Cancer et thromboses :Cancer et thromboses :
prévention et traitement de la TEV
chez les cancéreux
Comité de rédaction :
C...
Cancer et thromboses
 Infiltration tumorale des vaisseaux
 Obstruction des vaisseaux
 Immobilité
 Cathéters veineux ce...
Pourquoi s'en inquiéter?
CVC : cathéter veineux central | TVP : thrombose veineuse profonde | EP : embolie pulmonaireHeit ...
Pourquoi s'en inquiéter?
Khorana AA, et al. Cancer 2007.
La fréquence croissante de la TEV
L'incidence de la TEV augmente ...
Pourquoi s'en inquiéter?
• Risque de mortalité attribuable à la TEV
multiplié par 47 %
• 2e
rang des causes de décès des c...
• La TEV est l'une des principales causes de mortalité parmi les
cancéreux
• La présence d'un cancer multiplie plusieurs f...
Le cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV;
le risque est à son maximum durant les
3 à 6 premiers mois
1. Alcalay...
L'effet de la TEV sur le pronostic à
long terme est important
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285-291.
Sorensen HT, et ...
Le taux de récidive d'une TVP/EP est
plus élevé chez les cancéreux
Prandoni P, et al. Blood 2002;100:3484-3488.
Proportion...
Comment le cancer mène-t-il à la
formation de caillots sanguins?
Shelke AR, Khorana AA. Drug Discovery Today: Disease Mech...
La TEV découverte fortuitement et la TEV
symptomatique sont toutes les 2 associées à
une augmentation de la mortalité aprè...
Le taux de prévention/prophylaxie de la
TEV est faible
Résultats de l'étude ENDORSE
• Étude transversale multinationale da...
Myélome multiple et TEV
16 %Lénalidomide/dex
3 %Dexaméthasone 
de 10 à 20 %Thal/dex
3 %Thalidomide
17 % p/r à 2 %MPT vs MP...
Traitement de la TEV chez les cancéreux -
LACUNES
Étude Recovery
• Étude prospective de patients non hospitalisés suivis 
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Pouvons-nous prédire le risque
de TEV chez nos patients
cancéreux?
Pouvons-nous reconnaître les
patients qui pourraient bé...
Facteurs de risque d'une TEV associée au
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Facteurs liés au patient
•Âge avancé
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Score d'évaluation du risque de TEV des
cancéreux
Score de Khorana pour
l'évaluation du risque
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Taux de TEV en fonction des scores du modèle
de risque dans les cohortes de calcul et de
validation
© 2008 American Societ...
La prévention de la
TEV peut faire une
différence!
Placebo Énoxaparine Placebo Daltéparine Placebo Fondaparinux
Francis CW. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444.
Prophylaxie che...
Prophylaxie chez les patients non
hospitalisés : réduction du risque
Taux de TEV dans les divers groupes de 4 récents essa...
Validation du score d'évaluation du
risque – mise à l'épreuve
Application du score d'évaluation du risque dans l'étude SAV...
Prophylaxie chez les cancéreux non
hospitalisés
• Aucune différence observée entre les groupes, quant aux saignements maje...
La thromboprophylaxie chez les
cancéreux réduit l'incidence des TEV
• Une thromboprophylaxie primaire par HFPM réduit 
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Lignes directrices actuelles
concernant la
thromboprophylaxie chez les
cancéreux
Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients
hospitalisés
• Le risque de TEV est 7 fois plus élevé che...
Contre-indications d'une
thromboprophylaxie
Le cancer augmente le risque de
formation de caillots ainsi que le risque
de saignement
Rapport de 2012 de l'ACCP sur une ...
Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients non
hospitalisés
• La définition de « patient non hospita...
Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients non
hospitalisésACCP 2012
• Pas d'anticoaguloprophylaxie ...
Lignes directrices actuelles
concernant le traitement
antithrombotique des cancéreux
Pourquoi traiter?
• Afin de prévenir une EP fatale 
• Afin de prévenir une récidive
• Afin de prévenir le syndrome post-
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Une analyse systématique Cochrane a
démontré une réduction considérable de
29 % de la mortalité chez les cancéreux
recevan...
Anticoagulothérapie et prophylaxie
secondaire recommandées
ASCO 2013/NCCN 2013/ ACCP 2012/ ESMO 2011
HFPM :
• Préférée à l...
Essai CLOT : réduction des récidives de TEV
daltéparine p/r à warfarine
Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003. 349: 146–153.
H...
Essai LITE : réduction des récidives de
TEV
tinzaparine p/r à warfarine
Hull RE, et al. Am J Med. 2006;119(12):1062-72.
À ...
Risque de saignement chez le
cancéreux qui prend de la warfarine
L'effet de la warfarine peut s'accroître dans les situati...
Posologie
• HFPM :
– Tinzaparine : 175 unités/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.
– Daltéparine : 200 unités/kg par voie so...
Que faire maintenant?
1.Sensibilisation des professionnels de la
santé
2.Sensibilisation et éducation des patients à
propo...
Sondage de 500 adultes atteints d'un cancer dans les 12 mois de
l'échantillonnage
Sensibilisation des patients et des
four...
Pourquoi n'utilisons-nous pas l'HFPM pour la
prophylaxie chez les patients non hospitalisés?
• Pourquoi en donner à tous s...
OBJECTIFS relatifs au traitement et à la
prévention de la TEV chez les cancéreux
• Accroître la sensibilisation parmi les ...
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  • Notes du conférencier
  • Notes du conférencier : Les cancéreux ont un risque beaucoup plus élevé de formation d'un caillot sanguin (EP ou TVP) que les patients non cancéreux. L'incidence de TEV chez les cancéreux est de 4 à 20 %. Référence : Heit JA, et al. Relative impact of risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based study . Arch Intern Med . 2002;162:1245-1248.
  • Notes du conférencier : La thromboembolie veineuse (TEV) contribue à la morbidité et à la mortalité chez les cancéreux et est une complication fréquente du traitement anticancéreux. Chez les patients recevant une chimiothérapie, le taux de TEV est passé de 3,9 % à 5,7 %, soit une augmentation de 47 % ( p  < 0.0001). Dans des analyses à variables multiples, les facteurs de risque liés à la TEV étaient, entre autres : un âge ≥ 65 ans, le sexe féminin, l'ethnicité noire, l'utilisation d'une chimiothérapie, le siège primaire du cancer, la présence de comorbidités et l'année d'hospitalisation. Référence : Khorana AA, et al . Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer . 2007;110(10):2339-46.
  • Notes du conférencier : La thromboembolie veineuse (TEV) est une complication fréquente des cancers et son incidence a notablement augmenté au cours des dernières années. La TEV même peut directement provoquer la mort d'un patient et elle est la deuxième cause de décès chez les cancéreux. Référence : Khorana AA. Venous thromboembolism and prognosis in cancer. Thromb Res . 2010;125(6):490-3.
  • Références : Agnelli & Verso, J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl1: 316-324. Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248. Prandoni et al Blood 2002;100:3484-3488. White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455. Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850). Levitan et al Medicine 1999;78:285-291. Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4. Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print.
