même période de temps
  7. L’activité de la MICI au moment de la conception augmente le risque d’activité persistante pendant la grossesse Depuis 2013 nous disposons enfin d’une étude prospective européenne sur l’évolution des MICI pendant et après la grossesse, les cas ayant été appariés à des contrôles non enceintes avec un suivi au cours de la même période de temps
  8. étude cas-contrôle européenne menée entre 2003 et 2006 a comparé par questionnaires l’évolution des grossesses de patientes ayant une MICI (145 MC et 187 RCH) à des témoins sans MICI. Aucune différence en terme d’avortement ou de mort fœtale n’était mis en evidence
  9. Une m eta-analyse incluant 12 etudes et 3 907 patientes a montr e un sur-risque d’accouchement pr ematur e publiée dans GUT
  10. Une m eta-analyse incluant 12 etudes et 3 907 patientes a montr e un sur-risque d’accouchement pr ematur e publiée dans GUT
  11. En 1994, Colombel et coll. rapportaient un cas de néphropathie fœtale sévère chez un nouveau né dont la mère avait reçu 4g/j de mésalazine pendant la période de néphrogenèse fœtale (ref in 1). Aucun autre cas n'a été rapporté mais peu de femmes ont reçu de telles doses pendant la grossesse La sulfasalazine etant un antagoniste de l’acide folique, Compte tenu des besoins accrus en folates au cours de la grossesse et du risque d’anomalie du tube neural en cas de déficit en folates : supplémentation chez femmes désireuses et pendant la grossesse
  12. 5-ASA drugs are commonly used for management of inflammatory bowel disease (IBD) during pregnancy. The safety of drug therapy for IBD during pregnancy is an important clinical concern. The present meta-analysis was performed to explore the risk of adverse pregnancy outcomes in women with IBD following exposure to 5-ASA drugs (mesalazine, sulfasalazine, balsalazide, and olsalazine). Bibliographic databases were searched upto June 2007 for studies investigating pregnancy outcomes in women with IBD following exposure to any 5-ASA drugs. The outcomes of interest were congenital abnormalities, stillbirth, spontaneous abortion, preterm delivery, and low birth weight. The odds ratios (OR) and confidence interval (CI) for the individual studies were pooled and heterogeneity analysis was performed. Seven studies with a total of 2200 pregnant women with IBD were included; 642 received 5-ASA drugs (mesalazine, sulfasalazine or olsalazine) and 1158 received no medication. The OR was found 1.16 (95% CI: 0.76-1.77, P=0.57) for congenital abnormalities, 2.38 (95% CI: 0.65-8.72, P=0.32) for stillbirth, 1.14 (95% CI: 0.65-2.01, P=0.74) for spontaneous abortion, 1.35 (95% CI: 0.85-2.13, P=0.26) for preterm delivery, and 0.93 (95% CI: 0.46-1.85, P=0.96) for low birth weight. In conclusion, this meta-analysis suggest that there is no more than an 1.16-fold increase in congenital malformations, an 2.38-fold increase in stillbirth, an 1.14-fold increase in spontaneous abortion, an 1.35-fold increase in preterm delivery, and an 0.93-fold increase in low birth weight.
