Statut AR-V7 Résistance aux enzalutamide et abiratérone chez les hommes atteints de cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC)? ?

1. Statut AR-V7
Résistance aux enzalutamide et abiratérone
chez les hommes atteints de cancer de la
prostate résistant à la castration (CPRC)? ?
Dr. Ali Boukhalfa S.
Centre Hospitalo-Universitaire de Constantine Dr. Benbadis
Centre Anti Cancer
Service d’Oncologie Médicale

3. BACKGROUND
• Hormonothérapie (ADT) reste le principal traitement, la plupart des patients finissent par le
développement d’une résistance à la castration.
• L’enzalutamide et l’abiraterone deux nouvelles thérapies destinées aux récepteurs des
androgènes, représentent des avancées importantes dans la gestion du cancer de la prostate
résistant à la castration .
• 20 à 40% des patients n’ont pas de réponse (ils ont une résistance primaire)
• L'isoforme de récepteur androgène codé par variant d'épissage 7(AR-V7) est dépourvue du
domaine de liaison au ligand, qui est la cible de l’enzalutamide et l’abiratérone, mais reste
constitutivement active comme un facteur de transcription.
• l'hypothèse c’est que la détection des récepteurs d'androgène variant d'épissage de l'ARN
messager 7 (AR-V7) dans les cellules tumorales circulantes des hommes atteints d'un cancer
avancé de la prostate serait associée à la résistance aux enzalutamide et abiratérone ?

4. Splicing and splice variants
mRNA
(Coding for final gene and protein)
Splice variant 1 Splice variant 3Splice variant 2

5. AR Splice variants in Androgen receptor
and ARV7

6. • L'étude qu'il a rapporté à l'assemblée annuelle(ASCO 2014) inclus les hommes avec cancer
de la prostate résistant à la castration qui étaient sur le point de commencer le traitement
avec enzalutamide (n = 31) ou abiratérone (n = 31).
• Des échantillons de cellules tumorales Circulantes ont été recueillies au départ, au moment
de la réponse à n’importe quel médicament, et au moment de résistance à deux
médicaments.
• Le test en deux parties utilisé pour détecter AR-V7 inclus le kit de test Adna (pour isoler les
cellules tumorales circulantes) et test Detect kit (AdnaGen, Langenhagen, Allemagne).
• Les résultats étaient Taux de réponse PSA(diminution de PSA > 50% ), la survie sans
progression PSA, la survie sans progression clinique / radiographique, et la survie
globale (qui est encore prématuré).

7. RésultatsStatut AR-V7 (1)
Waterfall plots de la meilleure réponse PSA en fonction du statut AR-V7
➜ Les Coups de cœur 2014 – D’après AntonarakisES et al., N Engl J Med 2014;371: 1028-38, actualisé
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
MeilleureréponseduPSA(pourcentage
dechangement) Patients traités par enzalutamide
† †
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
MeilleureréponseduPSA(pourcentage
dechangement)
Patients traités par acétate d’abiratérone
⃰ ⃰ ⃰ ⃰
†
†
†
†
68%
AR-V7+ AR-V7-
† † †
†
† †
†
†
† † †
†
⃰ ⃰ ⃰
†
†
†
† † †
+
*
+
*
+
*
+ +
+
+
+ ++ +
+
+
+
+ ++
++
+
+
+
+
* * * *
53%

8. RésultatsStatut AR-V7 (2)
Survie sans progression biologique (PSA) en fonction du statut AR-V7
➜ Survie sans progression clinique ou radiographique en fonction du statut AR-V7
Les Coups de cœur 2014 – D’après Antonarakis ES et al., N Engl J Med 2014;371: 1028-38, actualisé
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 3 6 9
ProbabilitédeSSP
biologique
Patients traités par acétate d’abiratérone
p< 0,001
AR-V7-
AR-V7+
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 3 6 9 12
ProbabilitédeSSP
cliniqueou
radiographique
Patients traités par enzalutamide
p< 0,001
AR-V7-
AR-V7+
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 3 6 9
ProbabilitédeSSP
cliniqueou
radiographique
Patients traités par acétate d’abiratérone
p< 0,001
AR-V7-
AR-V7+
19 12 2 1 0
12 1 0 0 0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
0 3 6 9 12
ProbabilitédeSSP
biologique
Patients traités par enzalutamide
p< 0,001
AR-V7-
AR-V7+
19 12 2 1
12 1 0 0
19 14 4 1 0
12 3 0 0 0
25 11 5 0
6 2 0 0
Mois Mois
Mois Mois

9. 0
0
ProbabilitédeSG
Semaines
3 6 9 12 15 18 21
0,2
0,4
0,6
0,8
1
AR-V7-
Médiane > 16,9 mois (IC95 : 16,0-NA)
AR-V7+
Médiane > 9,9 mois (IC95 : 4,5-13,8)
HR = 5,5 ; IC95 : 2,5-12 ; p < 0,001
44 43 41 31 15 4 0
18 14 11 5 2 0 0
43
11
RésultatsStatut AR-V7 (3)
Survie globale
➜ Les Coups de cœur 2014 – D’après Antonarakis ES et al., N Engl J Med 2014;371: 1028-38, actualisé

10. Genitourinary Cancers Symposium (GUCS) 2015
(les nouveaux résultats )
February 26 - 28, 2015; Orlando, Florida
• Dans le groupe actuel de 37 hommes avec CPMRC, Dr Antonarakis et ses
collègues ont constaté que 17 des 37 hommes dans le groupe (46%) ont été
testés positifs pour AR-V7 en cellules tumorales circulantes.
• Après exposition à docétaxel ou du cabazitaxel, PSA réponses ont été
observés dans 41% des hommes AR-V7-positifs contre 65% des hommes
AR-V7-négatifs.
• Statut AR-V7 non associés à la résistance des taxanes dans le CPMRC

11. CONCLUSION
• ARV7 / AR3 est le variant d'épissage constitutif le plus important et le plus étudié
dans le cancer de la prostate semble être up-régulé avec la progression du cancer de
la prostate au cours l’hormonotherapie(privation androgénique) .
• Détection de l’AR-V7 en cellules tumorales circulantes de patients atteints de cancer
de la prostate résistant à la castration peuvent être associés à la résistance à
l’enzalutamide et l’abiratérone , Ces résultats nécessitent la validation prospective à
grande échelle.
• AR-V7 pourrait être utilisé en tant que biomarqueur pour prédire la résistance aux
enzalutamide et abiratérone et donc facilite le choix du traitement soit avec un
taxane ou enzalutamide ou abiratérone.

12. MERCI