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Prise en charge kinésithérapique
des patients atteints de
dystrophie myotonique de type 1 (DM1)
Maladie de Steinert
Mars 2014
Delphine DELORME, kinésithérapeute, Hôpital Rothschild - Paris
Anne BARON, ergothérapeute, Hôpital Rothschild - Paris
Claire Cécile MICHON, psychologue, neuropsychologue, Institut de Myologie - Paris
Karine COHEN, kinésithérapeute, Toulouse
Miguel CARRASCO, kinésithérapeute, Hôpital Rothschild - Paris
Benoît CHEVALIER, kinésithérapeute, CHU Angers
Jean Claude RIOU, kinésithérapeute, AFM Téléthon Evry
Contact : jcriou@afm-telethon.fr
• SOMMAIRE
• Physiopathologie
• Orthopédie
• Respiration
• Déglutition
• Prophylaxie, conseils au quotidien
• Quelques références
• Notes
• Physiopathologie
La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire d’origine
génétique.
Elle touche aussi bien l’homme que la femme et se transmet sur le mode autosomique dominant.
Elle se caractérise par une grande variabilité interindividuelle et intrafamiliale, l’atteinte peut être mineure
et compatible avec une vie sociale ordinaire ou entraîner une grande dépendance avec perte totale
d’autonomie.
Sur le plan cognitif, les troubles observés peuvent varier du retard sévère au niveau des apprentissages à
l’absence de troubles en passant par des troubles fins, tels qu’attentionnels ou de compréhension fine
(compréhension de l’implicite). Cela nécessite, de la part du thérapeute, de bien expliciter les consignes et
objectifs et de s’assurer de leur compréhension.
Elle se manifeste par une difficulté au relâchement musculaire après une contraction. Cette myotonie
s’estompe après échauffement du muscle (après une série de contraction/relâchement par exemple).
A cela s’ajoute un déficit musculaire avec une prédominance axiale et distale.
Cette atteinte musculaire peut impacter les fonctions respiratoire et de déglutition.
D’autres organes peuvent également être concernés :
- Le cœur : troubles de la conduction, dysfonction ventriculaire.
- L’œil : cataracte précoce très fréquente.
- Le système digestif : troubles du transit (par atteinte du muscle lisse).
- Le système respiratoire : hypoventilation (faiblesse des muscles), difficulté à la toux, apnées du
sommeil.
- Le système hormonal : atteinte des glandes endocrines, risque de diabète sucré et ou de
dysthyroïdie.
- Le fonctionnement neuro psychologique : Domaine émotionnel (troubles de l’humeur, reconnaissance
des émotions), atteinte cognitive, fatigue (somnolence, apathie, faible motivation).
- Les muscles faciaux : Le manque d’expressivité du visage du patient peut être interprété à tort par
l’interlocuteur comme de la tristesse ou de l’indifférence.
- Il peut exister une atteinte centrale.
On décrit quatre formes :
- La forme congénitale : caractérisée par une grande hypotonie à la naissance avec troubles de la
déglutition et de la succion et détresse respiratoire fréquente. Le développement psychomoteur est
souvent retardé. La marche est acquise avec retard et un retard mental est souvent noté.
- La forme infantile se manifeste dans la petite enfance. L'atteinte musculaire peut être initialement
discrète. Possibles troubles cognitifs (troubles de l’attention et des apprentissages).
- La forme de l’adulte jeune : d’évolution lente, elle associe l’atteinte musculaire, cardiaque,
respiratoire, endocrinienne, oculaire, psychologique, et digestive à des degrés divers. Le diagnostic
souvent tardif peut n’être posé qu’à la naissance d’un enfant atteint. La DM1 sera alors recherchée
au sein de la famille.
- La forme tardive après 50 ans : cataracte, calvitie, pauci symptomatique.
La maladie s’aggrave et apparaît de plus en plus tôt au fur et à mesure des générations (phénomène
d’anticipation).
Le traitement kinésithérapique peut être envisagé au long cours tout au long de l’évolution de la maladie
mais également lors d’épisodes aigus (encombrement bronchique), après une chirurgie (pieds) ou lors
d’évènements particuliers (mise en place d’une ventilation, d’un appareillage).
• Orthopédie
Bilan : L’atteinte est généralement axiale et distale.
Au niveau musculaire, le testing sera surtout fonctionnel.
Mesure de la Fonction Motrice (MFM).
Bilan morpho statique.
Dynamique : steppage, récurvatum, qualité du pas, coordinations,
bilan de l’équilibre.
But : Prévenir les pertes d’amplitudes articulaires, l’installation d’hypo
extensibilité, surveiller les déficits musculaires.
En période de croissance, vigilance orthopédique, chez l’adulte privilégier
l’autonomie.
Principes : Respecter la douleur et la fatigabilité
L’intensité de la myotonie diminue avec la chaleur
Moyens : Mobilisations passives, mobilisations actives, postures/installations,
balnéothérapie, physiothérapie.
Tronc :
Veiller à maintenir une flexion antérieure du cou afin de
permettre une déglutition satisfaisante.
Faiblesse des abdominaux, du diaphragme et des inters
costaux
Veiller à maintenir une symétrie des amplitudes dans les
trois plans de l’espace
Chez l’enfant : Pendant la croissance, bilan semestriel
afin de prévenir la survenue d’une déformation
scoliotique.
Membres inférieurs :
Les triceps et releveurs sont souvent affaiblis
La présence d’un pied tombant augmente le pas pelvien
Maintenir la souplesse de la tibio-tarsienne
Etirement du soléaire
Attelles de nuit
Attelles suro-pédieuses de marche
Mobilisation des pieds
Membre supérieur :
Rétraction des muscles extrinsèques de la main dont
fléchisseurs et extenseurs des doigts
Les attelles de maintien sont rarement supportées
Attelles de fonction,
Posture en ouverture
Inhiber la myotonie : Prise de conscience du
« warm-up », échauffement des muscles par un travail
de pétrissage
Entretien de la mobilité passive : enroulement des
doigts longs, colonne du pouce, poignet
Entretien de la mobilité active :
entretien/reconditionnement global de la main, solliciter
les mouvements d’ouverture
Entretien de la force musculaire : en fonction du
testing, travail actif ou actif aidé, manipulation
d’objets, travail des préhensions.
Réentraînement à l’effort : Sur ergomètre avec cardio fréquence mètre, travail à 60% de la
fréquence max (220-âge) et selon avis cardiologique.
Travail sur vélo d’appartement à assistance variable ;
Renforcement musculaire : En fonction du bilan, avec ou sans charge, travail contre résistance en
chaîne fermée uniquement, séries courtes avec pause, temps de travail = temps de repos.
Surveillance particulière de la statique rachidienne jusqu’à la fin de la puberté
• Respiration
Bilan : Les résultats des Explorations Fonctionnelles Respiratoires (EFR)
permettront d’orienter la prise en charge.
Le Débit d’Expiration de Pointe (DEP) permet d’évaluer les
capacités de toux du patient.
But : Chez l’enfant, accompagner la croissance pulmonaire et maintenir la pompe
respiratoire fonctionnelle.
Chez l’adulte et l’enfant : préserver la compliance thoracique
Désencombrer en période d’encombrement.
Surveillance de la ventilation mécanique si besoin.
Principes : Adapter en fonction de l’état présent du patient.
Moyens : Gymnastique respiratoire en dehors des périodes aiguës,
Techniques de désencombrement et d’aide à la toux si épisode infectieux
Si besoin, désencombrement instrumental.
Chez l’enfant :
L’atteinte respiratoire est au premier plan
dans les formes néonatales avec une
atteinte précoce du diaphragme et des
abdominaux.
Dans les formes sévères, il existe un risque
de pneumopathie par inhalation du fait des
troubles de la déglutition.
Possibilité de ventilation mécanique (non
invasive ou par trachéotomie).
Il conviendra d’accompagner le
développement pulmonaire, de mettre en
place les séances d’hyperinsuflation
(prescription médicale), et de préserver la
compliance thoracique par une gymnastique
thoracique adaptée à l’âge de l’enfant.
Travail en ventilation dirigée à grand volume
(synchronisme abdomino-thoracique).
En période d’encombrement, les techniques
d’aide au désencombrement sont identiques
à celles décrites chez l’adulte.
Chez l’adulte :
Il est important d’évaluer ces patients chez
qui une hypoventilation nocturne peut passer
inaperçue (EFR, polysomnographie).
Surveillance de la ventilation mécanique le
cas échéant.
En cas d’encombrement, en fonction du
Débit d’Expiration de Pointe (DEP) :
- Si DEP > 270 et CV >50% : toux spontanée,
drainage autogène.
- Si 160 <DEP< 270 : aide manuelle,
(augmentation du flux expiratoire AFE)
augmentation du volume pré tussif (ballon
insufflateur, ventilateur, relaxateur de
pression), percussions intra pulmonaires,
in/exsuflateur.
- Si DEP <160 l/mn : aide instrumentale sur
les deux temps (insufflation, exsufflation)
et aide manuelle, percussions intra
pulmonaires, in/exsuflateur.
- Les fluidifiants bronchiques sont contre- indiqués quel que soit l’âge
- Surveillance de la couverture vaccinale (notamment antigrippale)
- Antibiothérapie en cas de fièvre
- Prise en charge précoce du désencombrement, avec surveillance de la SaO2
- Apnées du sommeil fréquentes chez ces patients
- Réadaptation cardiorespiratoire adaptée (patients fatigables) ⇒⇒⇒⇒ amélioration de la
qualité de vie
- Rééducation de la dysphagie
• Déglutition
L’atteinte des fonctions de déglutition ne doit pas être négligée chez ces patients, la dysphagie
peut en effet avoir de lourdes conséquences si elle n’est pas prise en compte précocement.
L’atteinte peut porter sur le temps initial ou le temps buccal et peut être d’origine
neuromusculaire ou du réflexe de déglutition.
Le temps initial met en jeu les différentes compétences motrices (couper la viande, porter un
verre à la bouche…).
Le temps buccal peut être perturbé du fait de l’hypotonie des muscles qui ferment la bouche ou
d’une perte de la force de fermeture.
Il peut exister une stase alimentaire dans les sillons gingivaux-jugaux du fait de l’hypotonie des
joues.
Le risque carieux est important, un brossage avec brosse à dent électrique (plus efficace et plus
facile à tenir) après chaque repas est conseillé ainsi qu’un suivi bucco-dentaire régulier.
Les muscles intrinsèques et extrinsèques de la langue peuvent être touchés, il en résulte un
allongement du temps de mastication et donc des repas.
Le temps postérieur buccal et le temps pharyngé peuvent également être perturbés.
Ces troubles dysphagiques peuvent être à l’origine de véritables troubles des conduites
alimentaires.
Dans les formes précoces, l’atteinte de la sphère ORL doit être prise en charge dès le diagnostic
et ce afin de prévenir les troubles de l’oralité.
• Prophylaxie - Conseils au quotidien
S’agissant de pathologies rares, un suivi en consultation spécialisée est conseillé.
Il est important d’accompagner ces patients, qui n’en ressentent pas nécessairement le besoin,
dans leur démarche de soins (mauvais jugement du rapport coût/bénéfice et résistance au
changement).
Cet accompagnement est d’autant plus souhaitable qu’il existe un risque de mauvaise compliance
au suivi kinésithérapique (appareillage, par exemple) en raison de phobies des soins et de
difficultés à comprendre la demande.
L’activité sportive avec suivi cardiaque annuel et épreuve d’effort est envisageable
Du fait de la présence chez certains patients de comportements d’évitement, de difficultés
d’empathie et de coopération sociale, il existe un risque de désocialisation.
Les activités collectives de type gymnastique douce (relaxation, yoga, gym de confort,
Feldenkrais…) sont donc une indication souhaitable.
Devant d’éventuels problèmes de compliance, il est important de soutenir le patient dans son
projet de soins.
Différentes aides techniques permettent de maintenir l’autonomie : planches de bain ou chaises,
tapis antidérapant, barres d’appuis, outils adaptés à la préhension, aides à la marche, couverts
adaptés…
La myotonie est aggravée par le froid et s’améliore avec la chaleur. Elle a tendance à diminuer au
cours de l’évolution (conséquence de l’installation du déficit musculaire à ce niveau).
L’installation lors des repas devra prévenir les fausses routes, (rachis cervical en flexion), une
atmosphère calme est à privilégier pendant le temps du repas.
L’abord pluridisciplinaire en rééducation est important chez ce type de patients (kinésithérapie,
orthophonie, ergothérapie, psychomotricité).
Chacun de ces intervenants ayant pour objectif la meilleure autonomie possible du patient, ils
seront force de proposition en matière de moyens de compensation.
Ces patients présentent des contre-indications spécifiques à certains médicaments et lors
d’anesthésie qu’il convient de rappeler (en cas de soins dentaires par exemple).
