3. Historique
• Les hiéroglyphes de l’Égypte ancienne ont été les
premiers à mentionner la peur.
• Charles Darwin a indiqué que les animaux et les
êtres humains partagent des caractéristiques
similaires dans l'expression de l'émotion .
• Freud a établi la distinction entre
l’anxiété objective et l’anxiété névrotique, en
fonction de la source de l’anxiété, soit interne ou
externe.
• Pendant les années 1950 s’est développée
l’expérimentation dans l’étude de l’anxiété.
4. Anxiété
L'anxiété est définie comme « un état d'appréhension
intense, d'incertitude et de la peur résultant de la prévision
d'un événement ou d'une situation menaçante » (American
Heritage Medical, 2007).
Aigue Chronique
le trouble
panique
l’anxiété
généralisée la phobie
sociale
stress post-
traumatique
les troubles
obsessionnels
(DSM IV)
6. Modèle animal
Un modèle animal peut être considéré comme une
simulation expérimentale dans laquelle un système simple
modélise un système plus complexe et représente ainsi un
outil d’exploration et de compréhension (McKinney, 1984).
7. Modèle animal
• Un modèle animal idéal doit posséder (Winllner,
1984):
Une Validité créative «Face validity»: elle implique
que le modèle est capable d’induire un comportement
chez l’animal similaire à l’état psychologique retrouvé
chez l’Homme.
Une validité predictive «Predictive vadility»: elle
implique que le modèle est sensible aux seules
substances utilisés dans la thérapie des symptômes
humains.
Une validité théorique «Construct validity»: elle
implique que les modèles animaux reflètent les
mécanismes neurochimiques sous-jacents de la
pathologie humaine.
8. Modèles animaux d’anxiété
Modèles d’anxiété
chronique
(Trait)
Modèles d’anxiété
aigue (Etat)
Exposition chronique à
un stress
Modèles génétiquement
modifiés
Souris transgéniques
Anxiété non
conditionnée
Anxiété
conditionnée
9. L’anxiété non conditionnée
Modèles d’exploration « évitement, conflit »
• Light-dark box.
• Hoteboard test « planche à trous ».
• Elevated plus maze.
• Open field.
Modèles d’interaction
• Interaction sociale.
• Intrusion.
• Vocalises par ultrasons.
Réponse défensives face à un stimulus menaçant
• Mouse defense test battery MDTB.
10. L’anxiété conditionnée
Modèles de conflit
• Geller-Seifter
• Vogel conflict test
• Aversion conditionnée pour un lieu
Modèles sans conflit
• Réexposition à un stimulus aversif « un prédateur »
Drogues: agents anxiogènes
11. Open Field
Paramètres mesurés
Le temps passé dans
la périphérie.
Le temps passé au
centre
La vitesse
Le nombre de défécation et
d’urination.
Des niveaux plus élevés d'anxiété devraient principalement conduire
à une visite fréquente à la périphérie.
12. Elevated plus maze
Paramètres mesurés
Le temps passé dans les
bras fermés
Le temps passé dans
les bras ouverts
Latence de quitter le centre
La fréquence de visite aux bras
ouverts
Le nombre de défécation et
d’urination.
Le nombre de
défécation et
d’urination.
13. Light/dark box
Paramètres
mesurés
Le nombre d’entrés
dans la chambre
éclairée
Le temps passé
dans la chambre
éclairée
Le nombre d’entrés dans la
chambre sombre
Le temps passé dans la
chambre sombre
Le nombre de défécation,
d’urination et nettoyage .
14. Réponse au stress:
• La réaction au stress se traduit par une réponse
biologique, psychologique, comportementale et
d’une émotion dont le but est l’adaptation.
• Anomalies de l'axe hypothalamo-
hypophyso-surrénalien (HHS) Anxiété
et Dépression (Thase et al., 2002).
16. Définition
• La dépression est classé par parmi les troubles
d’humeur , elle est caractérisé par des épisodes de
baisse d‘humeur (tristesse) accompagnée d'une faible
estime de soi et d'une perte de plaisir dans des
activités habituellement ressenties comme agréables.
17. Historique
4 000
ans avant
notre ère
• «La mort est aujourd'hui mon seul espoir».
• un scribe égyptien
Ve siècle
avant J.-
C
• Hippocrate: découverte de la mélancolie, qui est pour la première fois
associée à un trouble mental causé par un dysfonctionnement du cerveau.
