Le document présente une étude sur la lutte contre le paludisme dans deux villages à la frontière thaï-birmane, avec une analyse des données épidémiologiques, des résultats d'enquêtes transversales et d'essais cliniques sur l'efficacité du traitement artesunate-amodiaquine. Il examine la prévalence des infections par Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax, ainsi que des caractéristiques démographiques des populations étudiées. Les résultats indiquent une prévalence préoccupante de paludisme, en particulier chez les hommes et les jeunes enfants, soulignant la nécessité de concentrer les interventions sur les groupes à risque.

1. Lutte contre le paludisme
Collecte et analyse des données (in vivo)
Dr Julien Zwang
Shoklo Malaria Research Unit
Mae Sot, Tak, Thaïlande
www.shoklo-unit.com

2. Situation
géographique
• Mea sot
• Frontière Thai-Birmane
• Camps de réfugiés Karen
• Thaïlande : Tak
• Birmanie :Karen State
www.shoklo-unit.com

3. Collecte et analyse des données
• Enquêtes transversales
– Indicateurs et analyse
– Collecte des données et
exemple sur la frontière Thai-
Birmane
• Essais cliniques randomisés
– Indicateurs et analyse
– Exemple avec données
individuelles: méta analyse de
patients traités avec artesunate-
amodiaquine en Afrique

4. Enquêtes transversales
• Collecte des données
– Permission des autorités locales
– Engagement de la population
– Recensement de la population
– Carte des ménages du village
• Enquête exhausitive (tous les
résidents des ménages)
• Enquête partielle

5. Enquête transversale
• Enquête partielle
– Sélection aléatoire des
ménages
– Blocs géographiques pour
couvrir tout le village
• Méthode de dépistage
– Test rapide de détection
(RDT): paracheck, optimal…
– Microscopie

6. Collecte des données
• Personnes dépistées:
– Âge (années)
– Sexe
– Grossesse
– Relevé de température (fièvre≥37.5° C.)
– Microscopie: parasitémie et gamétocyte
– RDT : positif (intensité du test) / négatif

7. Indicateurs
épidémiologiques
• Pourcentage de la population dépistée (pop. Dépistée /
pop. Totale)
• Prévalence (pop. Infectée / pop. dépistée)
• Différence de prévalence entre groupe d’âge et sexe
• Groupe d’âge: 0-4; 5-14; 15+
• Mise en évidence de groupes à risque (risque relatif,
interval de confiance, loi statistique du chi²)
• Ratio P. falciparum / P. vivax (Thaïlande) par groupe
d’âge, et sexe.
• Si l’enquête est partielle: Nombre de cas infectés
attendus à partir de la distribution par groupe d’âge et
par sexe de la population totale

8. Indicateurs de qualité
• Evaluation du Rapid test par rapport à la microscopie
• Contrôle de la qualité du laboratoire de microscopie
Microscopy /
Control
–
Valeur prédictive
A = vrai positif C = faux positif
positive = A / A+C
Rapid test/
Lab
– B = faux négatif D = vrai négatif
Valeur prédictive
négative = D / B+D
Sensibilité = A /A+B Spécificité = D / C+D
Kappa = rapport entre proportion concordant attendus et observés

9. ETUDE DE CAS
ENQUETE TRANSVERSALE DU PALUDISME
DANS 2 VILLAGES
DE LA FRONTIERE BIRMANO-THAI
ET A E THU THA (récent village de refugiés)

10. Objectif
• déterminer la prévalence du P. falciparum et du
P.vivax dans 2 villages en Birmanie près de la
Thailande
• Examiner les dynamiques demographiques du
paludisme
• Examiner la situation entre la saison sèche
(Avril) et la saison pluvieuse (Aout) et l’année
précédente
• E Thu Tha
– prevalence chez les nouveaux
arrivés

11. • Etude transversale
Location – Avril et Aout 2007
– 2 villages Birmans opposé de Tak