• Quelques références
L’AFM Téléthon édite des « Fiches Repères » à destination de vos patients :
- Repères Fonction respiratoire et maladies neuromusculaires
- Repères Evaluation de la fonction respiratoire et maladies
neuromusculaires
- Repères Prise en charge respiratoire et maladies neuromusculaires
- Repères ventilation non invasive et maladies neuromusculaires
- Repères Trachéotomie et maladies neuromusculaires
- Repères Ballon insufflateur et maladies neuromusculaires
- Repères prise en charge orthopédique et maladies neuromusculaires
- Repères maladie de Steinert
A consulter également :
Zoom AFM Téléthon : Maladie de Steinert
http://www.afm-telethon.fr/maladie-steinert-dystrophie-myotonique-type-1-1175
Prise en charge orthophonique dans la dystrophie myotonique de Steinert chez
l’adulte
Livret de l’orthophoniste
Cécile BERGMANS, Maud CAPPE, Marine GERARDIN, Marielle LEFLON
BAUDOUX
Orthophonistes CHU Reims
Maladies neuromusculaires de l’enfant et de l’adulte : Dystrophie myotonique de
Steinert :
Actes des 20emes entretiens de la Fondation Garches
Coordination : Brigitte Estournet, Guillaume Bassez, Pascal Laforêt
Ed Frison Roche
Et pour aller plus loin : www.myobase.org La base bibliographique de l’AFM
Téléthon
• Notes
AFM Téléthon
1, Rue de l’Internationale
91000 Evry
MALADIE DE STEINERT
LES « FORMES » DE LA MALADIE
Bien que l’origine génétique soit la même, la gravité, le début d’apparition et l’évolution des
symptômes sont différents suivant l’âge où apparaissent les symptômes et leur gravité. Un
classement en quatre « formes » a été établi, qui vont de formes bénignes tardives jusqu’à
des formes graves à la naissance.
- ​La forme asymptomatique. ​Les personnes ne s’aperçoivent pas des
symptômes qui sont extrêmement légers et tardifs (par exemple calvitie ou
cataracte), signes qui ne sont pas ressentis comme liés à une pathologie ;
ces formes ne sont donc généralement diagnostiquées que lors de la
recherche des origines génétiques d’un parent plus gravement atteint (frère,
sœur, enfant, petit-enfant, cousin, neveu, ...).
- ​La forme adulte commune. ​Les symptômes apparaissent de façon légère
vers 20-25 ans, mais le diagnostic est généralement posé vers 40 ans quand
les symptômes s’aggravent (notamment la gêne dans la marche) ; ils évoluent
plus ou moins rapidement suivant les individus ; chez les femmes, la
grossesse peut être un facteur aggravant, voire déclenchant l’apparition des
premiers symptômes.
- ​La forme infantile. ​Dans cette forme, on note certaines atteintes du système
nerveux central, entraînant retard du langage ​(essentiellement en écriture et lecture)
et de nombreuses difficultés scolaires ​par syndrome dysexécutif​. Les enfants
présentent des signes de fatigue, de lenteur, d’hypersomnie. Des signes autistiques
apparaissent dans 1/3 des cas. En général, la myotonie et les problèmes musculaires
arrivent plus tard.​ ​Des difficultés d’insertion professionnelle peuvent survenir.
- ​La forme néonatale (​dite aussi ​congénitale).​Transmise
quasi-exclusivement par la mère (alors que les autres formes sont transmises
indifféremment par le père ou par la mère), cette forme est très grave, avec
hypotonie (bébé « mou »), détresse respiratoire à la naissance entraînant une
mortalité néonatale élevée (plus de 15%) et difficulté à téter. ​Cette forme
s’accompagne d’atteintes du système nerveux central (SNC), avec par la suite des
signes plus ou moins importants de déficience mentale, un retard sévère d’acquisition
du langage, des problèmes psychologiques. ​Des signes peuvent être détectés
pendant la grossesse, comme un excès de liquide amniotique (hydramnios)
ou des diminutions des mouvements du fœtus ; les risques d’accouchement
prématuré ou difficile (présentation par le siège) sont particulièrement élevés.
Les cas de survenue sont d’environ 10% en cas de première naissance, mais,
pour des raisons non élucidées à ce jour, passent à 40% si une première
naissance d’enfant atteint a déjà eu lieu.
Bien noter qu'il s'agit bien de la même maladie (anomalie du gène DMPK) et non de 4
maladies différentes ; d'ailleurs la frontière entre les 4 "formes" n'est pas rigide :
- d'une part, il y un continuum dans l'expression des symptômes, ​on parle par exemple de la
forme « juvénile » (continuum infantile/adulte) et de la forme « tardive » (continuum
adulte/asymptomatique)
- d'autre part, l'expression est extrêmement variable d'un individu à l'autre dans une même
forme.
La répartition statistique générale entre les différentes formes dans la population atteinte est
d’environ : 5% congénitale, 19 % infantile, 26 % juvénile, 39 % adulte, 11 % tardive.
En tout état de cause, l’analyse de l’ADN (consultation médicale de génétique) permettra de
poser un diagnostic précis (avec des règles légales et déontologiques très strictes
concernant cet examen chez les enfants).
Quoi de neuf
Mai 2018
Relations entre les problèmes d’élocution et la DM1​ ​(30 avril 2018)
La « Myotonic Dystrophy Foundation » aux USA publie une synthèse de deux études (2017 & 2018)
sur les relations entre la dysarthrie et la maladie de Steinert. Trois causes sont identifiées : la
myotonie qui gêne le démarrage de l’élocution, la faiblesse des muscles du visage qui diminue la
force des lèvres , l’affaiblissement des muscles de la langue. Plusieurs stratégies plus ou moins
efficaces de prise en charge sont discutées. La recommandation étant de combiner les différentes
thérapies, et surtout de les entreprendre dès le plus jeune âge.
Myotonic Dystrophy Foundation
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) and speech problems., Lopes Cardoso I, Baptista H., (Portugal),
JSM Communication Dis.​ 1(1): 1003.
Speech characteristics in the congenital and childhood-onset forms of myotonic dystrophy type 1,
Sjögreen L, Mårtensson Å, Ekström AB. (Suède), Int J Lang Commun Disord.​ 2018 Jan 12. doi:
10.1111/1460-6984.12370.
Avril 2018
ENQUETE MEXILETINE
28 mars – 31 mai 2018
La mexiletine est un des médicaments pour lutter contre la myotonie. Sa fabrication par un laboratoire
européen avait été abandonnée il y a quelques années. En France, c’est le laboratoire central de
pharmacie des hôpitaux qui a repris provisoirement sa fabrication, mais dans d’autres pays
européens il est très difficile de se procurer cette molécule. Un autre laboratoire (« Lupin ») se
propose de reprendre la fabrication, et, en réponse à la demande de l’Agence Européenne du
Médicament (EMA), lance une enquête sur la disponibilité, l’utilisation et la qualité de vie liée à ce
produit.
Pour participer à l’enquête ou avoir des informations ​(accueil du site en anglais, mais possibilité de
choisir une autre langue)​ :
www.myopath.eu​ ou ​anna.kole@pro.admedicum.com
Mars 2018
Du nouveau sur les mécanismes d’action de MBNL​ ​(2 mars 2018)
Une équipe de l’Université de Floride a étudié les mécanismes de liaison des protéines MBNL («
muscleblind like ») qui interviennent dans la machinerie cellulaire (épissage alternatif de l’ARN) pour
la synthèse de nombreuses protéines nécessaires à l’organisme. Ces MBNL sont « séquestrés » par
les agrégats d’ARN dus aux répétitions dans dystrophies myotoniques (DM) et ne jouent pas leur rôle
régulateur, d’où les désordres à l’origine de certains symptômes dans les DM, comme la maladie de
Steinert.
Quatre « motifs en doigts de zinc » dans la structure des MBNL ont été identifiés comme jouant un
rôle majeur dans les processus de liaison avec les ARN, processus qui ont pu être ralentis ou
accélérés avec des équivalents de ces motifs réalisés avec des protéines de synthèse. De tels «
outils » pourraient être utilisés pour mieux caractériser l’épissage et améliorer la synthèse des
protéines dans les dystrophies myotoniques.
Hale MA & al​, An engineered RNA binding protein with improved splicing regulation.
Nucleic Acids Res.​ 2018 Jan 4.
Février 2018
Etude sur les atteintes du système nerveux central dans la DM1​ ​(31 janvier 2018)
Une équipe de chercheurs néerlandais et écossais a réalisé une étude des données issues des
publications entre 1974 et 2016 sur ce sujet. Il en résulte qu’il existe de façon significative par rapport
à des populations témoins des atteintes de la substance blanche et des atrophies de certaines zones
du cerveau. Ces lésions sont corrélées avec les avec les atteintes fonctionnelles et les marques de
personnalité.
Des études longitudinales sont nécessaires pour évaluer l’évolution spatiotemporelle de l’imagerie
cérébrale associée à ces atteintes.
Okkersen & al, ​Brain imaging in myotonic dystrophy type 1: A systematic review
Neurology.​ ​2017 Aug 29;89(9):960-969​.
Janvier 2018
Lamotrigine et Mexiletil​ ​(3 janvier 2018)
L’essai clinique de Phase 2 mené​ ​au Danemark sur l’utilisation de la Lamotrigine pour corriger la
myotonie est concluant. Comme la Mexiletine, la Lamotrigine est un agent bloquant le canal sodium,
ce qui diminue les syndromes myotoniques, mais le produit est moins cher et présente moins d’effets
indésirables. L’essai a​ ​été​ ​mené​ ​sur des patients atteints de myotonies non dystrophiques
(canalopathies), mais ce résultat pourrait peut-être aussi intéresser la prise en charge des troubles
myotoniques dans la maladie de Steinert.
The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized
study.Andersen G, Hedermann G, Witting N, Duno M, Andersen H, Vissing J.Brain. 2017 (Sept)
Décembre 2017
Association entre taille des répétitions et problèmes cardiaques​ ​(30 novembre 2017)
S’appuyant sur les résultats de l’étude d’une équipe de cliniciens parue en juin 2017 (​«
Association between Mutation​ ​Size​ ​and Cardiac Involvement in Myotonic Dystrophy Type 1: An
Analysis of the DM1-Heart Registry », Circulation & Cardiovascular Genetics, 2017, JUIN, 10(3)​),
l’Institut de Myologie de Paris attire l’attention sur le lien entre le nombre de répétitions et les
problèmes cardiaques. Notamment un grand nombre de répétitions serait associé à des morts
subites, des défauts de conduction, des dysfonctionnements ventriculaires gauches et des
arythmies supraventriculaires.
Institut de Myologie, Actualités, 12 octobre 2017, ​LIEN
Novembre 2017
Echos du congrès IDMC11​ ​(2 novembre 2017)
Denis Furling (Institut de Myologie, Paris) fait le point sur les principales nouvelles du 11° congrès sur
les Dystrophies Myotoniques qui s’est tenu à San Francisco en septembre dernier.
Voir le​ ​blog Steinert​ ​de l’AFMTéléthon .
Octobre 2017
Essai Phase II AMO-02​ ​(3 octobre 2017)
Le laboratoire anglais AMO Pharma a publié des résultats intérimaires positifs de l’essai Phase IIa du
« Tideglusib » (AMO-02). Cette molécule est un inhibiteur de GSK3β, enzyme intervenant dans la
synthèse de certaines protéines, qui est anormalement augmentée par les répétitions dans les DM.
L’essai, en simple aveugle sur 8 patients atteints de formes congénitale ou juvéniles, a pur pour but
de tester l’innocuité et la tolérance du produit, et de mesurer des indicateurs de premiers effets
thérapeutiques. Le laboratoire rapporte qu’à ce stade de l’analyse aucun effet adverse n’a été
constaté et certaines améliorations statistiquement significatives, notamment au niveau du
fonctionnement cérébral, ont été mesurées. Un essai plus vaste est envisagé.
News, Myotonic Dystrophy Foundation, USA
Septembre 2017
Nouvelle mouche modèle pour DM1 & DM2​ ​(31 aout 2017)
Une équipe du département de génétique de l’Université de Valence (Espagne) a développé un
nouveau modèle de mouche drosophile pour étudier plus précisément le rôle de la séquestration de
MBNL dans la cellule malade. Ces mouches portent respectivement 250 répétitions CTG pour DM1 et
1100 répétitions CCTG pour DM2. Présentant des atteintes sévères sur les muscles squelettaux et
cardiaques, elles permettront de mieux comprendre les mécanismes intervenant dans le noyau des
cellules.
Cerro-Herrerros Estefania & al​. Expanded CCUG repeat RNA expression in Drosophila heart and
muscle trigger Myotonic Dystrophy type 1-like phenotypes and activate autophagocytosis genes.
Scientific Reports 2017, Jun 6 ; 7(1) :2843
Août 2017
Vie scolaire : Information sur les conséquences de la maladie​ ​(1° août 2017)
Le site officiel « Tous à l’école » (ex Integrascol), qui publie des fiches d’information sur les maladies
et leurs conséquences sur la vie scolaire, vient d’éditer une fiche sur Steinert. Notamment, elle
indique comment améliorer la vie scolaire des enfants atteints de DM1.
Pour la consulter, cliquer ici :
Juillet 2017
Avancées dans les Dystrophies Myotoniques​ ​(2 juillet 2017)
A l’occasion des « Journées des Familles 2017», AFM-Téléthon a publié une mise à jour du
document «Avancées dans les Dystrophies Myotoniques / juin 2017 ». Le document fait notamment le
point sur les bases de données de malades, les avancées scientifiques et médicales, les essais en
cours et de nouvelles pistes de traitements​:
Avancees17.pdf
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Juin 2017
1) ​Impact du déficit en MBNL1 sur le système nerveux central​ ​(31 mai 2017)
Une équipe taïwanaise montre que les désordres précoces observés dans les fonctions synaptiques
dans des cerveaux de souris DM1 sont liés au déficit de la protéine de régulation de l’épissage
MBNL1. Ils précèdent l’apparition d’autres anomalies, plutôt liées au déficit en MBNL2. Un pas de
plus vers la compréhension des problèmes de perturbations du système nerveux central dans la
maladie de Steinert.
Reduced Cytoplasmic MBNL1 is an Early Event in a Brain-specific Mouse Model of Myotonic
Dystrophy. ​Wang PY & al​, Hum Mol Genet​.​ 2017 Mar 24. doi: 10.1093/hmg/ddx115.
