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La controverse actuelle : insuline glargine et cancer <ul><li>Point de départ :  article de LG Hemkens « Risk of malignaci...
Liens Diabète – Cancer <ul><li>Association diabète (ou glycémie élevée) et cancer (mortalité/incidence) :  </li></ul><ul><...
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Données épidémiologiques   population Japonaise (2) HR pour Cancer chez diabétiques <ul><li>Hommes </li></ul><ul><li>Tous ...
Données épidémiologiques  population Suédoise (1) <ul><li>64,597 Suédois non diabétiques (48.5% H) </li></ul><ul><li>40-60...
Epi population Suédoise (2) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) <ul><li>Hommes   (tous sites) </li></ul><ul><li>FPG : 1.08 (...
Epi population Suédoise (3) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) <ul><li>FPG </li></ul><ul><li>Pancréas  : 2.49 (1.23-5.45) p...
Autres données épidemio (1)   Etude  Coréenne  <ul><li>1,298,385 sujets (63.9% Hommes)  </li></ul><ul><li>Age = 46.9±11.5 ...
Autres données épidémio (2)  Etude  Autrichienne  <ul><li>140,813 sujets (45.2% Hommes)  </li></ul><ul><li>Age = 43±15 ans...
Impact du niveau glycémique sur le risque de cancer  <ul><li>Etude Suédoise  1 :  </li></ul><ul><li>- risque absolu de can...
Synthèse sur association diabète (ou glycémie) et risque cancer  <ul><li>Risque accru ( ~ +20%)  pour incidence et mortali...
Diabète Cancer
<ul><li>Facteurs Comportementaux </li></ul><ul><li>Régime </li></ul><ul><li>Activité physique   </li></ul><ul><li>Adiposit...
<ul><li>Facteurs comportementaux </li></ul><ul><li>Régime </li></ul><ul><li>Activité   Physique </li></ul><ul><li>Adiposit...
Mécanismes possibles pour association cancer- diabète  (prostate exclu) <ul><li>Les 2 partagent exposition commune (régime...
Rôle possible du traitement du diabète dans le développement du cancer – Saskatchewan Health database <ul><li>Etude de coh...
 
 
 
 
 
Limites de la Saskatchewan study 1 <ul><li>- étude d’observation et prescriptions médicales possiblement modifiées du fait...
DARTS pilot observational study 1 <ul><li>étude cas-témoin sur base de données en  population sur 314,127 sujets incluant ...
 
Tayside study - Cohorte 1994-2003 <ul><li>Comparaison de 4085 DT2 mis sous metformine entre 1994 et 2003 et 4085 DT2 sans ...
 
 
 
Article « starter » de LG Hemkens 1  (1)  <ul><li>Base de données allemande de Health Insurance de 1998 à 2005 sur 13 des ...
Article « starter » de LG Hemkens 1  (2) <ul><li>Caractéristiques très différentes entre les 4 groupes  de traitement insu...
LG Hemkins 1  -Taux d’incidence brute  (pour 100 patients-années) 1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44 25.9   22.5 6.30 2.14 ...
LG Hemkins – HR* pour Cancer suivant  dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariates e...
LG Hemkins – HR* pour Mortalité suivant  dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariate...
Conclusions de LG Hemkens <ul><li>Considérant la relation d’ensemble entre dose d’insuline et cancer, incidence de cancer ...
Critiques de l’étude de LG Hemkens <ul><li>Aucune information sur les sites de K et les causes de décès </li></ul><ul><li>...
Gestion de l’article de LG Hemkens 1 <ul><li>3 reviewers sur 6 partisans de rejeter l’article! </li></ul><ul><li>1 an d’at...
Etude suédoise de JM Jonasson 1 <ul><li>114 841 patients D. traités par insuline recrutés à partir de plusieurs registres ...
Etude suédoise: RR* vs insulines sans glargine   * analyses de régression de Poisson avec ajustement sur âge, BMI,tabac, â...
Conclusions d’étude  suédoise 1 <ul><li>Augmentation du risque de cancer du sein sous glargine seule mais pas si glargine ...
Etude écossaise de HM Colhoun 1 <ul><li>Base de données nationales  ≈ exhaustives pour patients diabétiques d’Ecosse </li>...
Résultats de HM Colhoun 1 <ul><li>Dans cohorte fixe: </li></ul><ul><li>pas d’augmentation d’incidence des cancers si glarg...
Etude anglaise de CJ Currie 1 <ul><li>Etude rétrospective utilisant The Health Information Network (THIN) des GP créé en 2...
Résultats de CJ Currie 1  (1)  <ul><li>Metformine réduit le risque de cancer, avec en comparaison : </li></ul><ul><li>- po...
 