  • Notes du conférencier : L'incidence de la TEV parmi les patients atteints d'un cancer colorectal était à son maximum durant les 6 premiers mois après le diagnostic et diminuait rapidement ensuite. Une maladie métastatique et le nombre de maladies concomitantes étaient les plus importants prédicteurs d'une TEV. Une TEV découverte fortuitement réduisait la survie parmi les patients présentant une maladie localisée, ce qui laisse croire que, chez ces patients, la TEV peut indiquer la présence d'un cancer plus agressif, sur le plan biologique 1 . Approximativement 1 % des patientes atteintes d'un cancer du sein ont subi une TEV dans un délai de 2 ans, l'incidence étant à son maximum durant les 6 premiers mois suivant le diagnostic. Une maladie métastatique et les comorbidités étaient les prédicteurs les plus forts. Le diagnostic de TEV était associé à un risque accru de décès dans un délai de 2 ans 2 . Références : Alcalay A, et al . Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J Clin Oncol . 2006;24:1112-1118. 2. Chew HK, et al. I ncidence of venous thromboembolism and the impact on survival in breast cancer patients. J Clin Oncol . 2007;25:70-76.
  • Notes du conférencier : À partir du registre danois des cancers, on a suivi 668 cancéreux ayant subi une TVP. Le taux de survie après un an était de 12 %, comparativement à 36 % dans le groupe témoin (5 371 témoins appareillés, p  < 0,001), et le ratio de mortalité pour toute la période du suivi était de 2,20 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 2,05 à 2,40). Un diagnostic de cancer établi au même moment qu'un épisode de thromboembolie veineuse ou dans l'année qui suit un tel épisode est associé à un stade avancé du cancer et à un pronostic sombre. Références : Levitan N, et al . Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine 1999;78:285-291 . Sorensen HT, et al. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism . N Engl J Med. 2000; 343:1846-50. .
  • Notes du conférencier : Sur les 842 patients inclus, 181 avaient un cancer à l'inscription. L'incidence cumulative sur 12 mois de récidives de la thromboembolie était de 20,7 % (IC à 95 % de 15,6 à 25,8) chez les cancéreux, par rapport à 6,8 % (IC à 95 % de 3,9 à 9,7) chez les patients sans cancer, pour un rapport des risques de 3,2 (IC à 95 % de 1,9 à 5,4). L'incidence cumulative sur 12 mois de saignements majeurs était de 12,4 % (IC à 95 % de 6,5 à 18,2) chez les cancéreux, par rapport à 4,9 % (IC à 95 % de 2,5 à 7,4) chez les patients sans cancer, pour un rapport des risques de 2,2 (IC à 95 % de 1,2 à 4,1). La récidive et les saignements sont tous les deux associés à la gravité du cancer et se sont produits principalement au cours du premier mois de l'anticoagulothérapie, mais ne pouvaient pas être expliqués par une anticoagulothérapie insuffisante ou excessive. Références : Prandoni P, et al . Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood 2002;100:3484-3488.
  • Notes du conférencier : La physiopathologie de la thrombose associée au cancer n'est pas bien comprise. L'état d'hypercoagulabilité qui existe en présence d'un cancer est causé par plusieurs mécanismes complexes interdépendants. Le facteur tissulaire (FT), les cytokines inflammatoires et les plaquettes jouent des rôles importants dans cette physiopathologie. Le facteur tissulaire déclenche la coagulation exprimée par les cellules malignes dans une grande variété de cancers. La forte concentration de cellules tumorales peut contribuer à l'état procoagulant. Le facteur tissulaire joue également un rôle dans l'angiogenèse, la croissance tumorale et le potentiel métastatique. Les cellules tumorales sécrètent également des cytokines inflammatoires et des chimiokines (c.-à-d. le facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α], l'interleukine 1 et le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire [VEGF]) qui, à leur tour, agissent sur les leucocytes et les cellules endothéliales afin de synthétiser et d'exprimer le FT, ainsi qu'un certain nombre d'autres molécules d'adhésion cellulaire qui peuvent prédisposer à une thrombose veineuse ou la favoriser. Les observations permettent de croire que les plaquettes jouent un rôle dans l'état d'hypercoagulabilité du cancer et qu'elles peuvent particulièrement participer à la progression du cancer et à la formation de métastases. Des facteurs extrinsèques, comme la chimiothérapie, peuvent entraîner une activation de l'hémostase par l'intermédiaire d'une variété de mécanismes, notamment l'induction du FT dans les cellules tumorales et les monocytes, la régulation à la baisse des protéines anticoagulantes, l'endommagement de l'endothélium vasculaire et l'activation plaquettaire. Référence : Shelke AR, Khorana AA. Cancer-associated thrombosis: an update. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms . 2011;8:e39-e45.
  • Notes du conférencier : Étude rétrospective d'une cohorte de patients consécutifs aux prises avec un adénocarcinome pancréatique à l'université de Rochester, de 2006 à 2009; 135 patients inclus. 33,3 % des EP, 21,4 % des TVP et 100 % des TEV viscérales ont été découvertes fortuitement. La TEV se produit chez plus du tiers des patients aux prises avec un cancer du pancréas confirmé et elle est étroitement associée à une augmentation de la mortalité, qu'elle soit symptomatique ou découverte fortuitement. Référence : Menapace LA, et al . Symptomatic and incidental thromboembolism are both associated with mortality in pancreatic cancer. Thromb Haemost . 2011;106:371-8.
  • Notes du conférencier : Tous les patients hospitalisés âgés de 40 ans ou plus admis dans une unité de soins et ceux âgés de 18 ans ou plus admis dans une unité de chirurgie de 358 hôpitaux dans 32 pays et sur 6 continents ont été évalués pour leur risque de TEV en fonction de l'examen de leur dossier hospitalier. Principaux résultats : Plus de la moitié de l'ensemble des patients malades ou subissant une chirurgie présentent un risque de TEV La TEV est courante — présente chez 51,8 % des patients, notamment chez 64,4 % des cas en chirurgie et chez 41,5 % des patients malades — mais la prophylaxie de la TEV est sous-utilisée, seulement 58,5 % des patients en chirurgie et 39,5 % des patients malades la recevant dans l'ensemble. Le risque de TEV est constant, soit environ de 50 % partout dans le monde; nosu pouvons tous faire mieux La TEV demeure une tueuse silencieuse et sous-estimée Environ trois cas sur dix sont diagnostiqués avant le décès; ainsi, sept patients sur dix qui subissent une thrombose en meurent, et nous déclarons qu'il s'agit d'autre chose. La TEV est extrêmement sous-estimée; les données permettent de croire que, dans l'Union européenne, 500 000 personnes meurent d'une thrombose chaque année, ce qui qui équivaut à plus de deux fois le total des décès attribuables au cancer du sein, au cancer de la prostate, aux accidents de la route et à l'infection au VIH, tous mis ensemble. Référence : Cohen AT, et al . Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371:387-94.