Moyen âge
• La mélancolie se transforme en une maladie spirituelle : L'acédie, «une
torpeur de l'esprit» entraînant «une tristesse accablante»
XIXe
siècle
• «La neurasthénie est un épuisement nerveux dû à la vie moderne, à la
fatigue, au surmenage»
Fin des
années 50
• Avec la découverte des antidépresseurs, la dépression commence à
remplacer la névrose dans le diagnostic des psychiatres
Années 80
• La dépression est reconnue comme maladie
20. Etiologie
La théorie
monoaminergique
Hypothèse des récepteurs des
monoamines
postule que la dépression
correspond à un déficit des
transmissions
noradrénergiques (NA) et
sérotoninergiques (5HT)
La diminution de la concentration de
neurotransmetteur entraîne une
augmentation du nombre des récepteurs
monoaminergiques ainsi qu’une
hypersensibilité anormale de ces
récepteurs conduisant à une mauvaise
propagation du signal de transduction
21. Etiologie
Hypothèse monoaminergique de
l’expression génique
considère que la dépression correspond à
un déficit du signal de transduction du
neurotransmetteur monoaminergique vers
le neurone postsynaptique, entraînant une
diminution de la concentration de
monoamines. Ce déficit du signal de
transduction concerne le gène codant pour
le brain-derived
neurotrophic factor (BDNF).
22. Symptômes dépressifs chez l’Homme
vs l’animal
Symptôme chez l’Homme Comment le symptôme peut être
mimé chez la souris?
Diminution marquée de l'intérêt ou de
plaisir dans les activités quotidiennes
(Anhédonie)
intérêt réduit pour la récompense positive
(par exemple, le saccharose) et retrait
social
Changements dans l'appétit ,gain ou perte
de poids
une perte anormale de poids corporel après
l’exposition à stress chronique
insomnie ou sommeil excessif architecture anormale du sommeil
(mesurée à l'aide de
l’electroencephalograme)
Indécision ou diminution de la capacité à
penser ou à se concentrer
Déficits de la mémoire spatiale et celle du
travail et diminution d’attention
agitation psychomotrice ou la lenteur des
mouvements
Difficulté de manipulation et des
altérations de différentes mesures d'activité
locomotrice et de la fonction motrice
Cryan and Holmes, 2006
23. Model animaux de la
dépression
Dépression aigu
Model
pharmacologique
(eg,Reserpine)
Model basé sur
l’induction du stress
(eg,suspension
caudale)
Dépression
chronique
Model basé sur
l’induction du stress
(Impuissance
apprise)
Model basé sur la
perturbation sociale
(séparation
maternelle)
Model sensoriel
(bulboctomie
olfactive)
modèles
anhédoniques
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
24. Indices de dépression chez l’animal
Indice
comportementale
État chez un animal
qualifié comme «
dépressif »
Locomotion - (sauf chez le model de
bulbectomie olfactive)
Exploration -
Auto toilettage -
Immobilité +
Agressivité +
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
25. • Test de la nage forcée
Paramètre Etat
Latence avant l’immobilité -
Immobilité +
Vitesse et distance
parcourue durant la nage
-
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
Principaux tests
26. Principaux tests
• Test de la suspension caudale :
Paramètre Etat
Latence avant l’immobilité +
Durée d’immobilité +
Tail-climbing -
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
27. Principaux tests
• L’exploration d’un nouvel objet
Paramètre Etat
Latence du 1er contacte +
Nombres de
contactes/explorations
-
Durée de contacte +
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
28. Principaux tests
• Hole board test:
Paramètre Etat
Latence d’exploration des
trous
+
Nombre de trous explorés -
Durée d’exploration -
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
29. • Light/dark box :
Paramètre Etat
Nombre d’entrées dans le
compartiment éclairé
-
Temps passé dans le
compartiment éclairé
-
Souris soulevée (rearing)
dans le compartiment
éclairé
-
Durée de rearing -
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa,
2004
30. Principaux tests
• L’open Field
Paramètres État
Défécation/ urination
Distance parcourue
Vitesse
Nombre de carrés traversés
dans le centre
Exploration de la périphérie
-
+ (chez le model de
bulbectomie olfactive)
-
+
+
A.V. Kalueff and P. Tuohimaa, 2004
31. Conclusion
• La difficulté de mimer l’état de dépression et
d’anxiété chez l’animal
• Les données concernant les tests utilisées dans
l’évaluation de l’état de dépression chez l’animal
sont hétérogènes et parfois contradictoires.