Résultats de CJ Currie 1  (2)  <ul><li>Par rapport à metformine, insuline augmente le risque de cancer colorectal [HR=1,69...
 
 
 
 
 
 
 
Causes de décès (%) chez diabétiques - Wisconsin Study
CONCLUSIONS (1) <ul><li>Etudes observationnelles amènent à constituer des groupes très hétérogènes car les traitements ne ...
CONCLUSIONS (2) <ul><li>Quelles propositions pour faire avancer le débat? </li></ul><ul><li>- réaliser des études randomis...
CONCLUSIONS (3) <ul><li>Augmentation modérée ( ~ +25%)  du risque de cancer chez les patients diabétiques de type 2,  hype...
 
 
 
 
 
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  1. 1. L’insuline donne-t-elle le cancer ? Que répondre à nos patients ? Données épidémiologiques récentes Dominique SIMON Service de Diabétologie – Hôpital de la Pitié – Paris et INSERM U-780 – Villejuif [email_address] Conflits d’intérêt: participation à des groupes d’experts pour les laboratoires Astra-Zeneca, Bristol Myers Squibb, Fournier, Glaxo-Smith Kline, Lilly France, Novartis, Pfizer, sanofi-avantis et Servier
  2. 2. La controverse actuelle : insuline glargine et cancer <ul><li>Point de départ : article de LG Hemkens « Risk of malignacies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues : a cohort study » 1 , publié online dans Diabetologia le 26 juin 2009, accompagné d’un éditorial du rédacteur en chef, Edwin Gale 2 , et de 3 articles sur le sujet 3-5 </li></ul><ul><li>Diabetologia 2009; 521: 1 732-44 2 1699-708 3 1745-54 4 1755-65 5 1766-77 </li></ul>
  3. 3. Liens Diabète – Cancer <ul><li>Association diabète (ou glycémie élevée) et cancer (mortalité/incidence) : </li></ul><ul><ul><li>données épidémiologiques </li></ul></ul><ul><ul><li>mécanismes possibles/traitement antidiabétique </li></ul></ul><ul><li>Cancer du pancréas et diabète </li></ul>
  4. 4. Données épidémiologiques population Japonaise (1) <ul><li>97,771 Japonais (47.3% hommes) </li></ul><ul><li>40-69 ans ; âge = 51.6 ±7.9 ans à inclusion en 1990-4 </li></ul><ul><li>Suivi moyen : 10.7 ans (jusqu’au 31 décembre 2003) </li></ul><ul><li>Patients diabétiques : 6.7% chez H ; 3.1% chez F </li></ul><ul><li>6,462 cas de cancers nouvellement diagnostiqués (3,907 chez H et 2,555 chez F) </li></ul><ul><li>Inoue M et al. Arch Intern Med 2006; 166 : 1871-7 </li></ul>
  5. 5. Données épidémiologiques population Japonaise (2) HR pour Cancer chez diabétiques <ul><li>Hommes </li></ul><ul><li>Tous sites : 1.27 (1.14-1.42) </li></ul><ul><li>Foie : 2.24 (1.64-3.04) </li></ul><ul><li>Pancréas : 1.85 (1.07-3.20) </li></ul><ul><li>Rein : 1.92 (1.06-3.46) </li></ul><ul><li>Colon : 1.36 (1.00-1.85) </li></ul><ul><li>Estomac : 1.23 (0.98-1.54) </li></ul><ul><li>Prostate : 0.82 (0.51-1.33) </li></ul><ul><li>HR ajustés sur âge, BMI, tabac, consommation alcool et légumes, activité physique </li></ul><ul><li>Femmes </li></ul><ul><li>Tous sites : 1.21 (0.99-1.47) </li></ul><ul><li>Estomac : 1.61 (1.02-2.54) </li></ul><ul><li>Foie : 1.94 (1.00-1.85) </li></ul><ul><li>Ovaire : 2.42 (0.96-6.09) </li></ul><ul><li>Pancréas : 1.33 (0.53-3.31) </li></ul><ul><li>Sein : 0.83 (0.44-1.57) </li></ul><ul><li>Inoue M et al. Arch Intern Med 2006; 166 : 1871-7 </li></ul>