  • Notes du conférencier : Les patients atteints d'une hémopathie maligne présentent un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV), particulièrement au moment du diagnostic et durant le traitement par une chimiothérapie, l'asparaginase ou un immunomodulateur. Les complications thrombotiques ont d'importantes répercussions sur la morbidité et, dans certains cas, sur la mortalité des patients aux prises avec une hémopathie oncologique, ce qui rend la thromboprophylaxie de la TEV essentielle dans ces cas. Toutefois, la thrombopénie et les complications hémorragiques posent de nombreux problèmes dans la gestion d'un anticoagulant chez ces patients. Références : Zonder JA. Hematology. (Am Soc Hematol Educ Program) 2006:348–355. Rodeghiero F, Elice F. Hematologic malignancies and thrombosis. Thromb Res . 2012;129:360-6. Niesvizky R, et al . BiRD (Biaxin [clarithromycin]/Revlimid [lenalidomide]/dexamethasone) combination therapy results in high complete- and overall-response rates in treatment-naive symptomatic multiple myeloma. Blood . 2008;111:1101-9.
  • Notes du conférencier : L'étude Recovery a révélé qu'il existe peut-être d'importantes lacunes, quant à l'utilisation de la thromboprophylaxie en prévention de la TEV et à l'utilisation de l’HFPM en monothérapie en traitement d'une TEV associée à un cancer. L'usage d'un AVK est fréquente parmi cette population, malgré les lignes directrices de l'ASCO et l'ACCP, dans lesquelles on recommande d'utiliser une HFPM, et non un AVK, chez les cancéreux. Soulignons que cette étude a également révélé une lacune en matière de durée du traitement de transition de l'HFPM vers l'AVK, la transition ne durant souvent que 1 ou 2 jours. Référence : Kahn SR, et al . Management and adherence to VTE treatment guidelines in a national prospective cohort study in the Canadian outpatient setting. The Recovery Study. Thromb Haemost . 2012;108:493-8.
  • Notes du conférencier : Il est clair que les cancéreux présentent un risque accru de thromboembolie veineuse (TEV). Cependant, le risque n'est pas le même chez tous les cancéreux ou encore chez un même patient au cours de l'évolution naturelle de son cancer. La stratification des cancéreux selon les multiples facteurs de risque connus de TEV peut aider à reconnaître les sous-groupes à risque élevé parmi la population des cancéreux. On doit alors envisager d'administrer une thromboprophylaxie à ces patients à risque élevé. Références : Khorana AA, Rao MV. Approaches to risk-stratifying cancer patients for venous thromboembolism. Thromb Res . 2007;120(Suppl 2):S41-50. Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print.
  • Notes du conférencier : À partir de données tirées de bases de données de demandes de soins, on a comparé les caractéristiques démographiques et cliniques d'une cohorte de cancéreux (N = 17 284) et d'une cohorte de témoins non cancéreux appareillés selon l'âge et le sexe. Les TEV se sont produites chez 12,6 % des patients cancéreux (n = 2 170), dans les 12 mois suivant la mise en route de la chimiothérapie, par rapport à 1,4 % chez les témoins (n = 237; p  < 0,0001); l'incidence par type de cancer variait de 19,2 % (pancréas) à 8,2 % (vessie). Les facteurs prédictifs d'une TEV comprenaient le type de cancer, les comorbidités (score à l'indice de comorbidité de Charlson ou obésité) et les antinéoplasiques spécifiques ou les traitements de soutien (cisplatine, bévacizumab et érythropoïétine). Référence : Khorana AA, et al. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2012 Aug 14.
  • Notes du conférencier : Le risque de thromboembolie veineuse (TEV) est élevé chez les cancéreux, mais les facteurs de risque individuels ne peuvent pas permettre de reconnaître un groupe de patients non hospitalisés présentant un risque assez élevé pour justifier une thromboprophylaxie. Afin de reconnaître les patients à risque accru, Khorana et ses collègues ont élaboré un modèle simple pour prédire le risque de TEV associée à la chimiothérapie à l'aide de variables cliniques et biochimiques initiales. Ce modèle d'évaluation du risque a été calculé et validé dans une cohorte indépendante de 1 365 de la même étude. Cinq variables prédictives ont été recensées dans un modèle à variables multiples : le siège du cancer (2 points pour un siège à risque très élevé, 1 point pour un siège à risque élevé) une numération plaquettaire égale ou supérieure à 350 x 10 9 /l un taux d'hémoglobine inférieur à 100 g/l (10 g/dl) et/ou l'utilisation de produits stimulant l'érythropoïèse une leucocytémie supérieure à  11 x 10 9 /l un indice de masse corporelle égal ou supérieur à 35 kg/m 2 (1 point chacun) Référence : Khorana AA, et al . Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood . 2008;111:4902-7.
  • Notes du conférencier : Taux de TEV en fonction des scores du modèle de risque dans les cohortes de calcul et de validation. Le modèle peut reconnaître les patients présentant un risque de TEV symptomatique à court terme à près de 7 % et peut servir à sélectionner les cancéreux non hospitalisés pour des études sur la thromboprophylaxie. Référence : Khorana AA, et al . Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood . 2008;111:4902-7.
