Quelles chimiothérapie proposer et quand opérer ? Comment optimiser le foie restant ? ALPPS ou 2 temps classiques : comment choisir ? Oriana Ciacio Journées du Centre Hépato-Biliaire - JCHB 2019 Journées de chirurgie

1. • Quelle chimiothérapie proposer et quand opérer ?
• Comment optimiser le foie restant ?
• ALPPS ou 2 temps classiques : comment choisir ?
Oriana CIACIO (Villejuif), 31/01/2019
Métastases non résécables d’emblée mais
potentiellement résécables

2. La manière intuitive…
Facile Possible Jamais?
Définition de la resecabilité

3. Adam R et al. Gastrointest Cancer Res. 2009
Définition de la resecabilité
• Résection complète de toutes les metastases tout en laissant un
minimum de 30% de foie restant
• Même en présence de localisations extrahépatiques à la condition
qu’elles soient accessibles à un geste de résection
Impératifs Oncologiques
• Résection R0
Impératifs Techniques
• Volume résiduel
> 30% si foie normal
> 40% si hépatopathie
• Préservation de la vascularisation et
du drainage biliaire du foie restant

4. Résécables d’emblée
• Résection (R0) +
• Volume résiduel 30-40% +
• Préserver
• Inflow et outflow
• Drainage biliaire
Jamais résécables
• Etat général et co-morbidités
et/ou
• Métastases EH non résécables
Potentiellement résécables
MH à la limite de la résécabilité
Définition de la resecabilité

5. Définition de la resecabilité

6. Taux de resecabilité
Chimiothérapie
9 à 40%
Nordlinger B et al. Ann Oncol. 2009
Potentiellement
résécables
MH à la limite de la
résécabilité

7. Protocole de chimiothérapie efficace
Resecabilité secondaire

8. R. Adam et al. Ann Surg 2004
Resecabilité secondaire

9. Métastases secondairement résécables
2004

10. 27%
32%
45%
18%
Résécables d’emblée
N = 14723
Secondairement résécables N = 3312
Métastases secondairement résécables

11. La chance de résection secondaire est corrélée au
taux de réponse tumorale initiale
Folprecht et al, Ann Oncol 2005
Etudes incluant patients
avec une atteinte
hépatique unique
r = 0.96 p <0.001
Etudes incluant patients métastatiques
r = 0.67, p <0.001
Résecabilité secondaire

13. ’Chez les patients avec des métastases pouvant
devenir résécables en cas de réponse majeure,
il est recommandé de privilégier, après discussion en
RCP, un protocole de CT donnant un taux de réponse
élevé dans l'optique d'une résécabilité secondaire’
Quel type de chimiothérapie ?
... Éviter la perte de chance...
Métastases potentiellement résécables

14. K-RAS wild type: FOLFIRI + CETUXIMAB
2009
recommandation :
grade B

15. K-RAS wild type: FOLFIRINOX
2013
Recommandation : grade B

16. K-RAS muté: FOLFIRINOX + BEVACIZUMAB
2015
Recommandation : grade B

17. Chun et al, JAMA 2009
Réponse morphologique optimale sans diminution de taille
K-RAS muté: FOLFIRINOX + BEVACIZUMAB

18. 2011
B-RAF mute: FOLFIRINOX + BEVACIZUMAB
La recherche d’une mutation BRAF
est recommandée.
Elle n’est pas prédictive de « non
efficacité » des anti-EGFRs mais
confère un mauvais pronostic.
Dans cette situation, une
intensification des traitements doit
être préférée
tri-CT + thérapie ciblée en favorisant
le bévacizumab en 1ère intention

19. K-RAS wild type: FOLFIRINOX+CETUXIMAB
Recommandation : grade C

20. CHIMIOTHERAPIE INTRA ARTERIELLE
Recommandation : grade C
28 patients
Taux de réponse : 64%
2005

21. Métastases potentiellement résécables
... Éviter la perte de chance...
Choisir une chimiothérapie avec un taux de
réponse élevé
K-RAS WILD TYPE:
- FOLFIRI – CETUXIMAB (grade B)
- FOLFIRINOX (grade B)
- BEVACIZUMAB –FOLFIRINOX si BRAF muté (grade B)
- FOLFIRINOX – CETUXIMAB (grade C)
- Chimiotherapie intra-artérielle (grade C)

22. Métastases potentiellement résécables
... Éviter la perte de chance...
Choisir une chimiothérapie avec un taux de
réponse élevé
K-RAS muté:
- BEVACIZUMAB –FOLFIRINOX si BRAF muté (grade B)
- FOLFOX / FOLFIRI + CETUXIMAB (grade C)
- Chimiotherapie intra-artérielle (grade C)

23. • Quand opérer ?