  6. 6. Données épidémiologiques population Suédoise (1) <ul><li>64,597 Suédois non diabétiques (48.5% H) </li></ul><ul><li>40-60 ans ; âge=46.1 ±9.8 ans à l’inclusion depuis 1985 </li></ul><ul><li>Suivi moyen : 8.3±3.6 ans </li></ul><ul><li>FPG and 2-h PG : 5.4±1.0 et 6.6±1.7 mM </li></ul><ul><li>FPG : normale=87%; IFG=10.5%; diabète=2.5% </li></ul><ul><li>2-h PG : normale=93%; IGT=6%; diabète=1% </li></ul><ul><li>2,478 cas de cancers nouvellement diagnostiqués (46.5% H) </li></ul><ul><li>RR pour top quartile vs bottom quartile de FPG et 2-h PG </li></ul><ul><li>Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7 </li></ul>
  7. 7. Epi population Suédoise (2) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) <ul><li>Hommes (tous sites) </li></ul><ul><li>FPG : 1.08 (0.92-1.27) p trend = 0.25 </li></ul><ul><li>2-h PG : 0.98 (0.84-1.16) p trend = 0.99 </li></ul><ul><li>Après exclusion du cancer prostate : </li></ul><ul><li>FPG : 1.12 (0.92-1.36) p trend = 0.16 </li></ul><ul><li>2-h PG : 1.17 (0.95-1.45) p trend = 0.095 </li></ul><ul><li>RR inchangé après ajustement sur BMI et consommation tabac </li></ul><ul><li>Femmes (tous sites) </li></ul><ul><li>FPG : 1.26 (1.09-1.47) p trend < 0.001 </li></ul><ul><li>2-h PG : 1.31 (1.12-1.52) p trend < 0.001 </li></ul><ul><li>Après correction pour variabilité PG : </li></ul><ul><li>FPG : 1.75 (1.32-2.36) p trend < 0.001 </li></ul><ul><li>2-h PG : 1.63 (1.26-2.18) p trend < 0.001 </li></ul><ul><li> Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7 </li></ul>
  8. 8. Epi population Suédoise (3) RR Cancer (quartile sup. vs inf.) <ul><li>FPG </li></ul><ul><li>Pancréas : 2.49 (1.23-5.45) p trend = 0.006 </li></ul><ul><li>Mélan. m al. : 2.16 (1.14-4.35) p trend = 0.01 </li></ul><ul><li>Voies Urin. : 1.69 (0.95-3.16) p trend = 0.049 </li></ul><ul><li>Endomètre : 1.86 (1.09-3.31) p trend = 0.019 </li></ul><ul><li>Prostate : 0.96 (0.74-1.26) p trend = 0.71 </li></ul><ul><li>RR inchangé après ajustement sur BMI et consommation tabac </li></ul><ul><li>2-h PG </li></ul><ul><li>Pancréas : 0.91 (0.47-1.78) p trend = 0.91 </li></ul><ul><li>Mél. mal. : 1.65 (0.89-3.17) p trend = 0.09 </li></ul><ul><li>Voies Ur. : 1.18 (0.65-2.17) p trend = 0.78 </li></ul><ul><li>Endom. : 1.82 (1.07-3.23) p trend = 0.03 </li></ul><ul><li>Prostate : 0.79 (0.61-1.02) p trend = 0.07 </li></ul><ul><li>Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7 </li></ul>
  9. 9. Autres données épidemio (1) Etude Coréenne <ul><li>1,298,385 sujets (63.9% Hommes) </li></ul><ul><li>Age = 46.9±11.5 ans avec 9.4 ans de suivi </li></ul><ul><li>53,833 cancers incidents (70.1% chez Hommes) </li></ul><ul><li>HR* dans haute (≥ 7.8 mM) vs basse (<5.0 mM) FPG chez hommes et femmes respectivement : </li></ul><ul><li>incidence tous cancers = 1.22 (1.16-1.27) et 1.15 (1.01-1.25) </li></ul><ul><li>mortalité tous cancers = 1.29 (1.22-1.37) et 1.23 (1.09-1.39) </li></ul><ul><li>mortalité cancer pancréas = 1.91 (1.52-2.41) et 2.05 (1.43-2.93) </li></ul><ul><li>mortalité cancer foie = 1.57 (1.40-1.76) et 1.33 (1.01-1.81) </li></ul><ul><li>mortalité cancer colon = 1.31 (1.03-1.67) (chez H seulement) </li></ul><ul><li>*inchangé après ajustement sur BMI Jee SH et al. JAMA 2005; 293: 194-202 </li></ul>