• Nécessité de contrôler les paramètres
expérimentaux pour ne pas biaiser les résultats
Notes de l'éditeur
Mille neuf cents années plus tard,
Par la suite,
Le Diagnostic and Statistical Manual (DSM IV) de l’American Psychiatric Association a décrit six troubles anxieux:
l’anxiété généralisée, la phobie sociale, le trouble panique, le trouble panique, le trouble lié au et
- Trouble obsessionnel-compulsif et le trouble de stress post-traumatique ne sont plus considérés comme des troubles de l'anxiété comme ils l'étaient dans la version précédente du DSM.
- Chronic Anxiety :
Chronic or prolonged acute anxiety may cause impairment of sleep, cognitive functions, and unhappiness. Chronic anxiety is often related to certain diseases that are difficult to treat, such as chronic pain. In humans, there are at least fiveforms of anxiety disorders:
Les troubles anxieux sont un groupe de problèmes psychologiques plus fréquemment rencontrés chez la femme que chez l'homme et dont les symptômes sont notamment une anxiété excessive, un sentiment de peur, d'inquiétude et des comportements d'évitement et de compulsivité.
"La peur est la réponse émotionnelle à la menace réelle ou perçue, alors que l'anxiété est l'anticipation de la menace future" (The American Psychiatric Association, 2013).
The amygdala is typically investigated for its crucial roles in emotional anxiety and fear [2,23–25].
Electrical stimulation of the amygdala in humans and animals elicits anxiety/fear, whereas lesion of the amygdala impairs expression of these emotional states. Information from different sensory modalities, including painful stimuli, reaches the amygdala via projections from the thalamus. The information flows from the lateral amygdala (LA) to the basolateral amygdala (BLA), before finally reaching the central amygdala (CeA). Efferents from the central amygdala go to the periaqueductal gray, brainstem, and hypothalamus, which initiate anxiety/fear-related behavioral, autonomic, and hormonal responses [23,25].
La strie terminale (stria terminalis) est une structure nerveuse du cerveau constituée d'une bande de fibres qui se situe sur le bord latéral de la surface ventriculaire du thalamus. Il s'agit d'une voie de sortie majeure des noyaux amygdaliens, en particulier du noyau centromédial que la strie terminale connecte à l'hypothalamus et au septum
Historiquement, la validation des modèles animaux de comportement de l'action psycho-thérapeutique du médicament thérapeutique a généralement continuer sur trois lignes. corrélation, isomorphisme, et l'homologie (Treit, 1985a).
isomorphic model (Face validity): la réponse observée dans le modèle animal doit être identique à celle des réponses comportementales et physiologiques observés chez l'homme
correlation model (Predictive validity): implique que le modèle devrait être sensible à des agents pharmacologiques cliniquement efficaces.
homologous model (True construct validity): se rapporte à la similitude entre le raisonnement théorique qui sous-tend le modèle animal et le comportement humain. Cela exige que l'étiologie des facteurs comportementaux et biologiques qui sous-tendent le trouble peut être similaire chez les animaux et les humains.
This test, originally designed by Hall on rats, consists in placing an animal in an unknown environment with surrounding walls.
Parmis les critique de ce test: Une autre préoccupation principale à propos de ce modèle est l'absence de normalisation entre les différents laboratoires. Certains sont de forme carrée et autres circulaires; certains sont clairs et d'autres opaques; certains sont lumineux et d'autres totalement sombre; certains ont des hauts et des autres sont ouverts. Présence d'objets dans l'arène, le placement de l'animal (centre ou à proximité des murs), l'enregistrement période (2-20 min, habituellement 5 min) et les éléments enregistrés sont les principales variations observées dans la littérature [7].
The EPM has been widely used as a tool in the investigation of the psychological and neurochemical basis of anxiety, for screening anxiety-modulating drugs or mouse genotypes.
- plus de labyrinthe peuvent être in fl uencée par la variabilité des conditions d'essai qui contribuent aux écarts entre les résultats, y compris une large gamme d'animaux de laboratoire utilisés (âge, sexe, souche) [15,16] et procédures adoptées (conditions de logement, de manutention , le temps de l'essai, une exposition antérieure à d'autres tests de comportement [17], illumination [10], la méthode de notation, les voies d'administration des médicaments, la construction de labyrinthe entre autres.
ce test est basé sur l'aversion innée des rongeurs aux couleurs vives zones éclairées et sur le comportement exploratoire spontanée de rongeurs en réponse à des facteurs de stress légers, à savoir roman environnement et de la lumière.