12. Méthode-1
• permission donnée par les chefs de village
dans chaque village
• avant chaque enquête:
– recensement
– carte des ménages
• A Palu Lay, enquete exhaustive,
• Koko 200 ménages sélectionnés
aléatoirement

13. Méthode-2
• Dépistage du paludisme par microscopie
(goutte épaisse et film fin): pour toutes les
personnes dépistées
• age, sexe, statut maternité, et historique
du nombre de jours de fièvre collectés
• Personnes ayant de la fièvre ou
antécédant (2 jours) aussi dépistées par
Paracheck®
• Si positif mefloquine-artesunate MAS3
• si négatif traitement chloroquine
• Pour tous résultats microscopiques
positifs : enquêteurs en moins de 2 jours
vont fournir le traitement à domicile

14. Résultats
Caractéristiques Palu Lay Koko Total
Total dépistés 401 989 1390
% 0-4 18% 21% 20%
5-14 33% 27% 29%
15+ 49% 52% 51%
age médian (yo) 14 15 15
sexe ratio (m/f) 0.72 0.81 0.78

15. Pf résultats
• 1er enquête: 2.5% - saison sèche
– 3% à Palu Lay
– 2% à Koko
• 2e enquête : 2.4% - saison des pluies
– 4% à Palu Lay
– 2% à Koko
• Adultes:
– Femmes: 3%
– Hommes: 5%
• Homme plus âgés (28 ans) que les femmes (22 ans)

16. Pv résultats
• 1ere enquête: 10%
– 17% à Palu Lay
– 6% à Koko
• 2e enquête : 5%
– 7% à Palu Lay
– 5% à Koko
• Différence d’âge
– Homme plus âgé (17y) que les femmes (13y)
• homme à risques plus élevés (RR=1.5)
• Prévalence totale
– 0 to 4 : 6%
– 5 to 14 : 9%
– 15+ : 7%

17. Ratio Pf / Pv
Population Pf Pv ratio
0-4 homme 0% 5% 0.00
femme 1% 7% 0.11
5-14 homme 2% 9% 0.24
femme 2% 8% 0.29
15+ homme 5% 11% 0.43
femme 3% 6% 0.52
total homme 3% 9% 0.31
femme 2% 6% 0.36

18. Conclusion
• prevalence rampante coté Birman
• Comparaison annuelle:
– P. falciparum réduit de moitié chez les hommes
– P. vivax réduit de moitié chez les femmes
• Pv: homme 1.5 à plus haut risque que les femmes
• intervention devrait se focaliser
– Homme pour Pv
– Homme adulte pendant la saison des pluies pour le Pf
• Pv: 5 to 14 à risques
• Peu de variation saisonnière
• La transmission du paludisme dans la population
permanene est réduite par:
– Bonne couverture et un diagnostic rapide
– Traitement rapide avec MAS3
• Le paludisme semble sous contrôle mais la transmission
est due aux migrants amenant le paludisme dans cette
région depuis d’autres régions de Birmanie

19. Eh Thu Tha
• Nouveau village
de réfugiés coté
Birman

20. Résultats
• Juillet 2007
• 594 personnes dépistés
• age médian 14 ans
• Pas de différence démographiques entre les
nouveaux et la plus anciens arrivants
• L’intervention a été menée,
– 7% de l’entière population du camp (n=3,678)
– 81% des personnes arrivées en Juin ont été
dépistés
• Prévalence totale 17.5%
– Pf : 11.2%
– Pv : 6.0%
• ratio Pf / Pv de 1.9

21. Ratio Pf / Pv
Population Pf Pv ratio
0-4 homme 10% 7% 1.50
femme 9% 6% 1.66
5-14 homme 11% 7% 1.63
femme 14% 9% 1.66
15+ homme 12% 5% 2.42
femme 10% 3% 3.00
total homme 11% 6% 1.83
femme 11% 5% 2.05

22. Essais cliniques
• Principes de collecte de données
• Principaux indicateurs
• Présentation

23. Essais cliniques: collecte
• Recrutement dans les cliniques du
SMRU
• Collecte des données
– Comité d’éthique universitaire
– Permission du patient
• Essai randomisé (tous les patients
de la clinique ne sont pas inclus)
• Patient traité aléatoirement
(randomisation par bloc) avec le
nouveau médicament et son
comparateur (médicament actuel)