  10. 10. Autres données épidémio (2) Etude Autrichienne <ul><li>140,813 sujets (45.2% Hommes) </li></ul><ul><li>Age = 43±15 ans avec 8.4±3.8 ans de suivi </li></ul><ul><li>5,212 cas de cancer </li></ul><ul><li>HR* dans haute (≥ 7.0 mM) vs référence (4.2-5.2 mM) FPG : </li></ul><ul><li>pour incidence tous cancers = 1.20 (1.03-1.39) chez H </li></ul><ul><li>et 1.28 (1.08-1.53) chez F </li></ul><ul><li>- pour cancer foie = 3.56 (1.58-8.02) dans 2 sexes combinés </li></ul><ul><li>- pour incidence cancer voies biliaires = 3.35 (1.16-9.70) dans 2 sexes combinés </li></ul><ul><li>*ajusté sur âge, BMI, tabac Rapp K et al. Diabetologia 2006; 49: 945-52 </li></ul>
  11. 11. Impact du niveau glycémique sur le risque de cancer <ul><li>Etude Suédoise 1 : </li></ul><ul><li>- risque absolu de cancer sur 20 ans chez une femme des quartiles inférieur et supérieur de FPG : 7% et 9% respectivement (7% et 11% après correction pour la variabilité de FPG ) </li></ul><ul><li>- fraction attribuable à taux élevé de PG pour tous cancers : 5% (95% CI = 2-8%) pour FPG et 4% (1-8%) pour 2h-PG [10% (7-15%) et 9% (6-15%) après correction] </li></ul><ul><li>Etude Coréenne 2 : 802/20,566 morts par cancer chez hommes et 46/5907 chez femmes estimées attribuables à taux de FPG “élevé” (≥ 90 mg/dl) </li></ul><ul><li>1-Stattin P et al. Diabetes Care 2007; 30 : 561-7 2-Jee SH et al. JAMA 2005; 293: 194-202 </li></ul>
  12. 12. Synthèse sur association diabète (ou glycémie) et risque cancer <ul><li>Risque accru ( ~ +20%) pour incidence et mortalité tous cancers chez diabétiques et non diabétiques ayant glycémies les plus hautes </li></ul><ul><li>Risque accru de cancers digestifs (pancréas, foie, estomac, colon) chez diabétiques et non diabétiques ayant glycémies les plus hautes </li></ul><ul><li>Risque diminué de cancer de prostate chez diabét. [meta-analyse : HR = 0.91 (0.87-0.95)*] </li></ul><ul><li>*Bonovas S et al. Diabetologia 2004; 47: 1071-8 </li></ul>
  13. 13. Diabète Cancer
  14. 14. <ul><li>Facteurs Comportementaux </li></ul><ul><li>Régime </li></ul><ul><li>Activité physique </li></ul><ul><li>Adiposité </li></ul>Diabète Cancer
  15. 15. <ul><li>Facteurs comportementaux </li></ul><ul><li>Régime </li></ul><ul><li>Activité Physique </li></ul><ul><li>Adiposité </li></ul>Diabète Cancer <ul><li>Facteurs métaboliques </li></ul><ul><li>Insuline </li></ul><ul><li>IGF </li></ul><ul><li>Cytokines, hormones </li></ul>
  16. 16. Mécanismes possibles pour association cancer- diabète (prostate exclu) <ul><li>Les 2 partagent exposition commune (régime riche en graisses et énergie, pauvre en fibres; peu d’exercice physique) </li></ul><ul><li>Sensibilité à l’insuline diminuée avec hyperinsulinémie compensatrice et taux élevés d’IGF-1 stimulation de prolifération cellulaire </li></ul><ul><li>Insuline active IGF-1 récepteur, connu pour avoir des effets </li></ul><ul><li>de promotion de croissance cellulaire </li></ul><ul><li>Excès d’insuline « down-regulates » le taux d’IGF-BP1 augmentation de liaison d’IGF-1 au récepteur IGF-1 </li></ul>