  • Notes du conférencier : Des études cliniques révèlent que le risque relatif (RR) est réduit par la thromboprophylaxie. RR : Réduction du risque relatif Référence : Francis CW. Clinical practice. Prophylaxis for thromboembolism in hospitalized medical patients. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444
  • Notes du conférencier : PROTECHT (Agnelli 2009) Étude italienne multicentrique à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo; n = 279 Nadroparine, 1 f.p.j. pendant au maximum 120 jours, p/r à un placebo. Patients recevant une chimiothérapie durant l'étude et présentant un cancer local évolué ou métastatique du poumon, du tube GI, du pancréas, du sein, de l'utérus ou de la tête/du cou. Résultats : TEV chez 2 % du groupe nadroparine, p/r à 3,9 %* dans le groupe placebo (IC à 95 % unilatéral : 0,3 %; p  = 0,02). Les TVP représentaient la majorité des épisodes. Aucun avantage sur la survie observé. Aucune différence, quant au risque de saignement (5 patients, p/r à 0) Problèmes de cette étude : calcul unilatéral de la signification statistique; les cancers du sein et de la tête/du cou ne sont habituellement pas considérés comme présentant un risque élevé de TEV. PROSPECT-CONKO 004 (Reisss 2008; résultats pas encore publiés; présentée au congrès de 2010 de l'ASCO) Essai allemand prospectif de phase 3 à répartition aléatoire sur la prophylaxie chez des patients aux prises avec un cancer du pancréas recevant une chimiothérapie à base de gemcitabine. Énoxaparine à doses prophylactiques de 1 mg/kg/jour pendant 3 mois, puis à 40 mg/jour x3/12, ou observation. Résultats : TEV chez 5 % du groupe énoxaparine, comparativement à 14,5 % dans le groupe sous observation ( p  < 0,01). Saignements majeurs non statistiquement significatifs ( p  < 0,18). Aucune différence observée, quant à la survie globale ou au délai avant la progression médians. Problèmes : la dose d'HFPM était plus élevée que celle généralement utilisée pour la prophylaxie (habituellement de 40 mg par jour); utilisation d'un schéma posologique inhabituel incluant la gemcitabine, la 5-FU, l'acide folinique et la cisplatine; la cisplatine est reconnue pour augmenter le risque de TEV chez les cancéreux. Étude FRAGEM (Maraveyas 2012) Essai de phase 2 sur la prophylaxie mené au Royaume-Uni chez des patients atteints d'un cancer du pancréas non résécable répartis au hasard pour recevoir de la gemcitabine seule ou en association avec du Fragmin ® (daltéparine) chaque jour pendant 12 semaines. Le principal critère d'évaluation était la réduction des TEV. L'analyse intermédiaire présentée en 2009 comptait 59 patients dans le groupe daltéparine et 64 patients dans le groupe de la chimiothérapie seule durant les 100 premiers jours après la répartition aléatoire; 23 % des patients du groupe témoin et 3,4 % de ceux dans le groupe Fragmin ® ont subi une TEV (risque relatif de 0,14; p  = 0,002). Risque de saignement grave semblable dans les groupes, soit de 3,2 et de 3,4 %. Aucune différence quant à la survie globale et au délai avant progression. Références : Agnelli G, et al . Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol . 2009;10:943-9. Reiss H, et al. Rationale and design of PROSPECT-CONKO 004: a prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy). BMC Cancer. 2008 Dec 5;8:361. Riess H et al . A prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy: Final results of the CONKO-004 trial. J Clinical Oncology . 2009;27(18S) 2009 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Maraveyas A, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer . 2012;48:1283-92. Menapace LA, Khorana AA. The Role of Thromboprophylaxis in Cancer Patients: Emerging Data. Curr Opin Hematol . 2010;17: 450–456.
  • Notes du conférencier : Essai prospectif multicentrique à double insu et à répartition aléatoire 3 212 patients aux prises avec un cancer local évolué ou métastatique du poumon, du pancréas, de l'estomac, colorectal, de la vessie ou de l'ovaire et recevant une nouvelle chimiothérapie. Traitement : placebo ou sémuloparine (héparine à très faible poids moléculaire), administrés jusqu'à changement de chimiothérapie, durée médiane du traitement de 3,5 mois. Cette étude s'est servie du score de Khorana pour l'évaluation du risque de TEV des patients. Les données montrent une relation évidente entre le score et le risque de TEV du patient : plus le score est élevé, plus le risque de TEV est grand. La réduction du risque correspond également au risque influencé par la sémuloparine. Référence : Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al . Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med . 2012;366:601-9.
  • Notes du conférencier : Réduction absolue du risque, qui est passé de 3,4 % avec le placebo à 1,2 % avec l'HFPM, sans augmentation des saignements majeurs; p  = 0,0001. Risques de saignement majeur semblables (1,2 % pour l'HFPM, p/r à 1,1 % pour le placebo). Conclusion : La sémuloparine réduit l'incidence des manifestations thromboemboliques chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie anticancéreuse, sans augmentation apparente des saignements majeurs. Malgré cette conclusion, la FDA n'a pas approuvé la sémuloparine en 2012, et son développement a par la suite été interrompu. Référence : Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al . Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med . 2012;366:601-9.
  • Notes du conférencier : Cette analyse systématique Cochrane comparait l'efficacité et l'innocuité des HFPM, des antagonistes de la vitamine K et des inhibiteurs directs de la thrombine à l'absence d'intervention ou à un placebo chez des cancéreux ambulatoires. Dans l'analyse groupée de 2 400 patients, moins de TEV symptomatiques se sont produites avec une thromboprophylaxie par HFPM (risque relatif de 0,62; IC à 95 % de 0,41 à 0,99). Les taux de saignements majeurs et mineurs n'étaient pas uniformément accrus avec une anticoaguloprophylaxie, comparativement au placebo. Quatre essais portaient précisément sur la daltéparine (une HFPM), ce qui a permis d'effectuer l'analyse d'un sous-groupe de cette substance. Aucune différence n'a été observée entre la daltéparine et le placebo, quant au taux de manifestations de TEV (risque relatif de 0,75; IC à 95 % de 0,42 à 1,32). Référence : Di Nisio M, et al. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev . 2012 Feb 15;2:CD008500.
  • Notes du conférencier : Les patients hospitalisés aux prises avec un cancer actif : qui sont très malades ou dont la mobilité est réduite doivent recevoir une thromboprophylaxie pharmaceutique s'ils n'ont pas de contre-indication de saignement ou autre; ne présentant pas d'autres facteurs de risque peuvent être envisagés pour une thromboprophylaxie pharmaceutique s'ils n'ont pas de contre-indication de saignement ou autre. Les données sont insuffisantes pour appuyer la thromboprophylaxie systématique des patients admis pour une intervention mineure ou une courte perfusion de chimiothérapie ou des patients devant subir une greffe de cellules souches ou de moelle épinière. Dans les lignes directrices : Durée de la prophylaxie : ASCO : on peut envisager une prophylaxie prolongée allant jusqu'à 4 semaines chez les patients devant subir une chirurgie abdominale ou pelvienne majeure pour leur cancer et présentant des caractéristiques à risque élevé, comme une maladie maligne résiduelle après une opération, une obésité ou des antécédents de TEV. Saignements/risque de saignement : ASCO : On doit éviter un anticoagulant en présence d'un saignement intracrânien actif, après une chirurgie récente, en présence d'une diathèse hémorragique comme une thrombopénie (numération plaquettaire < 50 000/μl) ou en présence d'une coagulopathie. NCCN : Éviter si : saignement intracrânien, lésion du SNC à risque élevé de saignement, ponction lombaire, saignement, numération plaquettaire < 50, risque élevé de chute (trauma à la tête), chirurgie abdominale à risque de saignement ou coagulopathie. Références : Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. Guyatt GH, et al . Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;141(2_suppl):7S-47S. Madnala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92. Heit JA, Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study. Archives Internal Medicine, 2000, 860 p809
  • Référence : Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013.
  • Notes du conférencier : Comme dans le cas de tout traitement, on doit peser les bienfaits et les risques. Le choix de l'anticoagulant doit se faire en fonction du degré du fonctionnement rénal, ainsi que des autres caractéristiques du patient, notamment la fréquence et la voie d'administration (sous-cutanée, i.v., orale), la surveillance, l'efficacité et l'innocuité. L'ESMO ajoute d'autres facteurs de risque de saignement : Lésion intracrânienne ou rachidienne à risque élevé de saignement Péricardite Hypertension artérielle grave, non maîtrisée ou maligne Dysfonctionnement plaquettaire grave Opération récente à risque élevé de saignement Références : Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. Guyatt GH, et al . Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;141(2_suppl):7S-47S. Madnala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.
