1. Cancer et thromboses :Cancer et thromboses :
prévention et traitement de la TEV
chez les cancéreux
Comité de rédaction :
Christine Cripps, M.D., FRCCP
Kelly Savage, inf. aut.
Bonnie Kuehl, Ph. D.

2. Cancer et thromboses
 Infiltration tumorale des vaisseaux
 Obstruction des vaisseaux
 Immobilité
 Cathéters veineux centraux
 Période postopératoire
 Médicaments (tamoxifène, thalidomide)
 Chimiothérapie
Pourquoi des caillots sanguins se
forment-ils chez des personnes
atteintes d'un cancer?

3. Pourquoi s'en inquiéter?
CVC : cathéter veineux central | TVP : thrombose veineuse profonde | EP : embolie pulmonaireHeit JA,et al. Arch Intern Med. 2002;162:1245-1248.
Les cancéreux représentent environ
18 % de tous les cas de TVP et d'EP

4. Pourquoi s'en inquiéter?
Khorana AA, et al. Cancer 2007.
La fréquence croissante de la TEV
L'incidence de la TEV augmente avec un
traitement anticancéreux

5. Pourquoi s'en inquiéter?
• Risque de mortalité attribuable à la TEV
multiplié par 47 %
• 2e
rang des causes de décès des cancéreux
• TEV associée avec une
mortalité précoce durant
la chimiothérapie (rapport
des risques = 6,98)
Progression du
cancer 71 %
Inconnue
4 %
Autre 6 %
Thromboembolie
9 %
Infection 9 %
Insuffisance
respiratoire 4 %
Saignement 1 %
Aspiration
1 %
Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490-3.
Causes du décès des cancéreux

6. • La TEV est l'une des principales causes de mortalité parmi les
cancéreux
• La présence d'un cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV;
les patients hospitalisés et ceux qui reçoivent un traitement actif
présentent le plus grand risque
• L'incidence de la TEV est de 4 à 20 %; chez les cancéreux, le
risque de récidive de la TEV est 3 fois plus grand que chez les
patients qui n'ont pas de cancer
• Les taux cliniques peuvent sous-représenter le fardeau; à
l'autopsie, le taux de TEV est aussi élevé que 50 % chez les
cancéreux
• La thromboembolie est la 2e
cause de décès chez les cancéreux
ambulatoires (à égalité avec les infections)
TEV chez les cancéreux :
risque accru, important fardeau
Cancer TEV
Agnelli & Verso, J Thromb Haemost 2011; 9 Suppl1: 316-324; Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni
et al Blood 2002;100:3484-3488; White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850);
Levitan et al Medicine 1999;78:285-291; Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4; Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol.
2013; accessed online ahead of Print.

7. Le cancer multiplie plusieurs fois le risque de TEV;
le risque est à son maximum durant les
3 à 6 premiers mois
1. Alcalay A, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1112-1118.
2. Chew HK, et al. J Clin Oncol. 2007;25:70-76.
Cancer colorectal
N = 68 1421
Cancer du sein
N = 108 2552
IncidencedeTEV(%)
8 %
6 %
4 %
2 %
0 %
50 100 150 200 250 300 350 400 IncidencedeTEV(%)
0 %
1 %
2 %
3 %
4 %
5 %
6 %
7 %
Jours après le diagnostic de cancer Jours après le diagnostic de cancer
100 200 300 400 500 600 700 800

8. L'effet de la TEV sur le pronostic à
long terme est important
Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285-291.
Sorensen HT, et al. N Engl J Med. 2000; 343:1846-50..
100 %
Cancer
TVP/EP
Pas de cancer + pas de TVP/EP
Cancer au moment de la
TEV 12 %
Cancer sans TEV 36 %
Survie après 1 an
Probabilitédedécès(%)
Probabilitédesurvie(%)
80 %
60 %
40 %
20 %
0 %
0 40 120
Nombre de jours après l'admission Années après le diagnostic
p < 0,001
p = 0,001
18080
TVP/EP + cancer

9. Le taux de récidive d'une TVP/EP est
plus élevé chez les cancéreux
Prandoni P, et al. Blood 2002;100:3484-3488.
Proportioncumulativede
récidivesdelaTVP/EP(%)
25 %
20 %
15 %
10 %
5 %
0 %
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
N = 82, étude prospective de suivi Cancer
Sans cancer
20,7 %
Rapport des risques 3,2 %
Mois
6,8 %

10. Comment le cancer mène-t-il à la
formation de caillots sanguins?
Shelke AR, Khorana AA. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2011;8:e39-e45.