  17. 17. Rôle possible du traitement du diabète dans le développement du cancer – Saskatchewan Health database <ul><li>Etude de cohorte en population ~ 1,000,000 sujets </li></ul><ul><li>Comparaison de mortalité par cancer suivant nouveau traitement par ADO ou insuline chez patients DT2 </li></ul><ul><li>Mortalité par cancer sur 5.4 ±1.9 ans de suivi : </li></ul><ul><li>4.9% chez utilisateurs sulfonylurées en monothérapie </li></ul><ul><li>3.5% chez utilisateurs metformine (3.3% en monoth.) </li></ul><ul><li>5.8% chez utilisateurs insuline (vs 3.6% sans insuline) </li></ul><ul><li>HR pour décès par cancer sous SU vs metformine = 1.3 (1.1-1.6) et sous insuline vs pas insuline = 1.9 (1.5-2.4) </li></ul><ul><li>Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254-8 </li></ul>
  18. 23. Limites de la Saskatchewan study 1 <ul><li>- étude d’observation et prescriptions médicales possiblement modifiées du fait du cancer </li></ul><ul><li>pas d’information sur contrôle glycémique, BMI, tabagisme… </li></ul><ul><li>pas d’information sur l’incidence du cancer </li></ul><ul><li>1 Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254-8 </li></ul>
  19. 24. DARTS pilot observational study 1 <ul><li>étude cas-témoin sur base de données en population sur 314,127 sujets incluant 11,876 patients DT2 923 K, avec témoins (2/1) appariés sur âge, sexe et année de diagnostic du DT2 </li></ul><ul><li>réduction du risque de cancer sous metformine via AMPK/LKB1? </li></ul><ul><li> ajusté* pour exposition à metformine = 0.77 (0.64-0.92) </li></ul><ul><li>effet dose-réponse pour cet effet </li></ul><ul><li>limites : observationnel; influence du K sur prescriptions médicales? </li></ul>*ajusté sur BMI,BP, tabac, précarité 1 Evans JMM et al. BMJ 2005; 330: 1304-5
  20. 26. Tayside study - Cohorte 1994-2003 <ul><li>Comparaison de 4085 DT2 mis sous metformine entre 1994 et 2003 et 4085 DT2 sans metformine appariés sur âge au diagnostic </li></ul><ul><li>Analyse type survie jusqu’au diagnostic de cancer avec modèle de Cox ajustant sur âge, sexe, tabac, précarité, BMI, HbA1c, usage de SU et insuline </li></ul><ul><li>HR ajusté de cancer avec met = 0.63 (0.53-0.75) </li></ul><ul><li>HR ajusté décès tte cause = 0.42 (0.38-0.47) </li></ul><ul><li>Après 2 ans de met, relation effet-dose assez nette </li></ul>Libby G et al. Diabetes Care 2009; 32: 1620-5
  21. 30. Article « starter » de LG Hemkens 1 (1) <ul><li>Base de données allemande de Health Insurance de 1998 à 2005 sur 13 des 16 états fédéraux regroupant 17 900 000 sujets ≥ 18 ans, indemnes de cancer à l’inclusion </li></ul><ul><li>Comparaison d’incidence du cancer et de mortalité entre 4 groupes de sujets traités par une seule insuline (39% de tous D. sous insuline) : insuline humaine (n=95804), aspart (n=4103), lispro (n=3269), glargine (n=23855) avec 5009 K et 18253 décès/127 031 sujets (âge ≈ 68 ans) </li></ul><ul><li>Suivi moyen de 1,63 ans (médiane=1,41 ans) </li></ul><ul><li>1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44 </li></ul>
  22. 31. Article « starter » de LG Hemkens 1 (2) <ul><li>Caractéristiques très différentes entre les 4 groupes de traitement insulinique : </li></ul><ul><li>- âge </li></ul><ul><li>- sexe </li></ul><ul><li>- hospitalisations et durée de séjour </li></ul><ul><li>- contexte géographique </li></ul><ul><li>- année de début du traitement insulinique </li></ul><ul><li>- traitements concomitants... </li></ul>1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44