24. Réponse à la chimiothérapie
Stabilité
Progression
Réponse
Log Rank: p< 0.0001
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
63%
12%
8%
92%
44%
30%
95%
55%
37%
Year
s
(%)
Overall survival
Quand opérer : Eviter d’opérer en progression
2004

25. - La meilleure réponse à la chimiothérapie
est obtenue dans les premier 2-4 mois
- La morbidité de l'hépatectomie est
majorée après 6 cycles de chimiothérapie
- Bilans d’évaluation toutes les 8 semaines
et discussion systématique en RCP.
Quand opérer : dès que possible !
Karoui et al. Ann Surg 2006

26. • Comment optimiser le foie restant ?
• ALPPS ou 2 temps classiques ?

27. Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar
Remnant Liver <30% ≤3 nod. ≤30 mm >3 nod. >30 mm
Hepatectomy +
Local Ablation
2-Stage
Hepatectomy
Portal Vein
Embolization
Standard 2-Stage ALPPSVeinous
deprivation
Optimisation du futur foie restant (FFR)

28. Futur remnant liver:
- < 25% of whole liver volume
(Ladurner R et al. Dig Liver Dis 2003. Hemming AW et al. Ann Surg 2003)
- < 30% of whole liver volume
(Elias D. Surgery 2002, Kubota K. Hepatology 1997)
- < 40% of whole liver volume if chronic hepatopathy is present.
(Elias D. Surgery 2002, Belghiti J. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2004)
- ≤ 0.5% of body weight
(Truant S. J Am Col Surg 2007)
Embolisation portale

29. Patients who demonstrated lobar hypertrophy had a significantly lower operative mortality
than those patients without hypertrophy (3% versus 21%, P 0.01)
P<0,001 P=0,003
P= 0,02
‘Because the benefit of PVE is clear, and the risk for patients with a small future
liver remnant is devastating, it is unethical to conduct a randomized control study’
Embolisation portale

30. FRL function increased by 64.3% at day 21.
maximum FRL function was at day 7 (+65.7 ± 16%).
The FRL volume increased by +53.4% at 7 days

31. • No post-hepatectomy
liver failure
• No 90 days mortality
eLVD is safe and
provides a marked and
very rapid increase in
liver function,
unprecedented for an
interven- tional
radiology procedure.

32. Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar
Remnant Liver <30% ≤3 nod. ≤30 mm >3 nod. >30 mm
Hepatectomy +
Local Ablation
2-Stage
Hepatectomy
Portal Vein
Embolization
Standard 2-Stage ALPPSVeinous
deprivation
Optimisation du futur foie restant (FFR)

33. Portal vein
ligation
Tumorectomy
of liver remnant
Hypertrophy of
liver remnant
Stage 1 Stage 2
>30% of
total liver
4-8 weeks
Removal of the
deportalized lobe
Portal vein
embolization
Clavien et al. Strategies for safer liver surgery. NEJM, 2017
La méthode classique…
Hépatectomie en deux temps
Exclusion Pts
in progression

35. Portal vein
ligation
Tumorectomy
of liver remnant
Hypertrophy of
liver remnant
Stage 1 Stage 2
>30% of
total liver
9 days
Removal of the
deportalized lobe
Portal vein
embolization
Clavien et al. Strategies for safer liver surgery. NEJM, 2017
La méthode rapide…: ALPPS

36. 70% MHCCR.
Volume FFR: 21%
Augmentation voumetrique moyenne: 80%
en 7 jours.
Mortalité à 90 jours: 9%.
Complications sevères (Clavien-Dindo
IIIb) : 27%
MHCCR:
- Mortalité à 90 jours : 8%
- Complications >= grade IIIa : 36%

39. The higher feasibility rate of ALPPS did not seem to translate into a better
oncological outcome compared to two-stage hepatectomy

40. CONCLUSIONS
En cas de MHCCR potentiellement résecables il est recommandé de :
• Privilégier un protocole de CT donnant un taux de réponse élevé
dans l'optique d'une résécabilité secondaire
• Adapter la chimiothérapie au statut K-RAS et BRAF
• Choisir une Tri-CT ou une bi-CT plus biothérapie
• Réaliser une reevaluation à 2 mois (4 cycles)
• Opérer dès que les métastases deviennent résécables puis que la
morbidité de l'hépatectomie est majorée après 6 cycles de CT

41. CONCLUSIONS
• En cas de métastases unilobaires :
– une embolisation portale permet d’hypertrophier le FFR.
– La technique de déprivation veineuse semble etre une
technique sure qui permet d’accélerer l’hypertrophie du FFR
• En cas de métastases bilobaires:
– Privilegier l’hépatectomie en deux temps classique
– Malgré la haute faisabilité du ALPPS, la morbi-mortalité peut
etre élevée et les résultats oncologiques à distance sont
inférieurs