24. Durées de suivi
• Minimum 28 jours, jusqu’à 63
jours (Thaïlande, Cambodge)
• Relevé de parasitémie,
gamétocyte, température
– Jours: 0, 1, 2, 3, 7, 14, 28, 35…
• Effets secondaires
– Jusqu’à 28 jours

25. Présentation des résultats
• Patients
– % patients perdus de vue
– Raisons de perte de vue
• Traitement incomplet
• Vomissements sévères
• Prise d’autre antipaludique
• Apparition d’une autre maladie
– Retrait du consentement
– Sévérité du paludisme
– Décès, description, cause

26. Résultats
d’efficacité
– Temps de clairance
• Fièvre (jour médian, proportion de
patients fébrile à jour-2)
• Parasitémie (jour médian, proportion
de patients parasitémiques à jour-3)
– Ratio de clairance PRR à 24h, 48h (p0 / p24h)
• Gamétocytes
– Clairance en jour médian
– Portage des gametocyte calculé Personne-semaine-
gametocyte exprimé pour 1000
– Chez les patients n’ayant pas de gamétocyte en
admission
• Comparaison entre bras de l’essai

27. Indicateurs d’efficacité
– Efficacité parasitologique du médicament
pendant le suivi (parasite genotype)
• Données censurées au jour:
– D’échec
– De perte de vue
• Mesure par analyse de survie (Kaplan-Meier)
– Récurrence (% échec)
– Recrudescence (PCR genotype)
– Nombre de résultats PCR non disponible
• Temps médian (jour)
– Récurrence
– Recrudescence
• Comparaison entre bras de l’essai

28. Tolérance
– Symptôme et effet
secondaire fréquents
(évènement adverse)
– Gastro-intestinal (vomissement, diarrhée,
douleurs abdominale, nausée)
– Neuropsychologique (céphalée,
problèmes de sommeil, cauchemar,
palpitation)
– Fatigue, faiblesse, douleurs musculaires,
aux articulations, problèmes d’audition,
dermatologiques

29. Indicateurs tolérance
• Définition effet indésirable (EI):
– Patients présentant le symptôme après le
début du traitement chez les patients ne
présentant pas le symptôme en admission
(densité d’incidence cumulée à 28 jours)
• Mesures
– Prévalence du symptôme à l’admission
– Intensité du symptome ou effet indésirable
– Lien avec le traitment (probable, improbable)
• Fréquence du nombre total EI
– Nombre de patients avec 1 ou plus EI
– Distribution du nombre d’EI

30. ETUDE DE CAS
Efficacité et tolérance de l’artesunate-amodiaquine
(ASAQ) en Afrique Sub-Saharienne :
résulats intermédiaire d’une méta analyse à
données individuelles de 4,957 patients
Julien Zwang, Pr Piero Olliaro, and Pr François Nosten
and the ASAQ study group: JP Guthmann, G Dorsey, P Brasseur, SB Sirima
U D’Alessandro, A Martensson, H Barennes
Shoklo Malaria Research Unit, Thailand
Mahidol-Oxford Research Unit
WHO/TDR, Geneva
DNDi, Drugs for Neglected Diseases initiative, Geneva

31. Background
• Les combinaisons à base d’artémisinine
(ACT) ont été adoptées par 68 pays dans le
monde
• Artesunate+amodiaquine (AS+AQ) adopté
par 18 pays Africains
• Assemblage des données des essais
cliniques aide à définir l’efficacité & profiles
de sécurité pour informer les décisions
politiques de santé publique

32. Méthode
• Mars 2000 -Juin 2006
• 23 essais cliniques
• 28 sites dans 13 pays
sub-Sahariens
• 28 jours de suivi
• méta-analyse des données
individuelles de l’efficacité
et de la tolérance
• 4,957 patients
traités avec la combination
AS+AQ