  23. 32. LG Hemkins 1 -Taux d’incidence brute (pour 100 patients-années) 1 Diabetologia 2009; 52: 1732-44 25.9  22.5 6.30 2.14 Glargine 36.2  32.7 6.91 2.13 Lispro 38.9  33.7 5.75 2.16 Aspart 43.8  37.4 9.24 2.50 Ins. Humaine Dose Insuline (m  sd) Mortalité Cancer
  24. 33. LG Hemkins – HR* pour Cancer suivant dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariates et interactions 1.31 (1.20-1.42) 1.19 (1.10-1.30) 1.09 (1.00-1.19) Glargine 0.98 (0.83-1.16) 0.98 (0.83-1.16) 0.99 (0.82-1.19) Lispro 1.04 (0.87-1.24) 1.02 (0.85-1.22) 1.00 (0.82-1.21) Aspart 50 U/j 30 U/j 10 U/j
  25. 34. LG Hemkins – HR* pour Mortalité suivant dose d’insuline vs Ins. Hum. * modèle de Cox avec ajustement sur toutes covariates et interactions 1.20 (1.11-1.30) 0.96 (0.90-1.01) 0.76 (0.70-0.83) Glargine 0.94 (0.86-1.04) 0.95 (0.86-1.04) 0.96 (0.84-1.09) Lispro 0.89 (0.78-1.02) 0.90 (0.78-1.04) 0.91 (0.77-1.06) Aspart 50 U/j 30 U/j 10 U/j
  26. 35. Conclusions de LG Hemkens <ul><li>Considérant la relation d’ensemble entre dose d’insuline et cancer, incidence de cancer sous glargine plus élevée qu’attendu comparée avec l’insuline humaine </li></ul><ul><li>Données observationnelles cohérentes avec soucis de sécurité concernant propriétés mitogéniques de glargine chez patients diabétiques 1-3 </li></ul><ul><li>Nécessité d’études à long terme pour évaluer sécurité des insulines analogues, surtout glargine </li></ul>1 Kurtzhals Diabetes 2000; 2 Mayer Arch Physiol Biochem 2008; 3 Weinstein Diabetes Metab Res Rev 2009
  27. 36. Critiques de l’étude de LG Hemkens <ul><li>Aucune information sur les sites de K et les causes de décès </li></ul><ul><li>Fiabilité d’enregistrement des cancers et doses d’insuline ? </li></ul><ul><li>Données observationnelles analysées avec multiples modèles et beaucoup d’interactions </li></ul><ul><li>Aucun ajustement pour comparaisons multiples sous prétexte qu’il s’agissait de générer des hypothèses! </li></ul><ul><li>Prise en compte de la dose d’insuline: surajustement?? </li></ul><ul><li>D’autant qu’aucune notion du contrôle glycémique ni de l’IC! </li></ul><ul><li>Plus vraisemblablement: biais d ’« allocation » </li></ul><ul><li>Faible plausibilité biologique avec suivi aussi court: 1,31 ans pour glargine en moyenne </li></ul>
  28. 37. Gestion de l’article de LG Hemkens 1 <ul><li>3 reviewers sur 6 partisans de rejeter l’article! </li></ul><ul><li>1 an d’attente avant acceptation </li></ul><ul><li>autres études sollicitées par le rédacteur en chef </li></ul><ul><li>étrange et inhabituel! </li></ul>1 Editorial-U. Smith, EAM Gale Diabetologia 2009; 52: 1699-708
  29. 38. Etude suédoise de JM Jonasson 1 <ul><li>114 841 patients D. traités par insuline recrutés à partir de plusieurs registres suédois fin 2005 </li></ul><ul><li>Croisement avec registre du cancer en 2006-2007 </li></ul><ul><li>3 groupes: </li></ul><ul><li>- glargine seule (n=5970) </li></ul><ul><li>- glargine+autres insulines (n=20316) </li></ul><ul><li>- autres insulines que glargine (n=88555) </li></ul>1 Diabetologia 2009; 52: 1745-54