11. La TEV découverte fortuitement et la TEV
symptomatique sont toutes les 2 associées à
une augmentation de la mortalité après 3 mois
en présence d'un cancer du pancréas
0 200 400 600 800 1000 1200
100 %
75 %
50 %
25 %
0 %
Menapace LA, et al. Thromb Haemost. 2011;106:371-8.
Pas d'épisode antérieur
≥ 1 TEV asympt. (mais pas d'épisodes sympt.)
≥ TEV symptomatique (TVP/EP/TVV)

12. Le taux de prévention/prophylaxie de la
TEV est faible
Résultats de l'étude ENDORSE
• Étude transversale multinationale dans 358 hôpitaux de
soins ponctuels dans 32 pays
• Examen des dossiers médicaux et chirurgicaux de
68 183 adultes
 51,8 % de tous les patients malades ou subissant
une chirurgie présentent un risque de TEV
 La prophylaxie de la TEV est sous-utilisée
 58,5 % des patients en chirurgie en avaient reçue une
 39,5 % des patients malades en avaient reçue une
 37 % des patients malades aux prises avec une tumeur
active avaient reçu une prophylaxie de la TEV
Cohen AT, et al. Lancet. 2008;371:387-94.
Étude ENDORSE (Epidemiologic International Day for the Evaluation of Patients
at Risk for Venous Thromboembolism in the Acute Hospital Care Setting)

13. Myélome multiple et TEV
16 %Lénalidomide/dex
3 %Dexaméthasone
de 10 à 20 %Thal/dex
3 %Thalidomide
17 % p/r à 2 %MPT vs MP
de 10 à 58 %Thal/anthracyclines
12 % p/r à 4 % p/r à 8 %MPT p/r à MP p/r à Melphalan i.v.
de 5 à 10 %Incidence avant la chimio du MM
Zonder JA. Hematology. (Am Soc Hematol Educ Program) 2006:348–355
Rodeghiero F, Elice F. Thromb Res. 2012;129:360-6.
Niesvizky R, et al. Blood. 2008;111:1101-9.
23 %Lénalidomide/dex + PSÉ
Incidence de manifestations thromboemboliques

14. Traitement de la TEV chez les cancéreux -
LACUNES
Étude Recovery
• Étude prospective de patients non hospitalisés suivis
par 12 établissements canadiens
• 868 patients non hospitalisés présentant une TEV
symptomatique aiguë
• ~60 % des cancéreux ont reçu une monothérapie par
HFPM pendant > 3 mois
Kahn SR, et al. Thromb Haemost. 2012;108:493-8.

15. Pouvons-nous prédire le risque
de TEV chez nos patients
cancéreux?
Pouvons-nous reconnaître les
patients qui pourraient bénéficier
d'une prophylaxie?

16. Facteurs de risque d'une TEV associée au
cancer
Facteurs liés au patient
•Âge avancé
•Origine ethnique (risque accru chez
les Afro-Américains)
•Comorbidités (infection, affection
rénale ou pulmonaire, thromboembolie
artérielle, antécédents de TEV,
mutations prothrombotiques
héréditaires)
•Obésité
•Indice de performance
Facteurs liés au traitement
•Chimiothérapie, inhibiteur de
l'angiogenèse, hormonothérapie
•Radiothérapie
•Chirurgie ≥ 60 min
•PSÉ, transfusions
•Accès veineux à demeure
Facteurs liés au cancer
•Siège primaire du cancer
•Stade (le risque augmente avec un
stade avancé)
•Histologie
•Délai écoulé depuis le diagnostic
(le risque augmente durant les 3 à
6 premiers mois)
Biomarqueurs
•Numération plaquettaire ≥ 350 x 109
/l
•Leucocytémie > 11 x 109
/l
•Hémoglobine < 100 g/l
Lyman GH, et al. ASCO Update. J Clin Oncol. 2013; accessed online ahead of Print.