  • Notes du conférencier : La définition de « patient ambulatoire » n'est pas uniforme dans les diverses lignes directrices, qui reconnaissent cependant toutes que le risque de TEV demeure élevé chez les cancéreux, même ambulatoires. ASCO 2013/ESMO 2007/2011 Aucune donnée n'appuie la prophylaxie systématique des cancéreux ambulatoires, sauf dans le cas de ceux recevant du lénalidomide ou du thalidomide et une chimiothérapie ou de la dexaméthasone ESMO 2011 Envisager une prophylaxie chez les cancéreux ambulatoires à risque élevé (non défini) ACCP 2012 Pas d'anticoaguloprophylaxie systématique SAUF SI Tumeur solide* Présence de facteurs de risque comprenant : antécédents de TEV, hormonothérapie*, immobilisation, inhibiteurs de l'angiogenèse, lénalidomide, thalidomide En présence d'un de ces facteurs de risque, envisager une HFPM ou l'héparine non fractionnée NCCN 2012 Patients recevant du thalidomide ou du lénalidomide, sinon pas de prophylaxie systématique à l'extérieur du milieu clinique Utiliser le modèle d'évaluation du risque de Khorana : ON POURRAIT envisager une prophylaxie chez les patients à risque élevé (> 3) en évaluant le rapport risques/bienfaits de chaque patient Références : Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. Guyatt GH, et al . Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;141(2_suppl):7S-47S. Madnala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.
  • Notes du conférencier : Il n'y a pas non plus de consensus dans les lignes directrices sur la façon de prendre en charge la prophylaxie des patients non hospitalisés. Références : Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. Guyatt GH, et al . Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;141(2_suppl):7S-47S. Madnala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.
  • Références : Green D, Hull RD, Brant R, Pineo GF. Lower mortality in cancer patients treated with low-molecular-weight versus standard heparin. Lancet . 1992;339:1476. Lazo-Langner A. et al. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost . 2007;5:729-37. Akl E, et al . Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1: CD006649.
  • Notes du conférencier : On peut envisager une anticoagulothérapie par une HFPM ou la warfarine au-delà des 6 premiers mois initiaux chez certains patients dont le cancer est actif, comme ceux dont la maladie est métastatique, ceux qui reçoivent une chimiothérapie et ceux présentant des facteurs de risque persistants. Références Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. Version 2.2013. Accessed at NCCN.org on May 29, 2013. Guyatt GH, et al . Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. CHEST. 2012;141(2_suppl):7S-47S. Madnala M, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals Oncology 2011;22 (Supplement 6): vi85–vi92.
  • Notes du conférencier : Quarante-huit cliniques de huit pays ont participé. Sur les 676 patients consentants, 338 ont été placés dans le groupe devant recevoir de la daltéparine et 338, dans le groupe d'un anticoagulant oral (ACO), chacun pendant six mois. Les patients des deux groupes présentaient des caractéristiques initiales similaires. 90 % avaient des tumeurs solides et 67 % avaient une maladie métastatique au moment de la répartition aléatoire. Pendant la période de six mois de l'étude, 27 des 336 patients du groupe daltéparine ont subi une récidive de la thromboembolie veineuse, comparativement à 53 des 336 patients du groupe ACO (rapport des risques de 0,48; p  = 0,002). La probabilité de récidive de la thromboembolie à 6 mois était de 17 % dans le groupe ACO et de 9 % dans le groupe daltéparine. On n'a observé aucune différence significative entre le groupe daltéparine et le groupe ACO, quant aux taux de saignements majeurs (6 % et 4 %, respectivement) ou de tous saignements (14 % et 19 %, respectivement). Le taux de mortalité après 6 mois était de 39 % avec la daltéparine et de 41 % avec l'ACO. Référence : Lee AYY et al. Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2003. 349: 146–153.
  • Notes du conférencier : Les sujets étaient des cancéreux ayant subi une thrombose veineuse proximale symptomatique aiguë. Nous avons mené un essai clinique multicentrique à répartition aléatoire, à étiquetage en clair et avec des critères d'évaluation objectifs en vue de comparer la tinzaparine, administrée à long terme, une fois par jour par voie sous-cutanée, et le traitement habituel à long terme par un antagoniste de la vitamine K, pendant 3 mois. Les critères d'évaluation ont été analysés à 3 et à 12 mois. Sur 200 patients, 100 ont reçu de la tinzaparine et 100 ont reçu le traitement habituel. Après 12 mois, le groupe du traitement habituel présentait plus de récidives de thromboembolie veineuse, soit 16 sur 100 (16 %), que le groupe de l'héparine de faible poids moléculaire, qui en avait subi 7 sur 100 (7 %) ( p  = 0,044; risque relatif = 0,44; différence absolue de -9,0; IC à 95 % de -21,7 à -0,7). Des saignements, pour la plupart mineurs, se sont produits chez 27 patients (27 %) recevant la tinzaparine et chez 24 patients (24 %) recevant le traitement habituel (différence absolue de -3,0; IC à 95 % de -9,1 à 15,1). Parmi les patients sans facteur de risque additionnel de saignement au moment de la répartition aléatoire, des saignements majeurs se sont produits chez 0 des 51 patients (0 %) recevant la tinzaparine et chez 1 des 48 patients (2,1 %) recevant le traitement habituel. La mortalité après un an était élevée, ce qui reflète la gravité des cancers; ainsi, 47 % des patients de chaque groupe étaient décédés. Référence : Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R, et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med. 2006;119(12):1062-1072.
  • Références Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.
  • Références Lyman GH, et al. Venous thromboembolism (VTE) prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol . 2013; accessed online ahead of Print. Streiff MB, et al . NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.
  • Notes du conférencier : 27 % de l'ensemble des cancéreux se souviennent d'avoir été informés à propos de leur risque de TEV. 44 % des patients hospitalisés et 14 % des patients non hospitalisés se souviennent d'en avoir été informés. Peut-être la sensibilisation des patients est-elle faible parce que nous ne leur enseignons pas quels symptômes signaler?
  • Notes du conférencier :
  • Vte and-cancer-hcp-education-final fr

    1. 1. Cancer et thromboses :Cancer et thromboses : prévention et traitement de la TEV chez les cancéreux Comité de rédaction : Christine Cripps, M.D., FRCCP Kelly Savage, inf. aut. Bonnie Kuehl, Ph. D.
    2. 2. Cancer et thromboses  Infiltration tumorale des vaisseaux  Obstruction des vaisseaux  Immobilité  Cathéters veineux centraux  Période postopératoire  Médicaments (tamoxifène, thalidomide)  Chimiothérapie Pourquoi des caillots sanguins se forment-ils chez des personnes atteintes d'un cancer?