  30. 39. Etude suédoise: RR* vs insulines sans glargine * analyses de régression de Poisson avec ajustement sur âge, BMI,tabac, âge diagnostic D, CVD, sexe et âge G 0.88 (0.74- 1.05) 0.87 (0.77- 0.97) 0.82 (0.61- 1.12) 1.05 (0.79- 1.40) 1.17 (0.81- 1.68) 1.02 (0.91- 1.15) Glarg. +autres insul. 0.77 (0.59- 1.00) 0.83 (0.71- 0.96) 0.91 (0.61- 1.38) 1.26 (0.88- 1.80) 1.97 (1.30-3.00) 1.06 (0.90-1.25) Glarg. seule Inf. Myoc. Femme Décès tte cause Femme K G.I. K Prost K Sein Tous K
  31. 40. Conclusions d’étude suédoise 1 <ul><li>Augmentation du risque de cancer du sein sous glargine seule mais pas si glargine associée à autres insulines </li></ul><ul><li>Pas d’augmentation du risque des autres cancers (prostate, gastro-intestinaux) semblant pouvoir être liés aux facteurs de croissance de type insuline </li></ul><ul><li>Diminution du risque de décès et IdM chez femmes sous glargine! </li></ul><ul><li>rien de consistant: random fluctuation! </li></ul>1 Jonasson JM Diabetologia 2009; 52: 1745-54
  32. 41. Etude écossaise de HM Colhoun 1 <ul><li>Base de données nationales ≈ exhaustives pour patients diabétiques d’Ecosse </li></ul><ul><li>Tous patients traités par insuline en 2002, 2003, 2004 et 2005 (n=49197 dont 36 254 DT2) </li></ul><ul><li>Croisement avec registre du cancer fin 2005 </li></ul><ul><li>Comparaison entre groupes suivant utilisation de glargine seule, glargine+autres insulines ou autres insulines que glargine, dans une cohorte fixe constituée durant 4 mois en 2003 (n=36254) et dans un groupe de patients nouvellement traités par insuline durant la période (n=12852) </li></ul>1 Colhoun HM Diabetologia 2009; 52: 1755-65
  33. 42. Résultats de HM Colhoun 1 <ul><li>Dans cohorte fixe: </li></ul><ul><li>pas d’augmentation d’incidence des cancers si glargine seule ou associée vs pas de glargine [HR=1,02 (0,77-1,36)], mais divergence : </li></ul><ul><li>- glargine seule où HR=1,55 (1,01-2,37) </li></ul><ul><li>- glargine+autres insulines où HR=0,81 (0,55-1,18) </li></ul><ul><li>pas d’augmentation d’incidence du K sein si glargine seule ou associée (6+5 cas) vs pas de glargine [HR=1,49 (0,79-2,83)], mais à nouveau divergence suivant que glargine seule [HR=3,39 (1,46-7,85)] ou non [HR = 0.87 (0.34-2.17)] </li></ul><ul><li>biais d’allocation </li></ul><ul><li>Dans cohorte incidente DT2 : pas de différence </li></ul>1 Colhoun HM Diabetologia 2009; 52: 1755-65
  34. 43. Etude anglaise de CJ Currie 1 <ul><li>Etude rétrospective utilisant The Health Information Network (THIN) des GP créé en 2002, incluant tous patients diabétiques diagnostiqués après 40 ans (n=62809), traités depuis année 2000 </li></ul><ul><li>4 groupes suivant traitement: </li></ul><ul><li>- monothérapie par SU </li></ul><ul><li>- monothérapie par metformine </li></ul><ul><li>- bithérapie par SU+metformine </li></ul><ul><li>- insuline </li></ul>1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77