2)​ ​Deux informations publiées au Journal Officiel concernent les personnes handicapées​ ​(31 mai
2017)
– Décret n° 2017-999 du 10 mai 2017 relatif aux droits à retraite des personnes handicapées
​https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2017/5/10/AFSS1712394D/jo/texte
– Demandes MDPH : un nouveau certificat médical
​https://www.legifrance.gouv.fr/jo_pdf.do?id=JORFTEXT000034602798
Mai 2017
Nouveau traitement contre le diabète de type 2​ ​(1° mai 2017)
Pour traiter le diabète de type 2, quelquefois associé à la maladie de Steinert, une équipe américaine
a testé sur des patients le « sémaglutide » en injection sous-cutanée hebdomadaire. Au bout de 30
semaines, le niveau normal d’hémoglobine glyquée («HbA1c ») était rétabli et les patients avaient
perdu 4,5 kg de surpoids. En outre, il est établi qu’en traitement à plus long terme, cette molécule
diminue les facteurs de risques cardiovasculaires. Les demandes d’autorisation de mise sur le
marché du « sémaglutide » pour les USA et l’Europe ont été déposées en décembre 2016.
Inserm, Science & Santé N°35, mars 2017
Avril 2017
Apparition de la carte mobilité inclusion​ ​(3 avril 2017)
La carte mobilité inclusion (CMI) a pour but de faciliter la vie quotidienne des personnes en situation
de handicap et de perte d'autonomie. Elle est accordée sous conditions et permet de bénéficier de
certains droits notamment dans les transports. Elle remplace progressivement depuis le 1er janvier
2017 les cartes d'invalidité, de priorité et de stationnement. Cette nouvelle carte doit permettre
l’amélioration du service rendu à l’usager, par la simplification de ses démarches et la sécurisation
des cartes, désormais délivrées par l’Imprimerie nationale.
Pour en savoir plus, cliquer ​ICI
Extrait de la newsletter d’Orphanet, OrphaNews France, 31 mars 2017.
Mars 2017
Déclin cognitif chez les adultes DM1​ ​(28 février 2017)
Une équipe des universités du Québec au Canada a mené une étude longitudinale pendant 9 ans sur
le déclin cognitif des adultes atteints de la maladie de Steinert (DM1). Il apparaît que ce déclin
s’apparente à une accélération précoce du processus normal de vieillissement cognitif dans la
population générale. Ce symptôme devra être mieux pris en charge dans le suivi psychologique des
malades. ​Accéder à l'article.
B. Galais & al.​ ​Cognitive decline over time in adults with myotonic dystrophy type 1: A 9-year
longitudinal study.
Neuromuscul Disord​.​ 2017 Jan;27(1):61-72. doi: 10.1016/j.nmd.2016.10.003. Epub 2016 Oct 14.
Février 2017
Résultats mitigés pour l’essai clinique Phase 1-2 IONIS PHARMACEUTICALS​ ​(30 janvier
2017)
Ionis Pharmaceuticals annonce que les résultats de l’essai clinique Phase 1-2 de sa molécule
Ionis-DMPK-2.5Rx ne sont pas suffisamment probants pour continuer avec ce produit.
Bien que des tendances encourageantes sur les biomarqueurs et les modifications de l’épissage aient
été observés dans les biopsies musculaires, il s’avère que le taux d’atteinte des ARN toxiques par le
médicament est insuffisant pour espérer un traitement efficace de la maladie.
Les recherches vont se poursuivre avec une autre molécule susceptible d’être plus efficace pour
atteindre les ARN toxiques.
Cliquer pour accéder au​ ​rapport​ ​et à la lettre à la​ ​MDF
Janvier 2017
Classification des formes de la maladie​ ​(29 décembre 2016)
A partir d’une étude portant sur plus de 2000 patients référencés dans 28 centres, le réseau clinique
français sur la dystrophie myotonique a publié une classification des différentes formes de la maladie
en 5 types : congénitale, infantile, juvénile, début adulte, début tardif. Cette classification, qui tient
compte de la taille des répétitions CTG mais aussi d’autres facteurs, doit permettre de mieux adapter
les prises en charge et de mieux préparer les cohortes pour les essais cliniques.
Unravelling the myotonic dystrophy type 1 clinical spectrum : A systematic registry-based study with
implications for disease classification.
De Antonio M​ ​& al. French Myotonic Dystrophy Clinical Network.
Revue de Neurologie (Paris). 2016 Oct;172(10):572-580
Effet du sexe des patients sur les symptômes de la DM1​ ​(30 novembre 2016)
A partir des données du registre DM-Scope sur 1400 patients, complétées par d’autres informations,
un groupe franco-canadien animé par le Dr Bassez a établi que le sexe des patients atteints de la
DM1 avait une influence sur la typologie des symptômes. Notamment, les adultes mâles présentent
plus de problèmes « traditionnels », comme la myotonie et la faiblesse musculaire, les atteintes
cognitives, les atteintes respiratoires et cardiaques, tandis que les adultes de sexe féminin présentent
plus de symptômes gastro-intestinaux, d’obésité, de cataracte et de signes thyroïdiens. Ces
différences devront être prises en compte dans le dépistage, la prise en charge et les essais
cliniques.
C. Dogan & al​. Gender as a Modifying Factor Influencing Myotonic Dystrophy Type 1 Phenotype
Severity and Mortality: A Nationwide Multiple Databases Cross-Sectional Observational Study.
PLoS One. 2016 Feb 5;11(2):e0148264. doi: 10.1371/journal.pone.0148264. eCollection 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26849574
Effets positifs d’une supplémentation en Thiamine​ ​(2 novembre 2016)
Testé par une équipe italienne sur deux patients Steinert, une supplémentation en « Thiamine »
(vitamine B1) à haute dose et à long terme améliore la force musculaire et l’état général. Ce résultat
préliminaire encourageant est à confirmer par un essai clinique complet.
Neural Regeneration Reseach, September 2016, Vol 11, Issue 9, p 1487-1491
http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2016;volume=11;issue=9;spage=1487;epa
ge=1491;aulast=Costantini;type=0
Nouvelle édition par l’AFMTéléthon du « Zoom sur la Maladie de Steinert »​ ​(3 octobre 2016)
L’AFMtéléthon a publié l’édition 2016 du « Zoom sur la Maladie de Steinert ». Cet important document
(107 pages) fait le point sur tous les aspects de la maladie ( mécanismes, symptômes, prise en
charge, recherche, etc.). Pour y accéder :
http://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/flipbooks/zoom_sur._la_maladie_de_steinert/index.htm
Nouvel essai Phase 2 pour la​ ​DM1​ ​(1°septembre 2016)
Un nouvel essai clinique de Phase 2 pour le traitement de la maladie de Steinert démarre en
Angleterre. Voir l’information sur le « ​Blog Steinert​ ​» d’AFM-Téléthon et sur le​ ​site de​ ​AMO-Pharma​.
Avancées dans les Dystrophies Myotoniques​ ​(5 août 2016)
A l’occasion des « Journées des Familles 2016», AFM-Téléthon a publié une mise à jour du
document «Avancées dans les Dystrophies Myotoniques / juin 2016 ». Ce dossier fait un
recensement exhaustif des essais cliniques en cours et de toutes les avancées médico-scientifiques
dans la DM1 et la DM2. On y apprend notamment qu’un essais de Phase 2 se déroule en France
concernant les éventuels effets sur la marche de la « Metformine », médicament déjà utilisé pour
lutter contre le diabète (essai « Myomet »). Pour accéder au document :
http://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/flipbooks/avancees_dystrophies_myotoniques/index.htm
Le problème des chutes à répétition​ ​(29 juin 2016)
Une équipe de la faculté des sciences du sport de l’université de Bourgogne a constaté que les
chutes fréquentes chez certaines personnes âgées étaient dues à une faiblesse des muscles
mobilisateurs de la cheville, notamment les fléchisseurs plantaires. Ces muscles interviennent dans le
contrôle de l’équilibre. Une explication pour les chutes à répétition chez certains malades Steinert ?
T. Cattagni & al. Exp Gerontol, mai 2016 ; 77 : 38-45 / Inserm, Science & Santé, mai-juin 2016, N°31
Un pas vers la compréhension de l’instabilité somatique​ ​(6 juin 2016)
Des chercheurs des universités au Costa Rica et en Ecosse ont mis en évidence chez des patients
Steinert un lien entre l’instabilité somatique (augmentation du nombre de répétitions CTG au cours de
la vie et à chaque génération) et le variant polymorphe Rs26279 du gène MSH3 impliqué dans les
processus de réparation de l’ADN. Peut-être une piste supplémentaire pour des traitements.
Morales F & al. DNA Repair (Amst), 2016 Apr ; 40 :57-66.
Avancement essai clinique IONIS (ex ISIS)​ ​(6 mai 2016)
Au cours du congrès annuel américain de neurologie, Ionis a donné quelques informations sur l’essai
clinique Phase I/II en cours de son médicament « DMPKrx » (essai sur des malades) :
● bonne tolérance de la molécule chez les patients
● les mesures de force sont cohérentes lors des visites de contrôle et entre les différents sites
d’essais
● l’entraînement des patients est efficace et les mesures au cours des tests sont fiables.
Aucune information n’a été donnée sur les effets du médicament, Ionis indiquant que les résultats
seront présentés début 2017, à la fin de l’essai.
Myotonic Dystrophy Foundation, News,​ ​19/4/2016
http://www.myotonic.org/ionis-pharmaceuticals-reports-phase-i-iii-ionis-dmpkrx-studies
Metformine, diabète et Steinert​ ​(31 mars 2016)
Utilisée pour traiter le diabète de type 2, cette molécule a donné des résultats positifs lors de la
recherche par criblage de molécules existantes efficaces contre la maladie de Steinert. Envisagée
aussi pour traiter le diabète de type 1, son utilisation est finalement jugée inadéquate pour ce cas,
compte tenu des forts risques d’effets indésirables gastro-intestinaux. A savoir, donc, si la piste pour
Steinert se poursuit.
«La metformine au secours des ados diabétiques ? », Science & Santé, N° 29, Inserm, janvier/février
2016​.
IMPORTANTE MISE A JOUR DU SITE​ ​(4 mars 2016)
Le site a été mis à jour grâce aux informations recueillies lors du congrès IDMC10 à Paris en juin 2015, à la
journée des familles AFM-Téléthon de Montpellier en février 2015, et aux informations parues précédemment
dans la rubrique "Quoi de Neuf" du PIMS.
Les mises à jour concernent notamment les rubriques : "Avancées de la recherche", "Définition de la DM1",
"Formes", "Problèmes musculaires", "Troubles du système nerveux central", "Troubles du sommeil", "Problèmes
hormonaux", "Problèmes dermatologiques".
Problèmes ophtalmologiques​ : ​(1 février 2016)
1 - Baisse de l’acuité visuelle
Elle peut être due à la survenue d’une cataracte (symptôme bien connu), mais aussi à des atteintes
de la rétine, notamment le développement d’une membrane épirétinienne (« MER », observé chez la
moitié des patients) et l’épaississement de la région maculaire (plus rarement). Il faut un contrôle
ophtalmologique régulier, comprenant un examen de la rétine par tomographie par cohérence optique
(« OCT », examen non invasif). Des traitements existent dans les deux cas.
Atteintes rétiniennes dans la DM1 : à propos d’une observation et revue de la littérature, Tuy Nga
BRIGNOL & al,​ ​Journées annuelles de la Société Française de Myologie, 2015.
2 - Un collyre contre la cataracte
Une équipe sino-américaine aurait mis au point un collyre à base de lanostérol pour traiter la
cataracte. Les essais sur des chiens atteints sont positifs.
L. Zaho & al. Nature, 30 juillet 2015, 523 (7562):607-11 // Science & Santé, N° 27, sept-oct 2015.
Point sur l’essai clinique Phase I/II d’ISIS​ ​(1 janvier 2016)
Lors de la conférence annuelle de la MDF (Myotonic Dystrophy Fundation) aux USA en septembre
dernier, la responsable des essais cliniques d’ISIS Pharmaceutical, Mme Laurie Mignon, a indiqué
que l’essai se déroulait normalement, mais qu’il n’y avait pas de résultat à annoncer à ce stade. Elle a
rappelé que cette phase avait pour but de vérifier la sécurité et la tolérance des injections répétées de
la molécule Isis–DMPK–2.5Rx, de mesurer les changements induits dans le sang et les muscles des
patients. L’effet sur les symptômes de la maladie est seulement examiné de façon exploratoire.
Les quelques premiers patients enrôlés début 2014 sont en train de terminer l’essai, qui se poursuit
avec d’autres patients (36 au total). La Phase II, avec des objectifs plus larges et un plus grand
nombre de patients devrait débuter au cours de la première moitié de 2017.
Pour en savoir plus, voir sur le PIMS « Quoi de Neuf » de décembre 2014 et le site de la MDF :
http://www.myotonic.org/updates-research-reports-2015-mdf-annual-conference
Nouvel outil pour la thérapie génique​ ​(2 décembre 2015)
Des biologistes ont développé un « outil moléculaire » capable de « ciseler » à la demande
l’ADN de n’importe quelle cellule. Ce système enzymatique, appelé « CRISPR-Cas9 », est
dérivé d’un système de défense immunitaire bactérien. Plusieurs équipes, notamment en
France et en Hollande, étudient la possibilité de l’utiliser pour « couper » les répétitions en
surnombre dans l’ADN des cellules Steinert.