    3. 3. Pourquoi s'en inquiéter? CVC : cathéter veineux central | TVP : thrombose veineuse profonde | EP : embolie pulmonaireHeit JA,et al. Arch Intern Med. 2002;162:1245-1248. Les cancéreux représentent environ 18 % de tous les cas de TVP et d'EP
    4. 4. Pourquoi s'en inquiéter? Khorana AA, et al. Cancer 2007. La fréquence croissante de la TEV L'incidence de la TEV augmente avec un traitement anticancéreux
    5. 5. Pourquoi s'en inquiéter? • Risque de mortalité attribuable à la TEV multiplié par 47 % • 2e rang des causes de décès des cancéreux • TEV associée avec une mortalité précoce durant la chimiothérapie (rapport des risques = 6,98) Progression du cancer 71 % Inconnue 4 % Autre 6 % Thromboembolie 9 % Infection 9 % Insuffisance respiratoire 4 % Saignement 1 % Aspiration 1 % Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490-3. Causes du décès des cancéreux
    6. 6. • La TEV est l'une des principales causes de mortalité parmi les cancéreux • La présence d'un cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV; les patients hospitalisés et ceux qui reçoivent un traitement actif présentent le plus grand risque • L'incidence de la TEV est de 4 à 20 %; chez les cancéreux, le risque de récidive de la TEV est 3 fois plus grand que chez les patients qui n'ont pas de cancer • Les taux cliniques peuvent sous-représenter le fardeau; à l'autopsie, le taux de TEV est aussi élevé que 50 % chez les cancéreux • La thromboembolie est la 2e cause de décès chez les cancéreux ambulatoires (à égalité avec les infections) TEV chez les cancéreux : risque accru, important fardeau Cancer TEV Agnelli & Verso, J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl1: 316-324; Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et al Blood 2002;100:3484-3488; White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et al Medicine 1999;78:285-291; Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4; Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print.
    7. 7. Le cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV; le risque est à son maximum durant les 3 à 6 premiers mois 1. Alcalay A, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1112-1118. 2. Chew HK, et al. J Clin Oncol. 2007;25:70-76. Cancer colorectal N = 68 1421 Cancer du sein N = 108 2552 IncidencedeTEV(%) 8 % 6 % 4 % 2 % 0 % 50 100 150 200 250 300 350 400 IncidencedeTEV(%) 0 % 1 % 2 % 3 % 4 % 5 % 6 % 7 % Jours après le diagnostic de cancer Jours après le diagnostic de cancer 100 200 300 400 500 600 700 800
    8. 8. L'effet de la TEV sur le pronostic à long terme est important Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285-291. Sorensen HT, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1846-50.. 100 % Cancer TVP/EP Pas de cancer + pas de TVP/EP Cancer au moment de la TEV 12 % Cancer sans TEV 36 % Survie après 1 an Probabilitédedécès(%) Probabilitédesurvie(%) 80 % 60 % 40 % 20 % 0 % 0 40 120 Nombre de jours après l'admission Années après le diagnostic p < 0,001 p = 0,001 18080 TVP/EP + cancer
    9. 9. Le taux de récidive d'une TVP/EP est plus élevé chez les cancéreux Prandoni P, et al. Blood 2002;100:3484-3488. Proportioncumulativede récidivesdelaTVP/EP(%) 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 N = 82, étude prospective de suivi Cancer Sans cancer 20,7 % Rapport des risques 3,2 % Mois 6,8 %
    10. 10. Comment le cancer mène-t-il à la formation de caillots sanguins? Shelke AR, Khorana AA. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2011;8:e39-e45.
    11. 11. La TEV découverte fortuitement et la TEV symptomatique sont toutes les 2 associées à une augmentation de la mortalité après 3 mois en présence d'un cancer du pancréas 0 200 400 600 800 1000 1200 100 % 75 % 50 % 25 % 0 % Menapace LA, et al. Thromb Haemost. 2011;106:371-8. Pas d'épisode antérieur ≥ 1 TEV asympt. (mais pas d'épisodes sympt.) ≥ TEV symptomatique (TVP/EP/TVV)
    12. 12. Le taux de prévention/prophylaxie de la TEV est faible Résultats de l'étude ENDORSE • Étude transversale multinationale dans 358 hôpitaux de soins ponctuels dans 32 pays • Examen des dossiers médicaux et chirurgicaux de 68 183 adultes  51,8 % de tous les patients malades ou subissant une chirurgie présentent un risque de TEV  La prophylaxie de la TEV est sous-utilisée  58,5 % des patients en chirurgie en avaient reçue une  39,5 % des patients malades en avaient reçue une  37 % des patients malades aux prises avec une tumeur active avaient reçu une prophylaxie de la TEV Cohen AT, et al. Lancet. 2008;371:387-94. Étude ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting)
    13. 13. Myélome multiple et TEV 16 %Lénalidomide/dex 3 %Dexaméthasone  de 10 à 20 %Thal/dex 3 %Thalidomide 17 % p/r à 2 %MPT vs MP de 10 à 58 %Thal/anthracyclines 12 % p/r à 4 % p/r à 8 %MPT p/r à MP p/r à Melphalan i.v. de 5 à 10 %Incidence avant la chimio du MM Zonder JA. Hematology. (Am Soc Hematol Educ Program) 2006:348–355 Rodeghiero F, Elice F. Thromb Res. 2012;129:360-6. Niesvizky R, et al. Blood. 2008;111:1101-9. 23 %Lénalidomide/dex + PSÉ Incidence de manifestations thromboemboliques
    14. 14. Traitement de la TEV chez les cancéreux - LACUNES Étude Recovery • Étude prospective de patients non hospitalisés suivis  par 12 établissements canadiens • 868 patients non hospitalisés présentant une TEV  symptomatique aiguë • ~60 % des cancéreux ont reçu une monothérapie par  HFPM pendant > 3 mois Kahn SR, et al. Thromb Haemost. 2012;108:493-8.
    15. 15. Pouvons-nous prédire le risque de TEV chez nos patients cancéreux? Pouvons-nous reconnaître les patients qui pourraient bénéficier d'une prophylaxie?
    16. 16. Facteurs de risque d'une TEV associée au cancer Facteurs liés au patient •Âge avancé •Origine ethnique (risque accru chez les Afro-Américains) •Comorbidités (infection, affection rénale ou pulmonaire, thromboembolie artérielle, antécédents de TEV, mutations prothrombotiques héréditaires) •Obésité •Indice de performance Facteurs liés au traitement •Chimiothérapie, inhibiteur de l'angiogenèse, hormonothérapie •Radiothérapie •Chirurgie ≥ 60 min •PSÉ, transfusions •Accès veineux à demeure Facteurs liés au cancer •Siège primaire du cancer •Stade (le risque augmente avec un stade avancé) •Histologie •Délai écoulé depuis le diagnostic (le risque augmente durant les 3 à 6 premiers mois) Biomarqueurs •Numération plaquettaire ≥ 350 x 109 /l •Leucocytémie > 11 x 109 /l •Hémoglobine < 100 g/l Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print.