  35. 44. Résultats de CJ Currie 1 (1) <ul><li>Metformine réduit le risque de cancer, avec en comparaison : </li></ul><ul><li>- pour SU en monothérapie : HR=1,36 (1,19-1,54) </li></ul><ul><li>- pour metformine+SU : HR=1,08 (0,96-1,21) </li></ul><ul><li>- pour insuline seule : HR=1,42 (1,27-1,60) </li></ul><ul><li>- pour insuline+metformine : HR=0,54 (0,43-0,66) </li></ul><ul><li>Pas de différence entre différents types d’insuline, avec, par rapport à glargine, HR=1,24 (0,90-1,70) pour ins. humaine, 0,88 (0,66-1,19) pour biphasique humaine et 1,02 (0,76-1,37) pour biphasique analogue </li></ul>1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77
  36. 46. Résultats de CJ Currie 1 (2) <ul><li>Par rapport à metformine, insuline augmente le risque de cancer colorectal [HR=1,69 (1,23-2,33)] et du pancréas [HR=4,63 (2,64-8,10)], mais pas le risque de cancer du sein [HR=1,07 (0,79-1,44)] ni de la prostate [HR=1,10 (0,79-1,52)] </li></ul><ul><li>Idem pour SU, avec, par rapport à metformine, HR=1,80 (1,29-2,53) pour K colorectal; 4,95 (2,74-8,96) pour K pancréas; 0,98 (0,69-1,41) pour K sein et 1,07 (0,76-1,49) pour K prostate </li></ul><ul><li>Pas de différence entre glargine et autres insulines pour K du sein, colorectal ou pancréas </li></ul>1 Currie CJ Diabetologia 2009; 52: 1766-77
  37. 54. Causes de décès (%) chez diabétiques - Wisconsin Study
  38. 55. CONCLUSIONS (1) <ul><li>Etudes observationnelles amènent à constituer des groupes très hétérogènes car les traitements ne sont pas prescrits au hasard par les médecins! </li></ul><ul><li>Les ajustements sont un pis-aller indispensable mais insuffisant pour remettre les groupes au même niveau de risque </li></ul><ul><li>Aucun lien de causalité ne peut être établi dans les études observationnelles dont les conclusions doivent rester prudentes et sont à confronter avec les données disponibles sur le plan expérimental </li></ul>
  39. 56. CONCLUSIONS (2) <ul><li>Quelles propositions pour faire avancer le débat? </li></ul><ul><li>- réaliser des études randomisées ??? </li></ul><ul><li>- reprendre les études déjà menées pour en tirer le maximum d’informations sur le problème posé aujourd’hui ? </li></ul><ul><li>- mener de nouvelles études pharmaco-épidémiologiques en utilisant de larges bases de données? </li></ul><ul><li>- positiver 1 !? </li></ul><ul><li>Problème éthique à publier des études comportant des défauts méthodologiques majeurs qui colportent des rumeurs dont il est difficile de démontrer l’absence de fondement 2 </li></ul>1 Stumvoll M The insulin glargine dilemna: an opportunity for the diabetes community? Diabetologia 2009 2 Simon D Diabetes treatment with insulin glargine and risk of malignancy: methodological pitfalls and ethical issues. Diabetologia 2009
  40. 57. CONCLUSIONS (3) <ul><li>Augmentation modérée ( ~ +25%) du risque de cancer chez les patients diabétiques de type 2, hyperinsulinémiques, surtout les cancers digestifs </li></ul><ul><li>Traitements antidiabétiques augmentant l’insulinémie semblent augmenter le risque de cancer et les traitements insulino-sensibilisateurs diminuer ce risque </li></ul><ul><li>Réduction des complications cardiovasculaires reste la priorité chez les patients diabétiques </li></ul><ul><li>Obesité est un facteur de risque commun pour le diabète et les maladies cardiovasculaires mais aussi, directement, pour le cancer </li></ul><ul><li>Prévention de l’obésité est le problème majeur de Santé Publique aujourd’hui </li></ul>

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