« Pour la Science », N° 456, p. 24-32, octobre 2015.
1) ​Point sur les pistes de traitements​ ​(1°novembre 2015)
Une équipe franco belge passe en revue les différentes stratégies développées pour
neutraliser la toxicité des ARN mutés, notamment les technologies avec les oligonucléotides
antisens, la thérapie génique, ou les petites molécules. L’article fait le point sur les essais
réalisés sur des cellules et des modèles animaux, présente les difficultés à résoudre et les
pistes à explorer.
Therapeutic Approaches for Dominant Muscle Diseases: Highlight on Myotonic Dystrophy​.
D. Furling & al. ​Current Gene Therapy.​ 2015;15(4):329-37.
2) ​Info pratique de la CAF​ ​(1°novembre 2015)
La Caisse d’Allocation Familiale publie dans son numéro d’octobre des informations sur les
allocations pour veiller sur son enfant handicapé :
http://www.caf.fr/vies-de-famille/elever-ses-enfants/vos-enfants/une-allocation-pour-veiller-su
r-son-enfant-malade-ou-handicape
3) ​Appel à projets de recherche sur la DM​ ​(1°novembre 2015)
AFM Téléthon​ ​lance un appel à projet international pour la recherche sur la DM. Les projets
retenus seraient financés pour une période trois ans.
1. Nouveau brevet américain​ ​(30 septembre 2015)
La société biotech américaine Genzyme a déposé un brevet pour le traitement de la DM1
par des oligonucléotides antisens par injection intraveineuse (26 août 2015):
US2015238627 (A1) - PEPTIDE-LINKED MORPHOLINO ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR
TREATMENT OF MYOTONIC DYSTROPHY
1. Info pratique de la CAF​ ​(30 septembre 2015)
La Caisse d’Allocation Familiale publie dans son numéro du 2 septembre des informations sur la
garde des enfants handicapés :
http://www.caf.fr/vies-de-famille/vivre-avec-un-handicap/enfant-et-handicap/quelle-garde-pou
r-mon-enfant-handicape
Nouvelles pistes de traitement​ ​(2 septembre 2015)
1) Nouvelles molécules pour le traitement​ ​Une équipe américaine a montré que l’injection
par voie intraveineuse sur des souris d’ARN « Interférence » réduit significativement les
marqueurs de la DM1 (diminution des ARN mutés et des foci, réduction des décharges
myotoniques, réduction de l’hypertrophie des myofibrilles, etc.).​ ​Ce mode de traitement «
systémique » est prometteur pour l’avenir.
“​Therapeutic impact of systemic AAV-mediated RNA interference in a mouse model of
myotonic dystrophy​ “,​Darren R. Bisset​ & al, ​HUMAN MOLECULAR GENETICS – 6/8/15
2) Accélérer la dégradation des ARN “Toxiques”​ ​Une équipe germano-américaine a
découvert qu’une faiblesse du taux d’ARN « Hélicase p68 » est une des causes de la
stabilité des ARN « toxiques » dans le noyau des cellules. En augmentant artificiellement ce
taux, les ARN toxiques pourraient être plus rapidement dégradés, ce qui renforcerait l’action
des oligonucléotides de synthèse, objet de tests de traitements en cours d’essais.
“​Reduction of toxic RNAs in myotonic dystrophies type 1 and type 2 by the RNA helicase
p68/DDX5”,​ PNAS 30/juin/2015, ​vol. 112 no. 26​ , ​Karlie Jones &al, 8041–8045 doi :10.1073/
pnas.1422273112
Avancées de la recherche dans les dystrophies myotoniques​(Publication par l’AFM /juin 2015) ​(3 août
2015)
L’AFM-Téléthon a publié l’édition 2015 du document de synthèse sur les avancées de la recherche
dans le domaine des dystrophies myotoniques.
Pour le consulter, cliquer ​ ICI​.
Congrès IDMC 10 : principaux résultats​ ​(30 juin 2015)
La 10° réunion du congrès international sur les dystrophies myotoniques s’est tenue à Paris du 8 au
12 juin dernier. Au cours de la dernière demi-journée, les scientifiques, médecins et chercheurs du
congrès se sont rendus à la journée des familles de l’AFM pour présenter les principaux résultats et
répondre aux questions posées par les associations de malades.
Pour visionner cette présentation (traduite en français) cliquer ​ICI​.
Deux dépôts de brevets pour le traitement de la DM1​ ​(3 juin 2015)
Les biotech américaines Genzyme et Sarepta ont déposé séparément deux nouveaux brevets pour le
traitement de la DM1 par des morpholinos antisens agissant sur les répétitions de l’ARN messager
toxique.
Genzyme : ​“Peptide-linked morpholino antisense oligonucleotides for treatment of myotonic
dystrophy”
Sarepta : “​Compound and method for treating Myotonic Dystrophy​”​.
INFOS 1) Exercice physique dans les MNM - 2) Dépistage handicap chez l’enfant​ ​(30 avril 2015)
1) L’AFM-Téléthon a publié une plaquette sur « l’exercice physique et les maladies neuromusculaires
». Il est notamment indiqué que, dans le cas de la maladie de Steinert, un entraînement en endurance
d’intensité modérée (par exemple, la marche quand elle est possible) et sous contrôle médical est
possible : « ​Exercice_physique_et_maladies_neuromusculaires_250215.pdf ​».
2) Le magazine des Caisses d’Allocations Familiales « Vies de Famille » publie dans son numéro de
mars des conseils pratiques pour le dépistage du handicap chez le jeune enfant : ​"​Lien​".
Nouvelle piste pour le traitement de la DM1​ ​(25 mars 2015)
Une équipe polonaise et américaine a mis au point de nouveaux oligonucléotides antisens pour «
déséquestrer » les protéines d’épissage piégées par les agrégats d’ARN toxiques dans les noyaux
des cellules. Ces composés chimiques sont constitués exclusivement de très courtes séquences
d’analogues d’acide nucléique « bloqué » (comportant un pont méthylène), appelés « all-LNAs ». Les
essais « in-vitro » sur des muscles de souris Steinert montrent une très bonne efficacité.​ ​Une piste
prometteuse à suivre.
“Short antisense-locked nucleic acids (all-LNAs) correct alternative splicing abnormalities in myotonic
dystrophy”.
Wojtkowiak-Szlachcic & al., Nucleic Acids Reseach, 2015 Mar 9
Découverte de petites molécules intensifiant l’effet des oligonucléotides​ ​(mars 2015)
Grâce à du criblage à haut débit de différentes molécules pharmaceutiques existantes, une équipe
américaine a découvert des petites molécules qui intensifient l’effet des oligonucléotides antisens et
siRNA. Elles pourraient ainsi permettre d’améliorer l’efficacité des thérapies basée sur ces
oligonucléotides, notamment celles envisagées pour traiter la DM1.
High-throughput screening identifies small molecules that enhance the pharmacological effects of
oligonucléotides.
B. Yang & al, Nuclear Acid Research, Feb. 6, 2015.
Conférence IDMC 10 à PARIS, PIMS certifié HONCODE​ ​(février 2015)
IDMC 10
La dixième réunion de la conférence internationale sur les dystrophies myotoniques (« IDMC 10 ») se tiendra
cette année à PARIS du 8 au 12 juin 2015. La dernière demi-journée sera commune avec la Journée des
Familles de l’AFM au Parc Floral de Vincennes. Voir le programme de l’IDMC10 ​: ​ ​http://www.idmc10.org/
HONCODE
Le site PIMS a reçu la certification "HONcode" qui atteste l'adhésion aux principes de la charte de qualité "Health
on the Net" (voir le logo sur le PIMS).
Nouveaux liens d’information ESAT, PCH, Génétique (​janvier 2015​)
GESAT
Ce réseau national du secteur protégé et adapté est destiné à aider au développement des ESAT et EA dans le
système économique en insistant sur les liens « innovation, compétences et handicap ». C’est une base de
données de 1400 ESAT (établissements et services d’aide par le travail) et 600 EA (entreprises adaptées). Le
site présente notamment un « Espace Emploi » avec des offres d’emploi « ressources solidaires ». Le site est
très utile pour trouver un ESAT ou une EA en fonction des types d’activités recherchées.
http://www.reseau-gesat.com/​.
Voir aussi :Annuaire sanitaire et social - médico social
Etablissement et Service d’Aide par le Travail (ESAT), France et Belgique.
http://www.sanitaire-social.com/annuaire/etablissement-et-service-d-aide-par-le-travail-esat/27
PCH
L’AFMTelethon a publié une plaquette « Savoir & Comprendre – Repères » qui donne des informations détaillées
sur la Prestation de Compensation du Handicap (PCH). Pour la télécharger, suivre ce ​lien​.
Pour en savoir plus sur la génétique
L’Agence de la Biomédecine a développé un site d’information grand public sur la génétique, notamment liée aux
maladies neuromusculaires : « Les clés de la génétique médicale pour tous ».
http://www.genetique-medicale.fr
GRANDE NOUVELLE POUR NOEL​ ​(décembre 2014)
Les essais cliniques de phase I/IIa du traitement (oligonucléotide antisens​ ​ISIS-DMPKRx )
développé par la biotech américaine « ISIS Pharma » démarrent aux Etas–Unis sur des
malades Steinert. Ils font suite à la phase I (essais de toxicité sur des sujets non malades)
qui avait été couronnée de succès.
Cette nouvelle phase a pour but​ ​de démontrer la sécurité, la tolérance et la
pharmacocinétique (répartition dans l’organisme, élimination à différentes doses) sur des
malades. Elle doit se dérouler sur 24 semaines avec 36 malades américains.
Les résultats, après analyses en fin des essais, sont attendus dans un peu plus d’un an.
Cela peut paraître un peu long, mais c’est la démarche obligatoire dans le développement
d’un nouveau médicament. Et c’est la première fois au monde qu’on va aussi loin dans une
piste de traitement de la maladie à sa racine.
Pour en savoir plus (en anglais) :
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02312011?term=myotonic+dystrophy&rank=9
DM2 – Une méthode d’inhibition des ARN toxiques​ ​(1°décembre 2014)
Une équipe américaine a réussi à inhiber la toxicité des ARN mutés dans la DM2. De petites
molécules (des dérivés d’alkyle et d’azide) se fixent spécifiquement sur les boucles CCUG et créent
ainsi des composés auto-toxiques pour les ARN mutés.
“A Toxic RNA Catalyzes the In Cellulo Synthesis of Its Own Inhibitor”.
Suzanne G. Rzuczek & al, ​Angewandte Chemie International Edition,​Volume 53, Issue 41,
pages 10956–10959, October 6, 2014.
MEXITIL – Reconnaissance de médicament orphelin​ ​(1° décembre 2014)
L’Agence Européenne du médicament vient de reconnaître le «mexiletine hydrochloride» (« Mexitil »)
comme médicament orphelin. Le Mexitil est utilisé dans le traitement des désordres myotoniques,
notamment dans les dystrophies myotoniques (DM1, DM2). Cela devait permettre la pérennité de la
fabrication de ce médicament dont la production avait failli disparaître il y a quelques années.
Reconnaissance proposée par Temmler Pharma GmbH & Co.
European Medicines Agency, Committee for Orphan Medicinal Products (COMP), Minutes of the 7-9
October 2014 meeting, EMA/COMP/575359/2014, Page 10/41.
Nouvelle approche pour empêcher la séquestration de MBNL​ ​(​1° novembre 2014​)
Une équipe américaine a montré qu’en donnant une certaine conformation (en hélice) des boucles de
répétitions des ARN dans la DM1, une des protéines de régulation de l’épissage « MBNL » n’était
plus piégée par ces boucles. MBNL régule notamment l’expression des protéines INSR (récepteur de
l’insuline) et TNNT2 (Troponine cardiaque T). Ce résultat est obtenu en remplaçant l’uridine des
répétitions CUG de l’ARN (transcriptions des CTG de l’ADN) par un de ses isomères. Les effets
positifs ont été démontrés sur des cellules en culture et sur un modèle animal de la maladie (poisson
zèbre). Cette méthode pourrait également s’appliquer à la DM2 (répétitions CCUG).
Modifications to toxic CUG RNAs induce structural stability, rescue mis-splicing in a myotonic
dystrophy cell model and reduce toxicity in a myotonic dystrophy zebrafish model – de Lorimier Elain
& al – Nuclear Acid Research, 2014 Oct 10.1093.
Nouvelles informations sur le PIMS​ ​(​1° novembre 2014​)
Nouvelle page d’info dans « ​Questions fréquentes » : « Je suis aidant(e) et je n’en peux plus … Que
faire ?​ ».
Info sur les problèmes de ​chalazion​ (rubrique « problèmes oculaires »).
Nouvelles infos sur la ​prise en charge kiné​, fiche de l’AFM-Téléthon.
Nouvel accès à « ​Questions Fréquentes​ » dans bandeau gauche de la page d’accueil.
Bonne Nouvelle : Début des essais Phase 2 d’un médicament contre la DM1​ ​(28 septembre
2014)
La biotech américaine ISIS a annoncé lors du congrès annuel de la MDF (l’équivalent
américain de l’AFM) avoir réussi les essais cliniques de Phase 1 (toxicité sur des volontaires
sains) de son traitement contre la maladie de Steinert. Le médicament, un oligoélément
antisens appelé « DMPK Rx », avait auparavant été testé avec succès sur des souris et des
singes. Le traitement se fait par injection sous-cutanée. Les essais cliniques de Phase 2 sur
des malades (recherche de la dose optimale, tolérance, mesure des effets) doivent
commencer aux Etats-Unis d’ici la fin de l’année.