    17. 17. %depatients p > 0,0001 pour tous Comparaison p/r aux témoins Poumon Colorectal Vessie Ovaire Pancréas Estomac Témoin 0 10,6 8,2 11 19,2 15,8 1,4 Taux de TEV selon le type de cancer N = 17 284 Khorana AA et al, ISTH 2011 5 10 15 20 13,9
    18. 18. Score d'évaluation du risque de TEV des cancéreux Score de Khorana pour l'évaluation du risque •Score simple et validé servant à reconnaître les patients présentant le risque le plus élevé de TEV •Mis au point par une étude prospective observationnelle de 2 700 cancéreux ambulatoires recevant au moins 4 cycles de chimiothérapie •Validé chez > 10 000 patients dans plusieurs pays Caractéristiques du patient Score Siège du cancer Risque très élevé (estomac, pancréas) Risque élevé (poumon, lymphome, gynécologique, GU à l'exclusion de la prostate) 2 1 Numération plaquettaire ≥ 350 x 109 /l 1 Hb < 100 g/l ou utilisation d'un PSÉ 1 Leucocytémie > 11 x 109 /l 1 IMC ≥ 35 kg/m2 1 Total Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7. RISQUE DE TEV : •Score 0 = 0,5 % •Score 1-2 = 2 % •Score ≥ 3 = 7 %
    19. 19. Taux de TEV en fonction des scores du modèle de risque dans les cohortes de calcul et de validation © 2008 American Society of Hematology Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7.
    20. 20. La prévention de la TEV peut faire une différence!
    21. 21. Placebo Énoxaparine Placebo Daltéparine Placebo Fondaparinux Francis CW. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444. Prophylaxie chez des patients malades hospitalisés : réduction du risque 0 5 10 15 20 PREVENT ARTEMIS 14,9 5,5 5,0 10,5 2,8 5,6 RR 63 % RR 44 % RR 47 % TauxdeTEV(%) MEDENOX RR : Réduction du risque relatif
    22. 22. Prophylaxie chez les patients non hospitalisés : réduction du risque Taux de TEV dans les divers groupes de 4 récents essais contrôlés à répartition aléatoire sur la prophylaxie, notamment : PROTECHT (diverses tumeurs solides locales évoluées ou métastatiques), GIMEMA (myélome uniquement), CONKO-004 et FRAGEM (deux essais portant sur le cancer du pancréas uniquement). Le groupe témoin de l'essai PROTECHT prenait un placebo et ceux des essais CONKO et FRAGEM étaient sous observation. Tiré de Menapace LA, Khorana AA. Curr Opin Hematol. 2010;17: 450–456. Tous les essais ont révélé que la thromboprophylaxie avait un bienfait, provoquant une réduction notable de l'incidence de la TEV, sans augmentation des saignements majeurs
    23. 23. Validation du score d'évaluation du risque – mise à l'épreuve Application du score d'évaluation du risque dans l'étude SAVE ONCO Score du risque % avec score du risque 0 19 % 1-2 63 % ≥ 3 17,4 % Nbre de facteurs de risque Sémuloparine (N = 1 608) Placebo N = 1 604 Rapport des risques (IC à 95 %) 0 9/923 (1,0 %) 23/932 (2,5 %) 0,39 (de 0,18 à 0,84) 1-2 9/652 (1,4 %) 27/632 (4,3 %) 0,32 (de 0,15 à 0,68) ≥ 3 2/33 (6,1 %) 5/40 (12,5 %) 0,56 (de 0,11 à 2,93) Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9. Réduction du risque avec thromboprophylaxie de la TEV
    24. 24. Prophylaxie chez les cancéreux non hospitalisés • Aucune différence observée entre les groupes, quant aux saignements majeurs Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9.  Une TEV s'est produite chez 1,2 % des patients recevant de la sémuloparine, p/r à 3,4 % des patients recevant un placebo (rapport des risques de 0,36; IC à 95 % de 0,21 à 0,60; p < 0,001)
    25. 25. La thromboprophylaxie chez les cancéreux réduit l'incidence des TEV • Une thromboprophylaxie primaire par HFPM réduit  significativement l'incidence de la TEV symptomatique  chez les cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie  Di Nisio M, et al., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008500. Critères d'évaluation Risque comparatif typique (IC à 95 %) Effet relatif (IC à 95 %) Nbre de participants (études) Risque assumé Risque correspondant Placebo ou aucun anticoagulant HFPM TEV symptomatique 44 p. 1000 27 p. 1000 RR de 0,62 (0,41 à 0,93) 2464 (6) Saignement majeur 11 p. 1000 18 p. 1000 RR de 1,57 (0,69 à 3,60) 2394 (5) EP symptomatique 8 p. 1000 5 p. 1000 RR de 0,63 (0,21 à 1,91) 1710 (3) Mortalité après 1 an 503 p. 1000 523 p. 1000 RR de 1,04 (0,92 à 1,16) 1848 (4)
    26. 26. Lignes directrices actuelles concernant la thromboprophylaxie chez les cancéreux
    27. 27. Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients hospitalisés • Le risque de TEV est 7 fois plus élevé chez les cancéreux  hospitalisés que chez les non hospitalisés1 ASCO 2013/NCCN 2012  – Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés  ne présentant pas de risque de saignement ESMO 2011 – Administrer un anticoagulant à tous les patients alités aux  prises avec une complication médicale aiguë AACP 2012 – Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés  à risque élevé de thrombose ne présentant aucun risque de  saignement1. Heit JA, Archives Intern Med. 2000; 860:809.; ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011
    28. 28. Contre-indications d'une thromboprophylaxie
    29. 29. Le cancer augmente le risque de formation de caillots ainsi que le risque de saignement Rapport de 2012 de l'ACCP sur une étude multinationale de 10 866 patients malades hospitalisés présentant  des facteurs de risque global (RG) de saignement.  Facteurs de risque d'un saignement Risque global (RG) Ulcère gastroduodénal actif      Saignement dans les 3 mois précédant  l'admission      Numération plaquettaire < 50                            Âge 80 ans (p/r à 40 ans)  Insuffisance hépatique (RIN 1,5)  Insuffisance rénale (DFGe < 30 ml/min) Admission à l'unité de soins intensifs                         Cathéter veineux central                  Maladie rhumatismale                        Cancer actuel                                Sexe masculin 4,15 3,64 3,37  2,96  2,18  2,14  2,10  1,85  1,78  1,78 1,48
    30. 30. Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients non hospitalisés • La définition de « patient non hospitalisé » n'est pas uniforme  • Le risque de TEV demeure élevé, même si le patient est ambulatoire • ASCO 2013/ESMO 2011 – Aucune donnée n'appuie la prophylaxie systématique des cancéreux  ambulatoires, sauf dans le cas de ceux recevant du lénalidomide ou du  thalidomide et une chimiothérapie ou de la dexaméthasone  – Les cliniciens peuvent envisager, cas par cas, une prophylaxie par  une HFPM chez des patients rigoureusement sélectionnés  présentant des tumeurs solides et recevant une chimiothérapie  • ESMO 2011 – Envisager une prophylaxie chez les cancéreux ambulatoires à risque  élevé (non défini) ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011
    31. 31. Lignes directrices concernant la thromboprophylaxie des patients non hospitalisésACCP 2012 • Pas d'anticoaguloprophylaxie systématique SAUF SI i. Tumeur solide* ii. Présence de facteurs de risque comprenant : antécédents  de TEV, hormonothérapie*, immobilisation, inhibiteurs de  l'angiogenèse, lénalidomide, thalidomide  En présence d'un de ces facteurs de risque, envisager une  HFPM ou l'héparine non fractionnée NCCN 2012 • Patients recevant du thalidomide ou du lénalidomide, sinon  pas de prophylaxie systématique à l'extérieur du milieu  clinique • Utiliser le modèle d'évaluation du risque de Khorana : ON  POURRAIT envisager une prophylaxie chez les patients à  risque élevé (> 3) en évaluant le rapport risques/bienfaits de  chaque patient ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011
    32. 32. Lignes directrices actuelles concernant le traitement antithrombotique des cancéreux
    33. 33. Pourquoi traiter? • Afin de prévenir une EP fatale  • Afin de prévenir une récidive • Afin de prévenir le syndrome post- thrombotique
    34. 34. Une analyse systématique Cochrane a démontré une réduction considérable de 29 % de la mortalité chez les cancéreux recevant une HFPM pour le traitement initial d'une TEV, comparativement à ceux recevant de l'HNF3 . L'HFPM et ses bienfaits sur la survie des cancéreux 1. Green D, et al. Lancet. 1992;339:1476. 2. Lazo-Langner A. et al. J Thromb Haemost. 2007;5:729-37. 3. Akl E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006649.