33. Avantage des données
individuelles
• Définitions et analyses standardisées
• Analyse de l’ensemble de la cohorte
• Outil suffisament puissant pour analyser
les effets des traitements dans les sous-
groupes
• Stratifiée par site
• Limitées aux pays inclus dans l’analyse

34. Profile des sites
• Endemicités différentes
• Demographie à l’inclusion :
age médian 2.7, 77% jeunes
enfants (<5y), 51% hommes
• 28 sites: médiane 177 AS+AQ
patient/site (intervalle 27-883) Age profile
• Tolerabilité mesurée dans peu 378
d’essais cliniques
1961
0-4 years
(32%, 1586/4957) 5-14 years
>14 years
8001

35. jz1
Dosage des
médicaments
• FDC & non-fixed combination
– AS 4mg/kg, AQ 10mg/kg x 3 jours
– Different dosage en Uganda (24% pts)
• AQ/AS Ratio
– non-fixed = 2.5
– fixed = 2.7
• Différentes marques Distribution
– Arsumax+Camoquin as12+aq25;
1177
– Coarsucam/ASAQ Winthrop as12aq30
FD 375
C;
– Plasmotrim+Flavoquine
– AS(Dafra)+AQ(IDA as12+aq30;
3382

36. Diapositive 35
jz1 Do you have any other pictures of the tablets or blister, thanks
jul; 21/10/2007

37. Efficacité AS+AQ
• Intention de traitement
970 et analyse de survie
• Efficacité PCR-corrected
920
94.6% (95%CI 93.8%-
95.4%) (N=3,927)
PCR corrected
PCR not corrected
870
• Efficacité non-corrigée
78.3% (95%CI 77.1%-
820
79.4%) (N=4,957)
• Temps médian de
recrudescence: 21days
770
0 7 14 21 28
L’analyse de survie Kaplan-Meier est calculée pour une cohorte hypothétique de 1000 personnes

38. AS+AQ vs. comparateurs: efficacité
non corrigéé par parasite genotype
Efficacité AS+AQ
Efficacité du comparateur

39. AS+AQ vs comparateurs:
Risques de récurrence
Treatment HR 95% CI
DP 0.29 0.21-0.40
AS+SP 0.50 0.41-0.61
AL 0.59 0.50-0.69
CQ+SP 2.39 2.11-2.70
AQ 1.55 1.23-1.96
AQ+SP 0.97 0.86-1.10
ASAQ FDC 1.23 0.59-2.56

40. AS+AQ vs comparators:
efficacité PCR-corrigée
90%
Efficacité AS+AQ
Efficacité du comparateur

41. AS+AQ vs comparateurs
Risques de recrudescence
Treatment HR 95% CI
DP 0.49 0.28-0.85
CQ+SP 6.80 5.19-8.92
AS+SP 1.80 1.03-3.13
AQ 2.53 1.50-4.26
AQ+SP 0.97 0.86-1.10
ASAQ FDC 0.86 0.29-2.55
AL 0.79 0.52-1.21

42. Synthèse
• Dans les pays où AS+AQ est 1ere ligne,
l’efficacité de AS+AQ étaient >90%
– Égale ou meilleure que le comparateur dans tous les
essais
• <90% un des sites des pays suivants:
– Uganda, 89% (95%CI 83%-93%)
– Rwanda, 84% (95%CI 76%-89%)
– Kenya, 89.6% (95%CI 83%-93%)

43. Analyse sous-groupe
• Enfants âgés de 6mois-3ans à risque de
recrudescence (P<0.030 pour toutes les
comparaisons)
• Vomissements plus fréquents chez les jeunes
enfants, mais ce n’etait pas un facteur de rique
d’échec
• Au Rwanda, risques de vomir AS+AQ
– Pas différent de DP
– Mieux toléré que AS+SP: 69% de réduction (P=0.013)