Enfin une réelle lueur d’espoir.
La présentation complète de F. Bennett (Vice-président de la recherche chez Isis) est sur le
site (en anglais) :
http://www.myotonic.org/2014-mdf-annual-conference-isis-clinical-trial-update
Mise a jour des avancees de la recherche​ (septembre 2014)
Mise a jour complete des avancees de la recherche a partir du document « Avancees dans
la Dystrophie Myotonique de Steinert », AFMTelethon, juin 2014. Cliquer ​ICI​.
Avancées dans la Dystrophie Myotonique de Steinert​ ​(juin 2014)
L’AFM a publié sa plaquette annuelle sur les « Avancées dans la Dystrophie Myotonique de Steinert »
qui fait notamment un point très complet sur les recherches et les essais en cours ou prévus pour le
traitement de la DM1. Pour accéder au document cliquer​ ​ICI​ ​.
Problèmes de fertilité chez les femmes atteintes de la DM1​ ​((juillet 2014)
Une équipe de l’école de médecine universitaire de Jérusalem a montré que la fertilité des femmes
atteintes de la Maladie de Steinert était inférieure à la normale, notamment la réserve ovarienne était
plus faible, les niveaux d’hormones plus bas, les doses nécessaires pour la stimulation ovarienne plus
élevés et les taux de grossesses et de survie d’embryons plus faibles. L’équipe recommande
d’informer ces malades de la possibilité de décroissance précoce des fonctions ovariennes pour
qu’elles en tiennent compte dans leurs éventuels projets de procréation.
Ovarian reserve and PGD treatment outcome in women with myotonic dystrophy.
Srebnik & al. Biomed Online, 2014 Jul;29(1) : 94-101
Essai clinique​ (9 juin 2014)
La biotech américaine ​« Isis Pharmaceuticals » (Carlsbad, California)​ a annoncé le 09 juin le démarrage de son
essai de phase I (essai de toxicicite sur des volontaires sains) destiné à évaluer son medicament pour la DM1,
qui cible les répétitions de DMPK par des « ADN antisens ».
Demande de brevet​ (24 juin 2014)
La biotech américaine "Valerion Therapeutics » (Concord, Massachusetts) annonce qu'elle a depose une
demande de brevet pour son produit « Val-0411 » (une proteine de fusion) qui permet de « desequestrer » ​la
protéine​MBNL1 dont ​la séquestration par les agrégats d’ARNm toxiques dans le noyau serait a l’origine de
nombreux troubles dans la DM1. Les essais sur les souris sont tres prometteurs​.
Réunions Afm-Téléthon « Familles Steinert »​ (5 juin 2014)
Le Groupe d’Intérêt Steinert de l’AFM organise deux réunions d’information pour les familles Steinert au second
semestre 2014 :
le 20 septembre en Bretagne
le 4 octobre en Rhône Alpes.
Pour en savoir plus, contacter le Groupe d’Intérêt Steinert :
http://www.afm-telethon.fr/maladie-steinert-1094
Communiqué Afm-Téléthon, 2 mai 2014
De nouveaux vecteurs pour p​é​n​é​trer dans le noyau des cellules ? (4 mai 2014)
​Certaines bact​é​ries ont la capacit​é​ "d'injecter" des substances (les nucl​é​omodulines) dans le noyau des cellules,
voire d'y p​é​n​é​trer elles-m​ê​mes. Des d​é​couvertes r​é​centes sur les m​é​canismes mis en jeux pourraient ​ê​tre utilis​é​es
en g​é​n​é​tique, notamment pour corriger des g​è​nes d​é​fectueux.
"Des microbes​ ​à​ ​l'attaque du noyau" - H. Bierne (INRA) & P. Cossart (Inserm) - Pour la Science, N​º​ ​437, Mars
2014, p 46 - 53.
Une nouvelle plate-forme de R&D pour les traitements de maladies rares (8 avril 2014)
La biotech am​é​ricaine "Marina Biotech' Inc." (Boston) annonce qu'elle va consacrer ses plate-formes de R&D sur
les acides nucl​é​iques (RNAs, Antisens, MicroRNAs,...) au d​é​veloppement de m​é​dicaments pour les maladies
rares. Sont cit​é​es notamment les dystrophies myotoniques, en ciblant aussi bien des systemes tres diff​é​rents
comme le muscle, le coeur, le syst​è​me nerveux central.
Communiqu​é​ ​de presse Marina Biotech Inc. - Boston - 11/3/2014k
Nouvel éclairage sur les mécanismes de perturbation de la synthèse de la protéine Tau
dans la DM1​ ​(18 mars 2014)
Une équipe internationale franco-anglaise (Inserm, CNRS, Institut de Myologie, RJAH
orthopaedic hospital, Keele university) a montré que l’épissage correct de la protéine Tau
(qui intervient notamment dans le cerveau) nécessite une action combinée des facteurs de
transcription MBNL1 et MBNL2. Or ces facteurs sont piégés dans les agrégats d’ARN CUG
« toxiques », ce qui entraîne une insuffisance de l’expression des isoformes de Tau dans le
cerveau DM1.
C. Carpentier & al.
Tau exon 2 responsive elements deregulated in myotonic dystrophy type I are proximal to exon 2
and synergistically regulated by MBNL1 and MBNL2 Original Research Article
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease​, ​Volume 1842, Issue 4​, ​April 2014​, ​Pages
654-664.
Avis d’experts des médicaments « orphelins » sur les options de traitement de la narcolepsie
(6 février 2014)
Malgré de grands progrès dans la connaissance de la narcolepsie et des pathologies
associées, aucune nouvelle substance capable de soigner l’origine de la maladie n’a été
développée. Le substitut de l’hypocrétine n’existe pas et les substances ciblant les
mécanismes autoimmuns n’ont pas apporté d’amélioration objective. Les médicaments
standards pour adultes restent les stimulants et les anti-cataleptiques. Peu de substances
sont efficaces contre les symptômes, les plus récents approuvés étant le modafinil («
Modiodal® »), son énantiomère armodafinil (« Nuvigil® ») et l’oxybate de sodium (« Xyrem®
/ Alcover® »).
G. Mayer, C. Basseti, Y. Dauvilliers
Treatment options in narcolepsy
Expert Opinion on Orphan Drugs
INFORMA HEALTHCARE, December 2013, Vol. 1, No. 12 , Pages 987-999
Cité dans Orphanet Newsletter,​ ​14/1/2014
Nouveau pacemaker ultra miniaturisé​ ​(14 janvier 2014)
Un nouveau pacemaker (stimulateur cardiaque) ultra miniaturisé sans sonde (dans les
stimulateurs classiques des « sondes » - fragiles - relient des capteurs à l’intérieur du cœur
au boîtier situé sous la peau) vient d’être posé par une équipe du CHU de Grenoble. Appelé
« ​Nanostim » et développé par la société américaine « St Jude Medical », il ne pèse que 2
grammes pour un volume de 1 cm3 (contre 23 g. et 13 cm3 pour les pacemakers les plus
récents). Il est installé directement à l’intérieur du ventricule par un cathéter introduit dans la
veine fémorale, donc sans intervention chirurgicale lourde. Les données sont récupérées par
télémétrie externe (bientôt par wi-fi). Le stimulateur doit fonctionner 9 à 13 ans, comme les
stimulateurs classiques. Un programme informatique permettrait même de repérer les
apnées du sommeil. Il est pour l’instant réservé à la stimulation ventriculaire (la stimulation
des oreillettes est à l’étude).
Figaro sciences, 18 dec. 2013.
Nouveaux composés contre les agrégats d’ARN dans DM1 & DM2​ ​(2janv2014)
Une équipe internationale (A. Ketley & al.), dont fait partie le scientifique français Denis
Fürling, a identifié par criblage de 15000 composés, deux molécules déjà utilisées par
ailleurs qui détruisent ou diminuent les agrégats toxiques d’ARN, restaure l’équilibre des
protéines régulatrices MBNL1 et CELF1, et améliorent l’épissage alternatif (avec peu de
toxicité sur les cellules) : le Ro 31-8220 (un inhibiteur de la protéine kinase PKC) et la
chromomycine A3 (un antibiotique glycocidique). Par contre les effets de la pentamidine,
rapportés comme positifs par une autre équipe, n’ont pas été constatés. A partir de ces
résultats enregistrés sur des cellules en culture et sur un modèle de poisson zèbre, des
études vont se poursuivre sur ces deux composés pour mieux comprendre leur mode
d’action.
High-content screening identifies small molecules that remove nuclear foci, affect MBNL distribution
and CELF1 protein levels via a PKC-independent pathway in myotonic dystrophy cell lines.
A. Ketley & al., Human Molecular Genetics,October 30, 2013doi:10.1093/hmg/ddt542.
Dispositif de commande pour personnes lourdement handicapées​ ​(18dec2013)
Une équipe de l’université du Georgia Institut of Technology (USA) a mis au point un
système de guidage de fauteuil roulant commandé par des mouvements de la langue.
Celle-ci est équipée d’un piercing comportant un dispositif magnétique dont les
déplacements sont mesurés par un casque léger posé sur la tête. Ce principe pourrait être
également appliqué à la commande d’autres dispositifs (souris d’ordinateur par exemple).
Jeonghee Kim & al. « Science Translational Medicine ». 27 nov. 2013.
Une nouvelle piste de thérapie génique pour la DM1(18nov2013)
Une équipe sino-américaine a mis au point des nouvelles molécules appelées « ASREs »
(pour « artificial site-specific RNA endonucleases ») qui se lient aux ARN « toxiques »,
coupent les répétitions et les dégradent spécifiquement sans détruire les allèles sains. Des
essais sur des cellules malades montrent que l’épissage d’autres gènes qui était perturbé
par les ARN toxiques est rétabli.
Treatment of type 1 Myotonic Dystrophy by engineering site-specific RNA endonucleases that
target (CUG)n repeats.
Zhang W​,​ ​Wang Y​,​ ​Dong S​,​ ​Choudhury R​,​ ​Jin Y​,​ ​Wang Z​.
Molecular Therapy (2013); doi:10.1038/mt.2013.251
Certains problèmes neurologiques pourraient être liés à la séquestration de MBNL2
Des chercheurs américains montrent que la séquestration de la protéine MBNL2
(Muscleblind-like2) par les agrégats d’ARNm toxiques dans le noyau des neurones est
impliquée dans les atteintes du système nerveux central et pourrait expliquer certains
désordres constatés. En particulier MBNL2 régule l’expression de la protéine caséine kinase
1 delta (CSNK1D), qui intervient dans le centre de régulation du sommeil dans le cerveau.
La « déséquestration » de MBNL2 pourrait ainsi être une cible des traitements à venir
(Robinson, Richard, Neurology Today, Septembre 2012; Volume 12(18); p 12–14).
DM2 ET TROUBLES DU SOMMEIL
La dystrophie myotonique de type 2 est souvent associée à un syndrome des jambes sans
repos et à des troubles de la vigilance diurne
Dans un article publié en juin 2013, des cliniciens nord-américains de la Mayo Clinic de
Rochester se sont intéressés aux troubles du sommeil dans cette pathologie. Ils ont
comparé les données cliniques et para cliniques de 54 patients atteints de DM2 avec celles
de 104 sujets contrôles. Dans cette population relativement âgée (en moyenne 64 ans), et
parmi toutes les manifestations étudiées, les deux plus importantes sont la fréquence
significative du syndrome des jambes sans repos et l’excès de somnolence diurne, ce qui
peut conduire à une fatigue accrue.
Le taux de syndrome d’apnées du sommeil en revanche n’était pas plus élevé, tout comme
les perturbations du sommeil REM. Les auteurs insistent sur la nécessité de mieux prendre
en compte ces manifestations jusque là peu explorées chez les patients atteints de DM2.
Restless legs syndrome and daytime sleepiness are prominent in myotonic dystrophy type 2.
Lam EM, Shepard PW, et al.
Neurology. 2013 (Juin).
AVANCEES DE LA RECHERCHE
Mise à jour mars 2016
Depuis l’identification précise en 1992 de l’anomalie du gène DMPK qui est à l’origine de la
maladie, la recherche a permis de mieux comprendre les mécanismes générant les
symptômes. Les ​deux mécanismes​ les plus importants (mais probablement pas les seuls)
désormais identifiés sont, d’une part ​l’accumulation d’ARNm​ anormaux « toxiques » (les
ARNm du gène DMPK muté ayant un nombre anormal de répétitions CTG) dans le noyau
de la cellule (formation «d’agrégats »), et, d’autre part, les ​instabilités de la partie mutée
du gène​ portant les triplets CTG, dont le nombre a tendance à s’accroître, soit
spontanément, soit au moment de la formation de nouvelles cellules (notamment sexuelles).
Pour plus de détails sur les mécanismes perturbateurs, voir la section "​Definition de la DM1​".
La stratégie consiste à​ ​agir le plus en amont possible : ADN / ARN / protéines, pour freiner /
corriger / améliorer les symptômes.
Sachant qu’intervenir directement sur l’ADN est difficile et dangereux, les principales pistes explorées
actuellement​ ​visent d’une part, ​à corriger ou détruire les ARN anormaux et à éradiquer les
agrégats ou leurs effets nocifs (empêcher leur formation, les détruire, empêcher la
séquestration des précurseurs d’autres protéines, restaurer l’épissage, etc.), et, d'autre part,
à​ réduire les instabilités par des approches médicamenteuses.
Toutes ces approches font l’objet de tests réussis in vitro (sur des cellules malades en
culture) et sur des modèles animaux (mouche, poisson, souris). Cependant, une des
difficultés dans les approches de thérapie génique réside toujours dans la façon de faire
pénétrer massivement les « outils » de thérapie génique dans toutes les cellules (et leurs
noyaux) du corps.