- Le choix de la souche et l'âge de l'animal est également un facteur important. Des études menées par Hascoët et al. [21,23]
indiquer la préférence pour la souche de souris Swiss de 4 semaines d'âge, comme on a observé un effet lié à l'âge.
On se demande tjr qu’il est le lien entre le stress et l’anxiété, bon voilà se qu on a trouvé dans la littérature :
Anomalies de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) ont été spéculé à jouer un rôle critique dans le développement de symptômes dépressifs, la persistance des symptômes, andre Currence de la dépression (par exemple, examiné en or et al. 1988, Holsboer 1995, Plotsky et al. 1998, Thaseet al.2002).
L’anxiété est l’une des réponse les plus fréquentes au stress mais il y en a d’autres (dépression).
Répandu circuits neuronaux reliant le facteur de libération de la corticotrophine avec des structures cérébrales essentielles au traitement cognitif et émotionnel, et ses interactions avec d'autres systèmes de neurotransmetteurs dans le cerveau, fournit une approche intégrée aux mécanismes biologiques divers impliqués dans la physiopathologie de la dépression.
La toute premiere évoquation de la dépression dans l’histoire était
Veme siecle avant jc hippocrate é découvert ce que nous appelait
Au moyen age
au 19eme siecle et avec l’arrivé de freud et la psychanalyse, la dépression a porté le nom de neurasthénie
Ce n’est qu’à la fin des années 50
abandonnent petit à petit la mélancolie au profit de la neurasthénie
Pour la physiopath je tiens à signaler qu’elle est complexe et que jusqu’à présent nous n’avons pas vraiment identifié un substrat neuranatomique clé de la dépression, mais cette derniere résulte de l’interraction de plusieurs dysfonctionnements.
Tout d’abord, le stress est le 1er agent déclencheur résponsable de la secretion de plusieurs hormones connus qui agissent sur l’humeur au niveau péréphérique à savoir .. Ces derniers agissent au niveau central, plus exactement au niveau de l’hypothal en exercant un rétrocontrole ainsi que le systeme lymbique pour donner leurs effet
Au niveau de l’hypocampe, toute augmentation au niv des hormines de stress va entrainer une diminution de neurogeneère que se traduit par
l’amygdale est impliquée aussi comme etant le centre de processus des stimuli d’ordre emotionnel, les études d’imagerie fonctionnel montre qu’il y a une suractivation de cette region chez les personnes dépressifs
On suppose aussi que l’activité des neurones dans la région lymbique, plus précisement la secretion du bdnf dans l atv et le nc accumb augmente la suceptibilité de l’individu à developper un stress sociale
Enfin, quelques études de la stimulation cerebrale profonde ont montré leur efficacité dans le traitement et la diminution des symptomes depressifs. Les electrodes sont insérées au niv du nuc accumbens ou le cortext cingulaire : inhibition ou stimulation
Several brain regions are implicated in the pathophysiology of depression. a, Deep brain stimulation of the subgenual cingulate cortex (Cg25)17 or the nucleus accumbens (NAc)18 has an antidepressant effect on individuals who have treatmentresistant depression. This effect is thought to be mediated through inhibiting the activity of these regions either by depolarization blockade or by stimulation of passing axonal fibres. (Image courtesy of T. Schlaepfer and V. Sturm, University Hospital, Bonn, Germany.) b, Increased activitydependent release of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) within the mesolimbic dopamine circuit (dopamine-producing ventral tegmental area (VTA) to dopamine-sensitive NAc) mediates susceptibility to social stress25, probably occurring in part through activation of the transcription factor CREB (cyclic-AMP-response-element-binding protein)20 by phosphorylation (P). c, Neuroimaging studies strongly implicate the amygdala (red pixels show activated areas) as an important limbic node for processing emotionally salient stimuli, such as fearful faces7. (Image courtesy of D. Weinberger, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland). d, Stress decreases the concentrations of neurotrophins (such as BDNF), the extent of neurogenesis and the complexity of neuronal processes in the hippocampus (HP), effects that are mediated in part through increased cortisol concentrations and decreased CREB activity2,14. e, Peripherally released metabolic hormones in addition to cortisol, such as ghrelin95 and leptin96, produce mood-related changes through their effects on the hypothalamus (HYP) and several limbic regions (for example, the hippocampus, VTA and NAc). DR, dorsal raphe; LC, locus coeruleus; PFC, prefrontal cortex.