44. 100%
90%
80%
Cumulative clearance
70% Fever
Parasitaemia
60%
50%
40%
30%
Clairance parasitaire 20%
10%
0%
0 1 2 3
Day
4 5 6 7
• admission: parasitémie plus élevée
– Jeunes patients (P<0.001)
– patients sans gametocytes (P<0.001)
• Temps médian de clairance parasitaire = 2 jours
• Pas de difference entre AS+AQ et autres ACT
comparators
• Risques plus élevés de rester parasitémique au
jour-3 (P<0.001)
– AQ mono, OR=12.64
– CQSP, OR=28.32
– AQSP, OR=5.74

45. 100%
90%
80%
Cumulative clearance
70% Fever
Parasitaemia
60%
50%
40%
30%
Clairance de la fièvre
20%
10%
0%
0 1 2 3 4 5 6 7
Day
• Temps médian = 1 jour
• Pas de difference entre AS+AQ vs
– AQ alone
– fixed ASAQ
– DP
– AQSP (P>0.147 for all comparisons)
• Risques plus élevés de rester fébrile au jour-2
– ASSP OR=1.80 (P=0.011)
– CQSP OR=4.20 (P=0.001)
– AL OR=2.35 (P=0.001)

46. Gametocyte
• Avec AS+AQ, la densité d’incidence de la
gamétocytémie en post-admission : 19.2%
• Risques plus élevés (P=0.001) dans les groupes :
– CQSP (HR=2.25)
– AQ mono (HR=2.59)
– AQSP (HR=1.75)
• Risques moins élevés (P=0.001)
– AL (HR=0.57)
– DP (HR=0.39)
• Pas de différence de risque avec
– ASAQ fixed combination (HR=1.07, P=0.587)

47. Portage de gametocyte
(pour 1000 PWG)
• Moins élevé avec AS+AQ (P≤0.009)
– 20% de réduction vs AQ (from 57 to 47)
– 119% de réduction vs AQSP (from 46 to 21)
– 211% de réduction vs CQSP (from 159 to 51)
• Plus élevé dans le groupe AS+AQ (P=0.001)
– 55% d’augmentation vs AL (from 21 to 46)
– 73% d’augmentation vs DP (from 10 to 38)

48. Evènements adverses (EA)
• 25 différents types d’EA sur 28 jours
• Définition standardisées
• 38% (22%-68%) de patients traités avec AS+AQ ont
eu >1 EA
– 68% seulement 1 EA, 20% 2 EA
• Pas de différence entre ASAQ non-fixed vs. FDC
• Differences pour >1 AE
– 36% réduit avec AL (P=0.001); Uganda
– 57% réduit avec DP (P=0.001); Uganda, Rwanda

49. Conclusions
• Cette méta-analyse à partir de données
individuelles confirme la valeur du
traitmement AS+AQ (efficacité 94.6%) pour
traiter le P. falciparum en Afrique Sub-
Saharienne
• Les variations d’efficacité d’ASAQ pourraient
être associées à la résistance des parasites
• Sur 25 des 28 sites, ASAQ rencontrent les
critères de d’efficacité >90% après
genotyping

50. Remerciements
• Patients and investigateurs de tous les sites
• Les investigateurs suivants pour fournir les
données:
– J-P Guthman, Epicentre, Paris, France
– G Dorsey, University of San Francisco, USA
– SB Sirima, CNFLP, Burkina-Faso
– U D’Alessandro, C Karema, Kwagonda, Prince Leopold
Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium and
National Malaria Control Program, Kigali, Rwanda.
– P Brasseur, IRD, Sénégal
– A Martensson, Karolinska Institut, Sweden
• DNDi (Drugs for Neglected Diseases initiative)
pour permettre cette analyse

51. Conclusions
• La collecte des données et leur assemblage
doit continuer et être accessible
– informer les décideurs de santé
– les médicaments obtiennent les autorisations
internationales
• Effort de standardisation pour permettre de
combiner les données de qualité dans des
bases de données internationales
• WARN : World Antimalarial Resistance
Network. Clinical efficacy of antimalarial
therapy. Malaria Journal (2007) 6:119.

52. Remerciements
• Patients et enquêteurs de tous les sites
investigués