Ces pistes sont néanmoins prometteuses et constituent une première lueur d’espoir vers
des traitements autres que symptomatiques.
Plus de 100 laboratoires dans le monde travaillent sur le sujet, notamment sur :
- La ​destruction ou la correction des ARNm défectueux par des ARN médicament se «
collant » sur l’ARN trop long, "coupant" les répétitions ou provoquant sa destruction
(vecteurs viraux, oligonucléotides antisens, « minigènes » artificiels) :
● Recheche générale d'ARN antisens efficaces,
● Petits ARN "U7", ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur cellules et souris),
● Endonucléases, coupant les répétitions (sur cellules),
● Oligonucléotides antisens artificiels, stimulant une enzyme (RNase H) detruisant les
ARN anormaux ​(sur cellules et souris),
● Oligonucléotides antisens CAG restaurant l'épissage ARN et libérant MBNL1 (sur
cellules et souris),
● Oligonucléotide antisens PRO 135 ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur
cellules et souris),
● Oligonucléotide IONIS-DMPKRx​, ​ciblant spécifiquement les ARN anormaux : c’est
la piste la plus avancée. ​Les ​essais cliniques de phase IIa du traitement développé
par la biotech américaine « IONIS Pharma *» ont démarré aux Etats–Unis sur des
malades Steinert en 2015. Ils font suite à la phase I (essais de toxicité sur des sujets
non malades) qui avait été couronnée de succès. ​Cette nouvelle phase a pour butde
démontrer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (répartition dans
l’organisme, élimination à différentes doses) sur des malades. Les résultats, après
analyses en fin des essais, sont attendus fin 2016.
● * ​IONIS Pharma = nouveau nom de ISIS Pharma
- La ​destruction des agrégats anormaux par des médicaments utilisant des molécules
existantes pour d’autres indications, ou la ​suppression des perturbations qu'ils
provoquent sur certaines molécules régulatrices de la « boite à outil » d’épissage,
notamment en modulant l’expression de certaines d’entre elles (par exemple augmentation «
MBNL1 », diminution « CUGBP1 »), soit par « chirurgie du gène » par AAV et
oligonucléotides antisens, soit par approche pharmaceutique utilisant des molécules
existantes sélectionnées par « criblage » ​(recherche automatisée à haut débit de molécules
pharmaceutiques qui ont un effet sur des cellules malades)​ ​:
● Néomycine B et Pentamidine ​(effets controversés)​, "libérant" la protéine régulatrice
MBNL1 (sur cellules),
● Plusieurs composés de Bis-benzamidole, qui empêchent les liaisons MBNL1 aux
répétitions,
● Peptide ABP1, réduisant la formation d'agrégats (sur cellules, mouche, souris),
● Inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC), qui stabilisent CUGBP1 (sur souris),
● Correction du gène codant pour l'insuline,
● Molécules Ro 31-8220 ​(un inhibiteur de la protéine kinase PKC) et la chromomycine
A3 (un antibiotique glycocidique)​, qui ​éliminent les agrégats et corrigent les taux de
MBNL1 et de CGBP1 (sur cellules et poisson).
● la Digoxine (médicament issu de la feuille de digitale, utilisé dans certaines affections
cardiaques) réduirait le nombre de foci (tests ​in vitro​).​·
● des molécules augmentant 2 fois l’expression MBNL1ont été découvertes ; elles
ciblent les membres de la famille des histones désacétylénases, dont l’inhibition
combat les défauts d’épissage.
- Autres ​pistes au stade initial de la recherche ​:
· ​L’utilisation de certaines TALENs (nucléases effectrices de type activateur de
transcription) a permis de provoquer des contractions significatives de répétitions sur l’ADN
muté dans des modèles de levures.
· ​L’activité de CUGBP1 est régulée, entre autres, par la kinase GSK3beta. Dans les
formes adultes de la DM1, le taux de GSK3 est anormalement élevé, ce qui réprime
l’expression de CUGBP1. Il est encore plus élevé dans la forme congénitale, ce qui pourrait
provoquer l’ensemble des désordres constatés dans cette forme. Des traitements par des
inhibiteurs de GSK3Beta pourraient être envisagés.
· ​Bien que des troubles du cervelet ne soient pas typiquement associés à la DM1,
une accumulation anormale de foci est observée dans les astrocytes « glies de Bergmann
», ce qui provoque une mauvaise recapture du glutamate par ces cellules, entraînant entre
autres une mauvaise coordination motrice. Une stratégie d’approche pharmacologique de
manipulation de la recapture du glutamate glial pourrait ainsi être envisagée.
· ​Dans le cas de la DM2 des études sont en cours pour utiliser la cellule malade
elle-même comme outil génétique (synthétiser en interne les oligoéléments de poids élevé
nécessaires au traitement des ARN défectueux).
· ​De nouvelles techniques d’ingénierie moléculaire permettraient de cibler et d’exciser
très précisément les répétitions CTG sur l’ADN lui-même. ​Des biologistes ont notamment
développé un « outil moléculaire » capable de « ciseler » à la demande l’ADN de n’importe
quelle cellule. Ce système enzymatique, appelé « CRISPR-Cas9 », est dérivé d’un système
de défense immunitaire bactérien.
· ​Enfin, il est à noter que certaines études tendent à montrer qu’une monothérapie
fondée sur des oligoéléments antisens ne sera pas suffisante, et qu’un « cocktail » de
traitements sera nécessaire.
- Outre ces avancées dans le domaine du traitement de l’origine de la maladie, des
actions sont en cours pour toujours mieux comprendre les caractéristiques de la maladie,
son évolution et améliorer le suivi et la prise en charge des malades (pour les prises en
charge actuelles, se reporter aux rubriques traitant des symptômes).
Sur ces points, les avancées portent sur :
● Pour les problèmes musculaires :
○ La prise de Cholécalciférol (une forme de vitamine D) pourrait compenser le
déficit en vitamine D et en IGF1 constaté ​chez les malades Steinert et
améliorer ainsi la faiblesse musculaire (essais cliniques en perspective),
○ La Lamotrigine, ​équivalent de la Mexilétine pour contrer la myotonie avec
moins d'effets indésirables, est en essai de Phase III chez l'homme au
Danemark,
○ Pour mesurer les effets des traitements en essai clinique, de bons indicateurs
seront la force de saisie et la dorsiflexion de la cheville.
● Pour la somnolence, un essai Phase III des effets du Methylphenidate (« Ritaline »)
pour lutter contre l’hypersomnolence et susceptible de remplacer le Modafinil («
Modiodal ») est positif, mais doit etre complete avec un plus grand nombre de
personnes,
● Pour la respiration, ​un essai en est cours pour évaluer les effets de la ventilation
nocturne non invasive précoce dans la maladie de Steinert ; il concerne une cohorte
de 77 malades sur une durée de 6 ans (essai « DYVINE »),
● Pour le bien-être des malades, une ​étude européenne appelée "OPTIMISTIC" est en
cours jusqu'en 2016 sur l'amélioration de leur qualité ​de vie par les activités
physiques et les thérapies cognitives comportementales,
● Pour l'étude des caractéristiques de la maladie, ​un Observatoire Français des
Dystrophies Myotoniques « ​DM-scope ​» a été mis en place au Centre de Référence
des Maladies Neuromusculaires de l’Hôpital Henri Mondor de Créteil. Il répertorie
précisément les caractéristiques médicales des patients atteints de dystrophies
myotoniques en France (Maladie de Steinert-DM1, Maladie de PROMM-DM2) au
moyen d’une base de données alimentée par des fiches confidentielles, anonymes,
établies par les médecins des consultations neuromusculaires lors des rendez-vous
annuels avec les patients. Cette base contient actuellement près de 2000 fiches. ​En
outre, pour enrichir la base, un ​formulaire d’auto enregistrement est à la
disposition des malades. Il est également possible ​de participer à une étude sur
l’impact de la maladie sur son quotidien en remplissant le ​questionnaire qualité de
vie InQol​. Ces deux documents sont téléchargeables sur
http://www.dmscope.fr/dmscope/documents.html
Questions frequentes
http://www.maladiedesteinert.info/questions-fr%C3%A9quentes/
Liens
http://www.dystrophiemyotonique.chuq.qc.ca/FRA/traitement.html
https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf
VIDEOS
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maladie de steinert

  • 1. Prise en charge kinésithérapique des patients atteints de dystrophie myotonique de type 1 (DM1) Maladie de Steinert Mars 2014 Delphine DELORME, kinésithérapeute, Hôpital Rothschild - Paris Anne BARON, ergothérapeute, Hôpital Rothschild - Paris Claire Cécile MICHON, psychologue, neuropsychologue, Institut de Myologie - Paris Karine COHEN, kinésithérapeute, Toulouse Miguel CARRASCO, kinésithérapeute, Hôpital Rothschild - Paris Benoît CHEVALIER, kinésithérapeute, CHU Angers Jean Claude RIOU, kinésithérapeute, AFM Téléthon Evry Contact : jcriou@afm-telethon.fr
  • 2. • SOMMAIRE • Physiopathologie • Orthopédie • Respiration • Déglutition • Prophylaxie, conseils au quotidien • Quelques références • Notes
  • 3. • Physiopathologie La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) ou maladie de Steinert est une maladie neuromusculaire d’origine génétique. Elle touche aussi bien l’homme que la femme et se transmet sur le mode autosomique dominant. Elle se caractérise par une grande variabilité interindividuelle et intrafamiliale, l’atteinte peut être mineure et compatible avec une vie sociale ordinaire ou entraîner une grande dépendance avec perte totale d’autonomie. Sur le plan cognitif, les troubles observés peuvent varier du retard sévère au niveau des apprentissages à l’absence de troubles en passant par des troubles fins, tels qu’attentionnels ou de compréhension fine (compréhension de l’implicite). Cela nécessite, de la part du thérapeute, de bien expliciter les consignes et objectifs et de s’assurer de leur compréhension. Elle se manifeste par une difficulté au relâchement musculaire après une contraction. Cette myotonie s’estompe après échauffement du muscle (après une série de contraction/relâchement par exemple). A cela s’ajoute un déficit musculaire avec une prédominance axiale et distale. Cette atteinte musculaire peut impacter les fonctions respiratoire et de déglutition. D’autres organes peuvent également être concernés : - Le cœur : troubles de la conduction, dysfonction ventriculaire. - L’œil : cataracte précoce très fréquente. - Le système digestif : troubles du transit (par atteinte du muscle lisse). - Le système respiratoire : hypoventilation (faiblesse des muscles), difficulté à la toux, apnées du sommeil. - Le système hormonal : atteinte des glandes endocrines, risque de diabète sucré et ou de dysthyroïdie. - Le fonctionnement neuro psychologique : Domaine émotionnel (troubles de l’humeur, reconnaissance des émotions), atteinte cognitive, fatigue (somnolence, apathie, faible motivation). - Les muscles faciaux : Le manque d’expressivité du visage du patient peut être interprété à tort par l’interlocuteur comme de la tristesse ou de l’indifférence. - Il peut exister une atteinte centrale. On décrit quatre formes : - La forme congénitale : caractérisée par une grande hypotonie à la naissance avec troubles de la déglutition et de la succion et détresse respiratoire fréquente. Le développement psychomoteur est souvent retardé. La marche est acquise avec retard et un retard mental est souvent noté. - La forme infantile se manifeste dans la petite enfance. L'atteinte musculaire peut être initialement discrète. Possibles troubles cognitifs (troubles de l’attention et des apprentissages). - La forme de l’adulte jeune : d’évolution lente, elle associe l’atteinte musculaire, cardiaque, respiratoire, endocrinienne, oculaire, psychologique, et digestive à des degrés divers. Le diagnostic souvent tardif peut n’être posé qu’à la naissance d’un enfant atteint. La DM1 sera alors recherchée au sein de la famille. - La forme tardive après 50 ans : cataracte, calvitie, pauci symptomatique. La maladie s’aggrave et apparaît de plus en plus tôt au fur et à mesure des générations (phénomène d’anticipation). Le traitement kinésithérapique peut être envisagé au long cours tout au long de l’évolution de la maladie mais également lors d’épisodes aigus (encombrement bronchique), après une chirurgie (pieds) ou lors d’évènements particuliers (mise en place d’une ventilation, d’un appareillage).