    35. 35. Anticoagulothérapie et prophylaxie secondaire recommandées ASCO 2013/NCCN 2013/ ACCP 2012/ ESMO 2011 HFPM : • Préférée à l'HNF pendant les 5 à 10 premiers jours chez les patients venant de recevoir un diagnostic de TEV • Préférée pendant au moins 6 mois en tant que monothérapie, en raison de son efficacité supérieure à celle de la warfarine Warfarine : • De 2,5 à 5 mg initialement tous les jours, posologie subséquente en fonction de la valeur du RIN, dont la cible est de 2 à 3 • Un traitement concomitant et une surveillance fréquente du RIN sont requis durant la transition de l'HFPM à la warfarine Durée de l’anticoagulothérapie • Minimum de 3 à 6 mois pour une TVP et de 6 à 12 mois pour une EP • On recommande une anticoagulothérapie d'une durée indéterminée si le cancer est actif ou en présence de facteurs de risque persistants ASCO 2013/ NCCN 2.2013 Update/ ACCP 2012 / ESMO 2011
    36. 36. Essai CLOT : réduction des récidives de TEV daltéparine p/r à warfarine Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003. 349: 146–153. HFPM N = 338 ACO N = 335 p Saignement majeur 19 (6 %) 12 (4 %) 0,27 Tout saignement 46 (14 %) 62 (19 %) 0,093 * p : méthode exacte de Fisher ProbabilitéderécidivedelaTEV(%) Récidive de la TEV (%) Réduction du risque = 52 % p = 0,0017 ACO Daltéparine 0 25 20 15 10 5 0 30 60 90 120 150 180 210 Jours après la répartition aléatoire
    37. 37. Essai LITE : réduction des récidives de TEV tinzaparine p/r à warfarine Hull RE, et al. Am J Med. 2006;119(12):1062-72. À 12 mois : 7 des 100 patients (7 %) du groupe de l'héparine de faible poids moléculaire et 16 des 100 patients (16 %) du groupe héparine-warfarine avaient subi un nouvel épisode de thromboembolie veineuse symptomatique (p = 0,044; risque relatif = 0,44; différence absolue de -9,0; IC à 95 % de -2,17 à -0,7). Nbre à risque 100 78 65 56 51 46 44 Hép. i.v./war. 100 80 68 65 57 54 47 Incidence cumulative des récidives de la thromboembolie veineuse dans les groupes de cancéreux Incidencecumulative(%) 0 5 10 15 20 0 100 200 300 Héparine i.v./warfarine HFPM
    38. 38. Risque de saignement chez le cancéreux qui prend de la warfarine L'effet de la warfarine peut s'accroître dans les situations suivantes : • Mauvaise alimentation et faible apport en vitamine K • Usage fréquent d'antibiotiques • Maladie diarrhéique et toxicité attribuable aux antiacides • Chimiothérapie • Hépatopathie attribuable au cancer • Diminution de la synthèse du facteur de coagulation • Mauvaise élimination des facteurs de coagulation activés (CIVD) • Mauvaise absorption de la vitamine K • Forte fièvre/infection Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.
    39. 39. Posologie • HFPM : – Tinzaparine : 175 unités/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j. – Daltéparine : 200 unités/kg par voie sous-cutanée/jour – Énoxaparine : 1 mg/kg par voie sous-cutanée, 2 f.p.j. - n'a pas fait l'objet d'essais de phase 3 chez les cancéreux • Héparine non fractionnée (i.v.) : dose d'attaque de 80 unités/kg, PTT cible de 2 à 2,5 x témoin • Fondaparinux : 7,5 mg (de 50 à 100 kg) par voie s.-c./jour Anticoagulothérapie recommandée pour la TEV Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.
    40. 40. Que faire maintenant? 1.Sensibilisation des professionnels de la santé 2.Sensibilisation et éducation des patients à propos du risque de TEV et du rôle de la prophylaxie et du traitement
    41. 41. Sondage de 500 adultes atteints d'un cancer dans les 12 mois de l'échantillonnage Sensibilisation des patients et des fournisseurs (ou lacunes en la matière) Rickles FR, et al. J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl; abstr 9101) Ont été informés par un médecin ou un professionnel de la santé au sujet du risque de TVP en raison du cancer 27 % 44 % 14 % Tous les répondants (n = 500) Patients hospitalisés (n = 206) Patients non hospitalisés (n = 294)
    42. 42. Pourquoi n'utilisons-nous pas l'HFPM pour la prophylaxie chez les patients non hospitalisés? • Pourquoi en donner à tous si moins de 5 % subissent un caillot? – Évaluation du risque pour déterminer les patients au risque le plus élevé de subir un caillot • Coûts – Toutes les HFPM sont remboursées par les assurances provinciales ou les programmes de médicaments fournis à titre humanitaire • Désagrément pour le patient – Un caillot est beaucoup plus désagréable • Saignements – Surveiller et éduquer les patients à propos des symptômes et de l'intervention (carte sur les saignements) • Le traitement complique les problèmes des effets secondaires de la chimiothérapie, comme la faible numération plaquettaire et l'augmentation du taux de créatinine sérique – La prise en charge de l'EP et le traitement de la TEV sont des défis à long terme qui influent sur la QdV
    43. 43. OBJECTIFS relatifs au traitement et à la prévention de la TEV chez les cancéreux • Accroître la sensibilisation parmi les professionnels de la santé • Accroître la sensibilisation des patients et les éduquer à propos des risques et des symptômes d'une TEV • Reconnaître les patients à risque élevé de TEV – leur prescrire une prophylaxie et les éduquer • Détecter précocement une TEV 1. Traitement et durée du traitement convenables 2. Éducation des patients : observance et sensibilisation relative aux symptômes d'un saignement

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