  13. On ne considère pour l’instant pas qu’ils augmentent le risque de malformations bien que de fortes doses de corticostéroïdes puissent induire des fentes palatines chez les rongeurs et qu’une méta-analyse de mauvaise qualité méthodologique suggère qu’il puisse en être de même chez l’humain
  14. La 11-béta-hydroxygénase placentaire métabolise la prednisone et la prednisolone, aussi le fœtus n’est-il exposé qu’à environ 10 % de la dose maternelle en cas de traitement par ces deux stéroïdes
  15. Une etude prospective multicentrique au long cours ne retrouvait egalement pas d’effet n efaste a long terme sur le d eveloppement immunitaire des enfants expos es in utero L’allaitement sous analogues de purine est théori- quement contre-indiqué en raison du risque potentiel de myélotoxicité, d’in- fections et de pancréatite chez le nour- risson. Étant donné que la majeure partie du 6-MP est excrétée dans le lait maternel dans les 4 heures qui suivent la prise du traitement, certains auteurs ont proposé de décaler l’allaitement de 6 heures par rapport à la prise du trai- tement mais pas de le contre-indiquer étant donné les effets bénéfiques potentiels de l’allaitement
  16. Une étude plus récente émanant de la cohorte nationale française
  17. Dans une étude mondiale d’ évaluation, 89 % des specialistes disent poursuivre le traitement durant la grossesse chez les patientes avec MC [18]. Between 20 December 2009 and 9 April 2010, 175 questionnaires were received. The median number of IBD patients per physician per year was 400 (IQR 25-75th, 188-600) and the total number of IBD patients followed by all responders was 82,379. In a pregnant woman with a history of severe Crohn's disease in clinical remission after 1 year on azathioprine, 89% of experts usually continue azathioprine until delivery and 9% of physicians never administer azathioprine during pregnancy. After ileocecal resection for Crohn's disease, 39% of physicians initiate azathioprine only in high-risk patients, 28% of practitioners prescribe azathioprine according to endoscopic evaluation, 20% of gastroenterologists systematically initiate azathioprine and 13% have a different attitude.
  18. Chez la femme, la conception peut être envisagée beaucoup plus tôt du fait de l’absence de pénétration du méthotrexate dans les ovules, a savoir 24 heures après l’arrêt du traitement
  19. Médicaments bien étudiés notamment en raison des transplantations
  20. Diff erentes bioth erapies constitu ees d’immunoglobulines monoclonales ont et e d evelopp ees dans le traitement des MICI. Les immunoglobulines de classe G traversent la barri ere placentaire par transport actif d’intensit e crois- sante a partir de la 13e semaine de gestation jusqu’ a unmaximumatteintaucoursdutroisi emetrimestre, aboutissant notamment a des taux sanguins n eonataux sup erieurs aux taux sanguins maternels. Par la suite, des taux d’infliximab et d’adalimumab sont d etectables jusqu’ a 6, voire 12 mois de vie sans nouvelle administration.
  21. Optimal anti-TNF stop week during pregnancy depends on anti-TNF type S. Kanis*, A. de Lima, C. van der Woude Erasmus University Medical Center, Gastroenterology and Hepatol- ogy, Rotterdam, Netherlands Background: The ECCO pregnancy guideline provides recommenda- tions regarding anti-TNF treatment during pregnancy that apply to all anti-TNF types. However, in our prospective cohort we found that women using adalimumab (ADA) had lower anti-TNF drug levels in cord blood than women using infliximab (IFX). We aimed to develop a stopping model for women using anti-TNF during pregnancy that can be used in clinical practice. Methods: Women with IBD were prospectively enrolled at our pre- conception outpatient clinic from Dec ’08 until Jul ’16 and were counseled according to the ECCO pregnancy guideline. During bimonthly visits, information on disease activity, medication use, weight gain and complications were recorded. If patients were in re- mission 6 months before conception until gestational week 20; anti- TNF treatment was stopped at week 22–24. At birth, anti-TNF was measured in cord blood and considered of low risk for the newborn when below 3 μg/mL. A multiple linear regression was performed to determine independent predictors of the anti-TNF level in cord blood. In addition, a linear model was developed to predict anti-TNF cord blood drug level at birth. Results: In total, 320 live births were documented of which 131 were exposed in utero to anti-TNF (73 IFX/58 ADA) born to 103 women (84 (82%) CD, 18 (17%) UC, 1 (1%) IBDU). Concomitant treat- ment with thiopurines was more often used with IFX (n=29;40%) than with ADA (n=5;9%) (p=0.0001). Median anti-TNF stop week was the same for IFX and ADA: respectively 23.0 (IQR 21.0–31.5) and 23.0 (IQR 22.0–37.0) (p=0.56). There was a trend towards more relapses during pregnancy in the ADA group compared to the IFX group, however, this difference was not statistically significant. There were 94 cord blood samples obtained (52IFX, 42ADA). At birth, median anti-TNF cord blood was significantly higher in IFX users (4.9 μg/mL (IQR 1.9–14.7)) than ADA users (1.1 μg/mL (IQR0.4– 37.0)) (p=0.0001) and the median maternal anti-TNF was higher in IFX users (1.7 μg/mL (IQR0.4–6.9)) than ADA users (0.6 μg/mL (IQR0.3–3.6) (p=0.05). The multiple linear regression model demon- strated that 2 variables had a significant influence on anti-TNF cord blood level, namely: type of anti-TNF and gestational anti-TNF stop week. In the final model, the optimal time to stop anti-TNF, defined as gestational anti-TNF stop week leading to a cord blood level of 3 μg/mL, was 24,6 weeks for IFX and 36,8 weeks for ADA (Fig. 1). Conclusions: These results suggest that the continuation of ADA up till the first half of the 3th trimester does not lead to high anti-TNF cord blood levels.