  • 4. • Orthopédie Bilan : L’atteinte est généralement axiale et distale. Au niveau musculaire, le testing sera surtout fonctionnel. Mesure de la Fonction Motrice (MFM). Bilan morpho statique. Dynamique : steppage, récurvatum, qualité du pas, coordinations, bilan de l’équilibre. But : Prévenir les pertes d’amplitudes articulaires, l’installation d’hypo extensibilité, surveiller les déficits musculaires. En période de croissance, vigilance orthopédique, chez l’adulte privilégier l’autonomie. Principes : Respecter la douleur et la fatigabilité L’intensité de la myotonie diminue avec la chaleur Moyens : Mobilisations passives, mobilisations actives, postures/installations, balnéothérapie, physiothérapie. Tronc : Veiller à maintenir une flexion antérieure du cou afin de permettre une déglutition satisfaisante. Faiblesse des abdominaux, du diaphragme et des inters costaux Veiller à maintenir une symétrie des amplitudes dans les trois plans de l’espace Chez l’enfant : Pendant la croissance, bilan semestriel afin de prévenir la survenue d’une déformation scoliotique. Membres inférieurs : Les triceps et releveurs sont souvent affaiblis La présence d’un pied tombant augmente le pas pelvien Maintenir la souplesse de la tibio-tarsienne Etirement du soléaire Attelles de nuit Attelles suro-pédieuses de marche Mobilisation des pieds Membre supérieur : Rétraction des muscles extrinsèques de la main dont fléchisseurs et extenseurs des doigts Les attelles de maintien sont rarement supportées Attelles de fonction, Posture en ouverture Inhiber la myotonie : Prise de conscience du « warm-up », échauffement des muscles par un travail de pétrissage Entretien de la mobilité passive : enroulement des doigts longs, colonne du pouce, poignet Entretien de la mobilité active : entretien/reconditionnement global de la main, solliciter les mouvements d’ouverture Entretien de la force musculaire : en fonction du testing, travail actif ou actif aidé, manipulation d’objets, travail des préhensions. Réentraînement à l’effort : Sur ergomètre avec cardio fréquence mètre, travail à 60% de la fréquence max (220-âge) et selon avis cardiologique. Travail sur vélo d’appartement à assistance variable ; Renforcement musculaire : En fonction du bilan, avec ou sans charge, travail contre résistance en chaîne fermée uniquement, séries courtes avec pause, temps de travail = temps de repos. Surveillance particulière de la statique rachidienne jusqu’à la fin de la puberté
  • 5. • Respiration Bilan : Les résultats des Explorations Fonctionnelles Respiratoires (EFR) permettront d’orienter la prise en charge. Le Débit d’Expiration de Pointe (DEP) permet d’évaluer les capacités de toux du patient. But : Chez l’enfant, accompagner la croissance pulmonaire et maintenir la pompe respiratoire fonctionnelle. Chez l’adulte et l’enfant : préserver la compliance thoracique Désencombrer en période d’encombrement. Surveillance de la ventilation mécanique si besoin. Principes : Adapter en fonction de l’état présent du patient. Moyens : Gymnastique respiratoire en dehors des périodes aiguës, Techniques de désencombrement et d’aide à la toux si épisode infectieux Si besoin, désencombrement instrumental.
  • 6. Chez l’enfant : L’atteinte respiratoire est au premier plan dans les formes néonatales avec une atteinte précoce du diaphragme et des abdominaux. Dans les formes sévères, il existe un risque de pneumopathie par inhalation du fait des troubles de la déglutition. Possibilité de ventilation mécanique (non invasive ou par trachéotomie). Il conviendra d’accompagner le développement pulmonaire, de mettre en place les séances d’hyperinsuflation (prescription médicale), et de préserver la compliance thoracique par une gymnastique thoracique adaptée à l’âge de l’enfant. Travail en ventilation dirigée à grand volume (synchronisme abdomino-thoracique). En période d’encombrement, les techniques d’aide au désencombrement sont identiques à celles décrites chez l’adulte. Chez l’adulte : Il est important d’évaluer ces patients chez qui une hypoventilation nocturne peut passer inaperçue (EFR, polysomnographie). Surveillance de la ventilation mécanique le cas échéant. En cas d’encombrement, en fonction du Débit d’Expiration de Pointe (DEP) : - Si DEP > 270 et CV >50% : toux spontanée, drainage autogène. - Si 160 <DEP< 270 : aide manuelle, (augmentation du flux expiratoire AFE) augmentation du volume pré tussif (ballon insufflateur, ventilateur, relaxateur de pression), percussions intra pulmonaires, in/exsuflateur. - Si DEP <160 l/mn : aide instrumentale sur les deux temps (insufflation, exsufflation) et aide manuelle, percussions intra pulmonaires, in/exsuflateur. - Les fluidifiants bronchiques sont contre- indiqués quel que soit l’âge - Surveillance de la couverture vaccinale (notamment antigrippale) - Antibiothérapie en cas de fièvre - Prise en charge précoce du désencombrement, avec surveillance de la SaO2 - Apnées du sommeil fréquentes chez ces patients - Réadaptation cardiorespiratoire adaptée (patients fatigables) ⇒⇒⇒⇒ amélioration de la qualité de vie - Rééducation de la dysphagie
  • 7. • Déglutition L’atteinte des fonctions de déglutition ne doit pas être négligée chez ces patients, la dysphagie peut en effet avoir de lourdes conséquences si elle n’est pas prise en compte précocement. L’atteinte peut porter sur le temps initial ou le temps buccal et peut être d’origine neuromusculaire ou du réflexe de déglutition. Le temps initial met en jeu les différentes compétences motrices (couper la viande, porter un verre à la bouche…). Le temps buccal peut être perturbé du fait de l’hypotonie des muscles qui ferment la bouche ou d’une perte de la force de fermeture. Il peut exister une stase alimentaire dans les sillons gingivaux-jugaux du fait de l’hypotonie des joues. Le risque carieux est important, un brossage avec brosse à dent électrique (plus efficace et plus facile à tenir) après chaque repas est conseillé ainsi qu’un suivi bucco-dentaire régulier. Les muscles intrinsèques et extrinsèques de la langue peuvent être touchés, il en résulte un allongement du temps de mastication et donc des repas. Le temps postérieur buccal et le temps pharyngé peuvent également être perturbés. Ces troubles dysphagiques peuvent être à l’origine de véritables troubles des conduites alimentaires. Dans les formes précoces, l’atteinte de la sphère ORL doit être prise en charge dès le diagnostic et ce afin de prévenir les troubles de l’oralité.
  • 8. • Prophylaxie - Conseils au quotidien S’agissant de pathologies rares, un suivi en consultation spécialisée est conseillé. Il est important d’accompagner ces patients, qui n’en ressentent pas nécessairement le besoin, dans leur démarche de soins (mauvais jugement du rapport coût/bénéfice et résistance au changement). Cet accompagnement est d’autant plus souhaitable qu’il existe un risque de mauvaise compliance au suivi kinésithérapique (appareillage, par exemple) en raison de phobies des soins et de difficultés à comprendre la demande. L’activité sportive avec suivi cardiaque annuel et épreuve d’effort est envisageable Du fait de la présence chez certains patients de comportements d’évitement, de difficultés d’empathie et de coopération sociale, il existe un risque de désocialisation. Les activités collectives de type gymnastique douce (relaxation, yoga, gym de confort, Feldenkrais…) sont donc une indication souhaitable. Devant d’éventuels problèmes de compliance, il est important de soutenir le patient dans son projet de soins. Différentes aides techniques permettent de maintenir l’autonomie : planches de bain ou chaises, tapis antidérapant, barres d’appuis, outils adaptés à la préhension, aides à la marche, couverts adaptés… La myotonie est aggravée par le froid et s’améliore avec la chaleur. Elle a tendance à diminuer au cours de l’évolution (conséquence de l’installation du déficit musculaire à ce niveau). L’installation lors des repas devra prévenir les fausses routes, (rachis cervical en flexion), une atmosphère calme est à privilégier pendant le temps du repas. L’abord pluridisciplinaire en rééducation est important chez ce type de patients (kinésithérapie, orthophonie, ergothérapie, psychomotricité). Chacun de ces intervenants ayant pour objectif la meilleure autonomie possible du patient, ils seront force de proposition en matière de moyens de compensation. Ces patients présentent des contre-indications spécifiques à certains médicaments et lors d’anesthésie qu’il convient de rappeler (en cas de soins dentaires par exemple).
  • 9.
  • 10. • Quelques références L’AFM Téléthon édite des « Fiches Repères » à destination de vos patients : - Repères Fonction respiratoire et maladies neuromusculaires - Repères Evaluation de la fonction respiratoire et maladies neuromusculaires - Repères Prise en charge respiratoire et maladies neuromusculaires - Repères ventilation non invasive et maladies neuromusculaires - Repères Trachéotomie et maladies neuromusculaires - Repères Ballon insufflateur et maladies neuromusculaires - Repères prise en charge orthopédique et maladies neuromusculaires - Repères maladie de Steinert A consulter également : Zoom AFM Téléthon : Maladie de Steinert http://www.afm-telethon.fr/maladie-steinert-dystrophie-myotonique-type-1-1175 Prise en charge orthophonique dans la dystrophie myotonique de Steinert chez l’adulte Livret de l’orthophoniste Cécile BERGMANS, Maud CAPPE, Marine GERARDIN, Marielle LEFLON BAUDOUX Orthophonistes CHU Reims Maladies neuromusculaires de l’enfant et de l’adulte : Dystrophie myotonique de Steinert : Actes des 20emes entretiens de la Fondation Garches Coordination : Brigitte Estournet, Guillaume Bassez, Pascal Laforêt Ed Frison Roche Et pour aller plus loin : www.myobase.org La base bibliographique de l’AFM Téléthon
  • 12. AFM Téléthon 1, Rue de l’Internationale 91000 Evry
  • 13. MALADIE DE STEINERT LES « FORMES » DE LA MALADIE Bien que l’origine génétique soit la même, la gravité, le début d’apparition et l’évolution des symptômes sont différents suivant l’âge où apparaissent les symptômes et leur gravité. Un classement en quatre « formes » a été établi, qui vont de formes bénignes tardives jusqu’à des formes graves à la naissance. - ​La forme asymptomatique. ​Les personnes ne s’aperçoivent pas des symptômes qui sont extrêmement légers et tardifs (par exemple calvitie ou cataracte), signes qui ne sont pas ressentis comme liés à une pathologie ; ces formes ne sont donc généralement diagnostiquées que lors de la recherche des origines génétiques d’un parent plus gravement atteint (frère, sœur, enfant, petit-enfant, cousin, neveu, ...). - ​La forme adulte commune. ​Les symptômes apparaissent de façon légère vers 20-25 ans, mais le diagnostic est généralement posé vers 40 ans quand les symptômes s’aggravent (notamment la gêne dans la marche) ; ils évoluent plus ou moins rapidement suivant les individus ; chez les femmes, la grossesse peut être un facteur aggravant, voire déclenchant l’apparition des premiers symptômes. - ​La forme infantile. ​Dans cette forme, on note certaines atteintes du système nerveux central, entraînant retard du langage ​(essentiellement en écriture et lecture) et de nombreuses difficultés scolaires ​par syndrome dysexécutif​. Les enfants présentent des signes de fatigue, de lenteur, d’hypersomnie. Des signes autistiques apparaissent dans 1/3 des cas. En général, la myotonie et les problèmes musculaires arrivent plus tard.​ ​Des difficultés d’insertion professionnelle peuvent survenir. - ​La forme néonatale (​dite aussi ​congénitale).​Transmise quasi-exclusivement par la mère (alors que les autres formes sont transmises indifféremment par le père ou par la mère), cette forme est très grave, avec hypotonie (bébé « mou »), détresse respiratoire à la naissance entraînant une mortalité néonatale élevée (plus de 15%) et difficulté à téter. ​Cette forme s’accompagne d’atteintes du système nerveux central (SNC), avec par la suite des signes plus ou moins importants de déficience mentale, un retard sévère d’acquisition du langage, des problèmes psychologiques. ​Des signes peuvent être détectés pendant la grossesse, comme un excès de liquide amniotique (hydramnios) ou des diminutions des mouvements du fœtus ; les risques d’accouchement prématuré ou difficile (présentation par le siège) sont particulièrement élevés. Les cas de survenue sont d’environ 10% en cas de première naissance, mais, pour des raisons non élucidées à ce jour, passent à 40% si une première naissance d’enfant atteint a déjà eu lieu. Bien noter qu'il s'agit bien de la même maladie (anomalie du gène DMPK) et non de 4 maladies différentes ; d'ailleurs la frontière entre les 4 "formes" n'est pas rigide :
  • 14. - d'une part, il y un continuum dans l'expression des symptômes, ​on parle par exemple de la forme « juvénile » (continuum infantile/adulte) et de la forme « tardive » (continuum adulte/asymptomatique) - d'autre part, l'expression est extrêmement variable d'un individu à l'autre dans une même forme. La répartition statistique générale entre les différentes formes dans la population atteinte est d’environ : 5% congénitale, 19 % infantile, 26 % juvénile, 39 % adulte, 11 % tardive. En tout état de cause, l’analyse de l’ADN (consultation médicale de génétique) permettra de poser un diagnostic précis (avec des règles légales et déontologiques très strictes concernant cet examen chez les enfants). Quoi de neuf Mai 2018 Relations entre les problèmes d’élocution et la DM1​ ​(30 avril 2018) La « Myotonic Dystrophy Foundation » aux USA publie une synthèse de deux études (2017 & 2018) sur les relations entre la dysarthrie et la maladie de Steinert. Trois causes sont identifiées : la myotonie qui gêne le démarrage de l’élocution, la faiblesse des muscles du visage qui diminue la force des lèvres , l’affaiblissement des muscles de la langue. Plusieurs stratégies plus ou moins efficaces de prise en charge sont discutées. La recommandation étant de combiner les différentes thérapies, et surtout de les entreprendre dès le plus jeune âge. Myotonic Dystrophy Foundation Myotonic dystrophy type 1 (DM1) and speech problems., Lopes Cardoso I, Baptista H., (Portugal), JSM Communication Dis.​ 1(1): 1003. Speech characteristics in the congenital and childhood-onset forms of myotonic dystrophy type 1, Sjögreen L, Mårtensson Å, Ekström AB. (Suède), Int J Lang Commun Disord.​ 2018 Jan 12. doi: 10.1111/1460-6984.12370. Avril 2018 ENQUETE MEXILETINE 28 mars – 31 mai 2018 La mexiletine est un des médicaments pour lutter contre la myotonie. Sa fabrication par un laboratoire européen avait été abandonnée il y a quelques années. En France, c’est le laboratoire central de pharmacie des hôpitaux qui a repris provisoirement sa fabrication, mais dans d’autres pays européens il est très difficile de se procurer cette molécule. Un autre laboratoire (« Lupin ») se propose de reprendre la fabrication, et, en réponse à la demande de l’Agence Européenne du Médicament (EMA), lance une enquête sur la disponibilité, l’utilisation et la qualité de vie liée à ce produit.