17. %depatients
p > 0,0001 pour tous
Comparaison p/r aux témoins
Poumon Colorectal Vessie Ovaire Pancréas Estomac Témoin
0
10,6
8,2
11
19,2
15,8
1,4
Taux de TEV selon le type de cancer
N = 17 284
Khorana AA et al, ISTH 2011
5
10
15
20
13,9

18. Score d'évaluation du risque de TEV des
cancéreux
Score de Khorana pour
l'évaluation du risque
•Score simple et validé servant à
reconnaître les patients
présentant le risque le plus élevé
de TEV
•Mis au point par une étude
prospective observationnelle de
2 700 cancéreux ambulatoires
recevant au moins 4 cycles de
chimiothérapie
•Validé chez > 10 000 patients
dans plusieurs pays
Caractéristiques du patient Score
Siège du cancer
Risque très élevé (estomac,
pancréas)
Risque élevé (poumon,
lymphome, gynécologique, GU
à l'exclusion de la prostate)
2
1
Numération plaquettaire
≥ 350 x 109
/l
1
Hb < 100 g/l ou utilisation d'un
PSÉ
1
Leucocytémie
> 11 x 109
/l
1
IMC ≥ 35 kg/m2
1
Total
Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7.
RISQUE DE TEV :
•Score 0 = 0,5 %
•Score 1-2 = 2 %
•Score ≥ 3 = 7 %

19. Taux de TEV en fonction des scores du modèle
de risque dans les cohortes de calcul et de
validation
© 2008 American Society of Hematology
Khorana AA, et al. Blood. 2008;111:4902-7.

20. La prévention de la
TEV peut faire une
différence!

21. Placebo Énoxaparine Placebo Daltéparine Placebo Fondaparinux
Francis CW. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444.
Prophylaxie chez des patients malades
hospitalisés : réduction du risque
0
5
10
15
20
PREVENT ARTEMIS
14,9
5,5
5,0
10,5
2,8
5,6
RR 63 %
RR 44 %
RR 47 %
TauxdeTEV(%)
MEDENOX
RR : Réduction du risque relatif

22. Prophylaxie chez les patients non
hospitalisés : réduction du risque
Taux de TEV dans les divers groupes de 4 récents essais contrôlés à répartition aléatoire sur la
prophylaxie, notamment : PROTECHT (diverses tumeurs solides locales évoluées ou
métastatiques), GIMEMA (myélome uniquement), CONKO-004 et FRAGEM (deux essais portant sur
le cancer du pancréas uniquement). Le groupe témoin de l'essai PROTECHT prenait un placebo et
ceux des essais CONKO et FRAGEM étaient sous observation.
Tiré de Menapace LA, Khorana AA. Curr Opin Hematol. 2010;17: 450–456.
Tous les essais ont révélé que la thromboprophylaxie avait un bienfait, provoquant une
réduction notable de l'incidence de la TEV, sans augmentation des saignements
majeurs

23. Validation du score d'évaluation du
risque – mise à l'épreuve
Application du score d'évaluation du risque dans l'étude SAVE
ONCO Score du risque % avec score du
risque
0 19 %
1-2 63 %
≥ 3 17,4 %
Nbre
de facteurs
de risque
Sémuloparine
(N = 1 608)
Placebo
N = 1 604
Rapport des
risques
(IC à 95 %)
0 9/923 (1,0 %) 23/932 (2,5 %) 0,39 (de 0,18 à 0,84)
1-2 9/652 (1,4 %) 27/632 (4,3 %) 0,32 (de 0,15 à 0,68)
≥ 3 2/33 (6,1 %) 5/40 (12,5 %) 0,56 (de 0,11 à 2,93)
Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9.
Réduction du risque avec thromboprophylaxie de la TEV