D’importants travaux ont été réalisés sur le sujet, notamment l’étude de Caspi et al. [10] qui a démontré qu’un polymorphisme du gène codant pour le transporteur de la sérotonine (5-HT) pouvait moduler l’influence des évènements de vie stressants ou de l’environnement sur la vulnérabilité à la dépression. Cette étude a comparé des populations porteuses de la variation génétique à une population non porteuse, sur une durée de plus de 20 ans. Les auteurs ont ainsi constaté qu’en cas d’exposition à des évènements de vie stressants, les individus porteurs de la mutation présentaient davantage de dépressions, de symptômes dépressifs ou de tendances suicidaires que les individus non porteurs.
Les études de neuro-imagerie ont démontré que les sujets atteints de dépression présentent une diminution du volume de différentes structures anatomiques : - Le cortex orbitofrontal, qui intervient dans le traitement de l’émotion, les modifications comportementales et la prise de décision, - Le cortex préfrontal, qui a une fonction cognitive (attention, mémoire de travail), - Le cortex cingulaire antérieur, qui intervient dans l’attention et la motivation, - Le striatum ventral (noyau accumbens et noyau caudé) qui intervient dans le système de récompense, - L’amygdale, qui joue un rôle dans l’anxiété est une structure en hyperactivité [14]. L’une des données les plus constantes dans ces études correspond à la réduction de 8 à 19 % du volume de l’hippocampe chez les patients atteints de dépression
L’étiologie neurobiologique de la dépression repose sur le fait que l’humeur est régulée par l’activité cérébrale. Différentes théories ont été explorées dont celle d’un dysfonctionnement des neurotransmetteurs cérébraux impliquant le système monoaminergique et celle impliquant les systèmes neuroendocriniens. En outre, l’exploration du cerveau par les techniques de l’imagerie cérébrale, ont permis d’analyser le métabolisme et la morphologie cérébrale au cours de l’épisode dépressif.
Ainsi, ces trois hypothèses mises ensemble : déficit des monoamines, augmentation et hypersensibilté des récepteurs, dysfonctionnement des neurones et anomalie de l’expression génique, tendent à expliquer les changements biologiques qui surviennent au cours de la dépression. Th monoamin : postule que la dépression correspond à un déficit des transmissions noradrénergiques (NA) et sérotoninergiques (5HT)
Ainsi, ces trois hypothèses mises ensemble : déficit des monoamines, augmentation et hypersensibilité des récepteurs, dysfonctionnement des neurones et anomalie de l’expression génique, tendent à expliquer les changements biologiques qui surviennent au cours de la dépression
Afin de faciliter l’étude de l’état de dépression chez l’animal, on a essayer l’approcher ou de faire la parallylisme entre les symptomes chez l’homme et ceux chez l’animal
La réserpine est un alcaloïde irreversibly blocks the vesicular monoamine transporter (VMAT).[6] This normally transports free intracellular norepinephrine, serotonin, and dopamine in the presynaptic nerve terminal into presynaptic vesicles for subsequent release into the synaptic cleft ("exocytosis"). Unprotected neurotransmitters are metabolized by MAO (as well as by COMT) in the cytoplasm and consequently never excite the post-synaptic cell.
Tryptophan is the starting material in the biosynthetic pathway of reserpine, and is converted to tryptamine by tryptophan decarboxylase enzyme. Tryptamine is combined with secologanin in the presence of strictosidine synthetase enzyme and yields strictosidine. Various enzymatic conversion reactions lead to the synthesis of reserpine from strictosidine.[8]
résultat d'un apprentissage dans lequel le sujet fait l'expérience de son absence de maîtrise sur les événements survenant dans son environnement (peu importe que l’événement soit bénéfique ou nuisible[réf. souhaitée]).
Cette expérience tendrait à l'adoption par le sujet, animal ou humain, d'une attitude résignée ou passive. Cette impuissance est « apprise » car elle se généralise même aux classes de situations dans lesquelles l'action du sujet aurait pu être efficace
1) Pharmacologic Reserpine- or clonidine-induced (c)
2) Stress-evoked Porsolt test (forced swimming) behavioral despair task, tail suspension test, inclined and vertical screen test (c-e, l), pinch-induced catalepsy (m)
Chronic 3) Stress-evoked Learned helplessness (unsignalled inescapable shock)
Vogel/Gellert tests (p)
4) Social disruption Maternal or peer separation (c, u)
Social defeat, altered group hierarchy, reduced submissive behavior (c)
5) Chronic stress-evoked depression models (c), see also p. 7
6) Sensory models Olfactory bulbectomy (k)
Long-term ZnSO4-induced anosmia (s)
7) Anhedonic models Willner’s test (sucroze consumption)
Hedonic behavior suppression (q)