  22. LOSANGE ROND / GROSSESSE
  23. ‘‘ Le certolizumab pourrait the ́ oriquement e^tre pre ́fe ́re ́ en cas d’initiation d’un traitement par anti-TNF alpha au cours de la grossesse’’
  24. ‘‘ Le certolizumab pourrait the ́ oriquement e^tre pre ́fe ́re ́ en cas d’initiation d’un traitement par anti-TNF alpha au cours de la grossesse’’
  25. AIMS: To assess pregnancy outcomes in females and partners of males who received vedolizumab. METHODS:  All pregnancy data collected during the clinical programme (from 14 May 2007 to 27 June 2013) and in the post-marketing setting (to 19 November 2015) were analysed. RESULTS:  Across six studies, there were 27 pregnancies in female participants and 19 pregnancies in partners of male participants. Among 24 vedolizumab-treated females (23 with CD/UC, one healthy volunteer), there were 11 live births, five elective terminations, four spontaneous abortions and four undocumented outcomes. A congenital corpus callosum agenesis anomaly was reported in one live birth from a healthy volunteer with extensive obstetric history exposed to single-dose vedolizumab 79 days before estimated conception. Of 19 pregnancies in partners of male participants, there were 11 live births, two spontaneous abortions, three elective terminations and three undocumented outcomes. Post-marketing reports recorded 81 pregnancies, resulting in four live births, 11 spontaneous abortions and 66 pregnancies that were on-going or reported undocumented outcomes.
  26. Rifaximine, dans les pochites chroniques
  27. Classement des médicaments par la Food and Drug Administration (FDA) selon le risque fœtal induit par le traitement pendant la grossesse.
  28. Rifaximine, dans les pochites chroniques
  29. Occlusions intestinales, perforation, hémorragie non contrôlée, abcès ou maladie sévère non contrôlée par le traitement médical Colostomie + iléostomie temporaire pour prévenir le risque de récidive anastomotique
  30. L’ evaluation de l’activit e de la maladie devra tenir compte des modifications physiologiques survenant durant la gestation : h emoglobine abaiss ee jusqu’ a 105 g/L, albu- mine abaiss ee de 10 g/L par rapport aux valeurs usuelles, hyperleucocytose jusqu’ a 15 000 G/L, et surtout CRP augment ee tout au long de la grossesse.
  31. Occlusions intestinales, perforation, hémorragie non contrôlée, abcès ou maladie sévère non contrôlée par le traitement médical Colostomie + iléostomie temporaire pour prévenir le risque de récidive anastomotique
  32. Une anastomose il eoanale ou il eorectale constitue une indication relative d’accouchement par c esarienne a evaluer au cas par cas du fait du risque de l esion sphinct erienne major e en cas d’accouchement par voie basse avec incontinence anale secondaire.
  33. En résumé