24. Prophylaxie chez les cancéreux non
hospitalisés
• Aucune différence observée entre les groupes, quant aux saignements majeurs
Agnelli G, SAVE-ONCO Investigators, et al. N Engl J Med. 2012;366:601-9.
 Une TEV s'est produite chez 1,2 % des patients recevant de la sémuloparine,
p/r à 3,4 % des patients recevant un placebo (rapport des risques de 0,36;
IC à 95 % de 0,21 à 0,60; p < 0,001)

25. La thromboprophylaxie chez les
cancéreux réduit l'incidence des TEV
• Une thromboprophylaxie primaire par HFPM réduit
significativement l'incidence de la TEV symptomatique
chez les cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie
Di Nisio M, et al., Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008500.
Critères
d'évaluation
Risque comparatif typique
(IC à 95 %)
Effet relatif (IC à 95 %)
Nbre
de participants
(études)
Risque assumé
Risque
correspondant
Placebo ou
aucun
anticoagulant
HFPM
TEV symptomatique 44 p. 1000 27 p. 1000 RR de 0,62 (0,41 à 0,93) 2464 (6)
Saignement majeur 11 p. 1000 18 p. 1000 RR de 1,57 (0,69 à 3,60) 2394 (5)
EP symptomatique 8 p. 1000 5 p. 1000 RR de 0,63 (0,21 à 1,91) 1710 (3)
Mortalité après 1 an 503 p. 1000 523 p. 1000 RR de 1,04 (0,92 à 1,16) 1848 (4)

26. Lignes directrices actuelles
concernant la
thromboprophylaxie chez les
cancéreux

27. Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients
hospitalisés
• Le risque de TEV est 7 fois plus élevé chez les cancéreux
hospitalisés que chez les non hospitalisés1
ASCO 2013/NCCN 2012
– Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés
ne présentant pas de risque de saignement
ESMO 2011
– Administrer un anticoagulant à tous les patients alités aux
prises avec une complication médicale aiguë
AACP 2012
– Administrer un anticoagulant à tous les patients hospitalisés
à risque élevé de thrombose ne présentant aucun risque de
saignement1. Heit JA, Archives Intern Med. 2000; 860:809.; ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

28. Contre-indications d'une
thromboprophylaxie

29. Le cancer augmente le risque de
formation de caillots ainsi que le risque
de saignement
Rapport de 2012 de l'ACCP sur une étude multinationale de 10 866 patients malades hospitalisés présentant
des facteurs de risque global (RG) de saignement.
Facteurs de risque d'un saignement Risque global (RG)
Ulcère gastroduodénal actif
Saignement dans les 3 mois précédant
l'admission
Numération plaquettaire < 50
Âge 80 ans (p/r à 40 ans)
Insuffisance hépatique (RIN 1,5)
Insuffisance rénale (DFGe < 30 ml/min)
Admission à l'unité de soins intensifs
Cathéter veineux central
Maladie rhumatismale
Cancer actuel
Sexe masculin
4,15
3,64
3,37
2,96
2,18
2,14
2,10
1,85
1,78
1,78
1,48

30. Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients non
hospitalisés
• La définition de « patient non hospitalisé » n'est pas uniforme
• Le risque de TEV demeure élevé, même si le patient est ambulatoire
• ASCO 2013/ESMO 2011
– Aucune donnée n'appuie la prophylaxie systématique des cancéreux
ambulatoires, sauf dans le cas de ceux recevant du lénalidomide ou du
thalidomide et une chimiothérapie ou de la dexaméthasone
– Les cliniciens peuvent envisager, cas par cas, une prophylaxie par
une HFPM chez des patients rigoureusement sélectionnés
présentant des tumeurs solides et recevant une chimiothérapie
• ESMO 2011
– Envisager une prophylaxie chez les cancéreux ambulatoires à risque
élevé (non défini)
ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

31. Lignes directrices concernant la
thromboprophylaxie des patients non
hospitalisésACCP 2012
• Pas d'anticoaguloprophylaxie systématique SAUF SI
i. Tumeur solide*
ii. Présence de facteurs de risque comprenant : antécédents
de TEV, hormonothérapie*, immobilisation, inhibiteurs de
l'angiogenèse, lénalidomide, thalidomide
 En présence d'un de ces facteurs de risque, envisager une
HFPM ou l'héparine non fractionnée
NCCN 2012
• Patients recevant du thalidomide ou du lénalidomide, sinon
pas de prophylaxie systématique à l'extérieur du milieu
clinique
• Utiliser le modèle d'évaluation du risque de Khorana : ON
POURRAIT envisager une prophylaxie chez les patients à
risque élevé (> 3) en évaluant le rapport risques/bienfaits de
chaque patient
ASCO 2013; NCCN2.2013; AACP 2012; ESMO 2011

32. Lignes directrices actuelles
concernant le traitement
antithrombotique des cancéreux

33. Pourquoi traiter?
• Afin de prévenir une EP fatale
• Afin de prévenir une récidive
• Afin de prévenir le syndrome post-
thrombotique

34. Une analyse systématique Cochrane a
démontré une réduction considérable de
29 % de la mortalité chez les cancéreux
recevant une HFPM pour le traitement
initial d'une TEV, comparativement à ceux
recevant de l'HNF3
.
L'HFPM et ses bienfaits sur la survie
des cancéreux
1. Green D, et al. Lancet. 1992;339:1476. 2. Lazo-Langner A. et al. J Thromb Haemost. 2007;5:729-37.
3. Akl E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008;1:CD006649.

35. Anticoagulothérapie et prophylaxie
secondaire recommandées
ASCO 2013/NCCN 2013/ ACCP 2012/ ESMO 2011
HFPM :
• Préférée à l'HNF pendant les 5 à 10 premiers jours chez les patients
venant de recevoir un diagnostic de TEV
• Préférée pendant au moins 6 mois en tant que monothérapie, en
raison de son efficacité supérieure à celle de la warfarine
Warfarine :
• De 2,5 à 5 mg initialement tous les jours, posologie subséquente en
fonction de la valeur du RIN, dont la cible est de 2 à 3
• Un traitement concomitant et une surveillance fréquente du RIN sont
requis durant la transition de l'HFPM à la warfarine
Durée de l’anticoagulothérapie
• Minimum de 3 à 6 mois pour une TVP et de 6 à 12 mois pour une EP
• On recommande une anticoagulothérapie d'une durée indéterminée
si le cancer est actif ou en présence de facteurs de risque persistants
ASCO 2013/ NCCN 2.2013 Update/ ACCP 2012 / ESMO 2011

36. Essai CLOT : réduction des récidives de TEV
daltéparine p/r à warfarine
Lee AYY et al. N Engl J Med. 2003. 349: 146–153.
HFPM
N = 338
ACO
N = 335
p
Saignement majeur 19 (6 %) 12 (4 %) 0,27
Tout saignement 46 (14 %) 62 (19 %) 0,093
* p : méthode exacte de Fisher
ProbabilitéderécidivedelaTEV(%)
Récidive de la TEV (%)
Réduction du risque = 52 %
p = 0,0017
ACO
Daltéparine
0
25
20
15
10
5
0 30 60 90 120 150 180 210
Jours après la répartition aléatoire

37. Essai LITE : réduction des récidives de
TEV
tinzaparine p/r à warfarine
Hull RE, et al. Am J Med. 2006;119(12):1062-72.
À 12 mois : 7 des 100 patients (7 %) du groupe de l'héparine de faible poids moléculaire et 16 des 100 patients (16 %)
du groupe héparine-warfarine avaient subi un nouvel épisode de thromboembolie veineuse symptomatique (p = 0,044;
risque relatif = 0,44; différence absolue de -9,0; IC à 95 % de -2,17 à -0,7).
Nbre
à risque 100 78 65 56 51 46 44
Hép. i.v./war. 100 80 68 65 57 54 47
Incidence cumulative des récidives de la thromboembolie veineuse dans les
groupes de cancéreux
Incidencecumulative(%)
0
5
10
15
20
0 100 200 300
Héparine i.v./warfarine
HFPM

38. Risque de saignement chez le
cancéreux qui prend de la warfarine
L'effet de la warfarine peut s'accroître dans les situations
suivantes :
• Mauvaise alimentation et faible apport en vitamine K
• Usage fréquent d'antibiotiques
• Maladie diarrhéique et toxicité attribuable aux antiacides
• Chimiothérapie
• Hépatopathie attribuable au cancer
• Diminution de la synthèse du facteur de coagulation
• Mauvaise élimination des facteurs de coagulation
activés (CIVD)
• Mauvaise absorption de la vitamine K
• Forte fièvre/infection
Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.

39. Posologie
• HFPM :
– Tinzaparine : 175 unités/kg par voie sous-cutanée, 1 f.p.j.
– Daltéparine : 200 unités/kg par voie sous-cutanée/jour
– Énoxaparine : 1 mg/kg par voie sous-cutanée, 2 f.p.j. -
n'a pas fait l'objet d'essais de phase 3 chez les cancéreux
• Héparine non fractionnée (i.v.) : dose d'attaque de 80 unités/kg,
PTT cible de 2 à 2,5 x témoin
• Fondaparinux : 7,5 mg (de 50 à 100 kg) par voie s.-c./jour
Anticoagulothérapie recommandée pour
la TEV
Streiff MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Venous Thromboembolic Disease. JNCCN 2011; 9: 714-777.

40. Que faire maintenant?
1.Sensibilisation des professionnels de la
santé
2.Sensibilisation et éducation des patients à
propos du risque de TEV et du rôle de la
prophylaxie et du traitement

41. Sondage de 500 adultes atteints d'un cancer dans les 12 mois de
l'échantillonnage
Sensibilisation des patients et des
fournisseurs (ou lacunes en la matière)
Rickles FR, et al. J Clin Oncol. 29: 2011 (suppl; abstr 9101)
Ont été informés par un médecin ou un professionnel de la santé au sujet du risque de TVP
en raison du cancer
27 %
44 %
14 %
Tous les répondants
(n = 500)
Patients hospitalisés (n = 206)
Patients non hospitalisés
(n = 294)

42. Pourquoi n'utilisons-nous pas l'HFPM pour la
prophylaxie chez les patients non hospitalisés?
• Pourquoi en donner à tous si moins de 5 % subissent un caillot?
– Évaluation du risque pour déterminer les patients au risque le
plus élevé de subir un caillot
• Coûts
– Toutes les HFPM sont remboursées par les assurances
provinciales ou les programmes de médicaments fournis à
titre humanitaire
• Désagrément pour le patient
– Un caillot est beaucoup plus désagréable
• Saignements
– Surveiller et éduquer les patients à propos des symptômes et
de l'intervention (carte sur les saignements)
• Le traitement complique les problèmes des effets secondaires de la
chimiothérapie, comme la faible numération plaquettaire et l'augmentation du
taux de créatinine sérique
– La prise en charge de l'EP et le traitement de la TEV sont des
défis à long terme qui influent sur la QdV

43. OBJECTIFS relatifs au traitement et à la
prévention de la TEV chez les cancéreux
• Accroître la sensibilisation parmi les professionnels de la
santé
• Accroître la sensibilisation des patients et les éduquer à
propos des risques et des symptômes d'une TEV
• Reconnaître les patients à risque élevé de TEV – leur
prescrire une prophylaxie et les éduquer
• Détecter précocement une TEV
1. Traitement et durée du traitement convenables
2. Éducation des patients : observance et sensibilisation
relative aux symptômes d'un saignement