  • 15. Pour participer à l’enquête ou avoir des informations ​(accueil du site en anglais, mais possibilité de choisir une autre langue)​ : www.myopath.eu​ ou ​anna.kole@pro.admedicum.com Mars 2018 Du nouveau sur les mécanismes d’action de MBNL​ ​(2 mars 2018) Une équipe de l’Université de Floride a étudié les mécanismes de liaison des protéines MBNL (« muscleblind like ») qui interviennent dans la machinerie cellulaire (épissage alternatif de l’ARN) pour la synthèse de nombreuses protéines nécessaires à l’organisme. Ces MBNL sont « séquestrés » par les agrégats d’ARN dus aux répétitions dans dystrophies myotoniques (DM) et ne jouent pas leur rôle régulateur, d’où les désordres à l’origine de certains symptômes dans les DM, comme la maladie de Steinert. Quatre « motifs en doigts de zinc » dans la structure des MBNL ont été identifiés comme jouant un rôle majeur dans les processus de liaison avec les ARN, processus qui ont pu être ralentis ou accélérés avec des équivalents de ces motifs réalisés avec des protéines de synthèse. De tels « outils » pourraient être utilisés pour mieux caractériser l’épissage et améliorer la synthèse des protéines dans les dystrophies myotoniques. Hale MA & al​, An engineered RNA binding protein with improved splicing regulation. Nucleic Acids Res.​ 2018 Jan 4. Février 2018 Etude sur les atteintes du système nerveux central dans la DM1​ ​(31 janvier 2018) Une équipe de chercheurs néerlandais et écossais a réalisé une étude des données issues des publications entre 1974 et 2016 sur ce sujet. Il en résulte qu’il existe de façon significative par rapport à des populations témoins des atteintes de la substance blanche et des atrophies de certaines zones du cerveau. Ces lésions sont corrélées avec les avec les atteintes fonctionnelles et les marques de personnalité. Des études longitudinales sont nécessaires pour évaluer l’évolution spatiotemporelle de l’imagerie cérébrale associée à ces atteintes. Okkersen & al, ​Brain imaging in myotonic dystrophy type 1: A systematic review Neurology.​ ​2017 Aug 29;89(9):960-969​. Janvier 2018 Lamotrigine et Mexiletil​ ​(3 janvier 2018) L’essai clinique de Phase 2 mené​ ​au Danemark sur l’utilisation de la Lamotrigine pour corriger la myotonie est concluant. Comme la Mexiletine, la Lamotrigine est un agent bloquant le canal sodium, ce qui diminue les syndromes myotoniques, mais le produit est moins cher et présente moins d’effets indésirables. L’essai a​ ​été​ ​mené​ ​sur des patients atteints de myotonies non dystrophiques (canalopathies), mais ce résultat pourrait peut-être aussi intéresser la prise en charge des troubles myotoniques dans la maladie de Steinert.
  • 16. The antimyotonic effect of lamotrigine in non-dystrophic myotonias: a double-blind randomized study.Andersen G, Hedermann G, Witting N, Duno M, Andersen H, Vissing J.Brain. 2017 (Sept) Décembre 2017 Association entre taille des répétitions et problèmes cardiaques​ ​(30 novembre 2017) S’appuyant sur les résultats de l’étude d’une équipe de cliniciens parue en juin 2017 (​« Association between Mutation​ ​Size​ ​and Cardiac Involvement in Myotonic Dystrophy Type 1: An Analysis of the DM1-Heart Registry », Circulation & Cardiovascular Genetics, 2017, JUIN, 10(3)​), l’Institut de Myologie de Paris attire l’attention sur le lien entre le nombre de répétitions et les problèmes cardiaques. Notamment un grand nombre de répétitions serait associé à des morts subites, des défauts de conduction, des dysfonctionnements ventriculaires gauches et des arythmies supraventriculaires. Institut de Myologie, Actualités, 12 octobre 2017, ​LIEN Novembre 2017 Echos du congrès IDMC11​ ​(2 novembre 2017) Denis Furling (Institut de Myologie, Paris) fait le point sur les principales nouvelles du 11° congrès sur les Dystrophies Myotoniques qui s’est tenu à San Francisco en septembre dernier. Voir le​ ​blog Steinert​ ​de l’AFMTéléthon . Octobre 2017 Essai Phase II AMO-02​ ​(3 octobre 2017) Le laboratoire anglais AMO Pharma a publié des résultats intérimaires positifs de l’essai Phase IIa du « Tideglusib » (AMO-02). Cette molécule est un inhibiteur de GSK3β, enzyme intervenant dans la synthèse de certaines protéines, qui est anormalement augmentée par les répétitions dans les DM. L’essai, en simple aveugle sur 8 patients atteints de formes congénitale ou juvéniles, a pur pour but de tester l’innocuité et la tolérance du produit, et de mesurer des indicateurs de premiers effets thérapeutiques. Le laboratoire rapporte qu’à ce stade de l’analyse aucun effet adverse n’a été constaté et certaines améliorations statistiquement significatives, notamment au niveau du fonctionnement cérébral, ont été mesurées. Un essai plus vaste est envisagé. News, Myotonic Dystrophy Foundation, USA Septembre 2017 Nouvelle mouche modèle pour DM1 & DM2​ ​(31 aout 2017) Une équipe du département de génétique de l’Université de Valence (Espagne) a développé un nouveau modèle de mouche drosophile pour étudier plus précisément le rôle de la séquestration de MBNL dans la cellule malade. Ces mouches portent respectivement 250 répétitions CTG pour DM1 et 1100 répétitions CCTG pour DM2. Présentant des atteintes sévères sur les muscles squelettaux et cardiaques, elles permettront de mieux comprendre les mécanismes intervenant dans le noyau des cellules.
  • 17. Cerro-Herrerros Estefania & al​. Expanded CCUG repeat RNA expression in Drosophila heart and muscle trigger Myotonic Dystrophy type 1-like phenotypes and activate autophagocytosis genes. Scientific Reports 2017, Jun 6 ; 7(1) :2843 Août 2017 Vie scolaire : Information sur les conséquences de la maladie​ ​(1° août 2017) Le site officiel « Tous à l’école » (ex Integrascol), qui publie des fiches d’information sur les maladies et leurs conséquences sur la vie scolaire, vient d’éditer une fiche sur Steinert. Notamment, elle indique comment améliorer la vie scolaire des enfants atteints de DM1. Pour la consulter, cliquer ici : Juillet 2017 Avancées dans les Dystrophies Myotoniques​ ​(2 juillet 2017) A l’occasion des « Journées des Familles 2017», AFM-Téléthon a publié une mise à jour du document «Avancées dans les Dystrophies Myotoniques / juin 2017 ». Le document fait notamment le point sur les bases de données de malades, les avancées scientifiques et médicales, les essais en cours et de nouvelles pistes de traitements​: Avancees17.pdf Document Adobe Acrobat [2.6 MB] Juin 2017 1) ​Impact du déficit en MBNL1 sur le système nerveux central​ ​(31 mai 2017) Une équipe taïwanaise montre que les désordres précoces observés dans les fonctions synaptiques dans des cerveaux de souris DM1 sont liés au déficit de la protéine de régulation de l’épissage MBNL1. Ils précèdent l’apparition d’autres anomalies, plutôt liées au déficit en MBNL2. Un pas de plus vers la compréhension des problèmes de perturbations du système nerveux central dans la maladie de Steinert. Reduced Cytoplasmic MBNL1 is an Early Event in a Brain-specific Mouse Model of Myotonic Dystrophy. ​Wang PY & al​, Hum Mol Genet​.​ 2017 Mar 24. doi: 10.1093/hmg/ddx115.
  • 18. 2)​ ​Deux informations publiées au Journal Officiel concernent les personnes handicapées​ ​(31 mai 2017) – Décret n° 2017-999 du 10 mai 2017 relatif aux droits à retraite des personnes handicapées ​https://www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2017/5/10/AFSS1712394D/jo/texte – Demandes MDPH : un nouveau certificat médical ​https://www.legifrance.gouv.fr/jo_pdf.do?id=JORFTEXT000034602798 Mai 2017 Nouveau traitement contre le diabète de type 2​ ​(1° mai 2017) Pour traiter le diabète de type 2, quelquefois associé à la maladie de Steinert, une équipe américaine a testé sur des patients le « sémaglutide » en injection sous-cutanée hebdomadaire. Au bout de 30 semaines, le niveau normal d’hémoglobine glyquée («HbA1c ») était rétabli et les patients avaient perdu 4,5 kg de surpoids. En outre, il est établi qu’en traitement à plus long terme, cette molécule diminue les facteurs de risques cardiovasculaires. Les demandes d’autorisation de mise sur le marché du « sémaglutide » pour les USA et l’Europe ont été déposées en décembre 2016. Inserm, Science & Santé N°35, mars 2017 Avril 2017 Apparition de la carte mobilité inclusion​ ​(3 avril 2017) La carte mobilité inclusion (CMI) a pour but de faciliter la vie quotidienne des personnes en situation de handicap et de perte d'autonomie. Elle est accordée sous conditions et permet de bénéficier de certains droits notamment dans les transports. Elle remplace progressivement depuis le 1er janvier 2017 les cartes d'invalidité, de priorité et de stationnement. Cette nouvelle carte doit permettre l’amélioration du service rendu à l’usager, par la simplification de ses démarches et la sécurisation des cartes, désormais délivrées par l’Imprimerie nationale. Pour en savoir plus, cliquer ​ICI Extrait de la newsletter d’Orphanet, OrphaNews France, 31 mars 2017. Mars 2017 Déclin cognitif chez les adultes DM1​ ​(28 février 2017) Une équipe des universités du Québec au Canada a mené une étude longitudinale pendant 9 ans sur le déclin cognitif des adultes atteints de la maladie de Steinert (DM1). Il apparaît que ce déclin s’apparente à une accélération précoce du processus normal de vieillissement cognitif dans la population générale. Ce symptôme devra être mieux pris en charge dans le suivi psychologique des malades. ​Accéder à l'article. B. Galais & al.​ ​Cognitive decline over time in adults with myotonic dystrophy type 1: A 9-year longitudinal study. Neuromuscul Disord​.​ 2017 Jan;27(1):61-72. doi: 10.1016/j.nmd.2016.10.003. Epub 2016 Oct 14.
  • 19. Février 2017 Résultats mitigés pour l’essai clinique Phase 1-2 IONIS PHARMACEUTICALS​ ​(30 janvier 2017) Ionis Pharmaceuticals annonce que les résultats de l’essai clinique Phase 1-2 de sa molécule Ionis-DMPK-2.5Rx ne sont pas suffisamment probants pour continuer avec ce produit. Bien que des tendances encourageantes sur les biomarqueurs et les modifications de l’épissage aient été observés dans les biopsies musculaires, il s’avère que le taux d’atteinte des ARN toxiques par le médicament est insuffisant pour espérer un traitement efficace de la maladie. Les recherches vont se poursuivre avec une autre molécule susceptible d’être plus efficace pour atteindre les ARN toxiques. Cliquer pour accéder au​ ​rapport​ ​et à la lettre à la​ ​MDF Janvier 2017 Classification des formes de la maladie​ ​(29 décembre 2016) A partir d’une étude portant sur plus de 2000 patients référencés dans 28 centres, le réseau clinique français sur la dystrophie myotonique a publié une classification des différentes formes de la maladie en 5 types : congénitale, infantile, juvénile, début adulte, début tardif. Cette classification, qui tient compte de la taille des répétitions CTG mais aussi d’autres facteurs, doit permettre de mieux adapter les prises en charge et de mieux préparer les cohortes pour les essais cliniques. Unravelling the myotonic dystrophy type 1 clinical spectrum : A systematic registry-based study with implications for disease classification. De Antonio M​ ​& al. French Myotonic Dystrophy Clinical Network. Revue de Neurologie (Paris). 2016 Oct;172(10):572-580 Effet du sexe des patients sur les symptômes de la DM1​ ​(30 novembre 2016) A partir des données du registre DM-Scope sur 1400 patients, complétées par d’autres informations, un groupe franco-canadien animé par le Dr Bassez a établi que le sexe des patients atteints de la DM1 avait une influence sur la typologie des symptômes. Notamment, les adultes mâles présentent plus de problèmes « traditionnels », comme la myotonie et la faiblesse musculaire, les atteintes cognitives, les atteintes respiratoires et cardiaques, tandis que les adultes de sexe féminin présentent plus de symptômes gastro-intestinaux, d’obésité, de cataracte et de signes thyroïdiens. Ces différences devront être prises en compte dans le dépistage, la prise en charge et les essais cliniques. C. Dogan & al​. Gender as a Modifying Factor Influencing Myotonic Dystrophy Type 1 Phenotype Severity and Mortality: A Nationwide Multiple Databases Cross-Sectional Observational Study. PLoS One. 2016 Feb 5;11(2):e0148264. doi: 10.1371/journal.pone.0148264. eCollection 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26849574 Effets positifs d’une supplémentation en Thiamine​ ​(2 novembre 2016)
  • 20. Testé par une équipe italienne sur deux patients Steinert, une supplémentation en « Thiamine » (vitamine B1) à haute dose et à long terme améliore la force musculaire et l’état général. Ce résultat préliminaire encourageant est à confirmer par un essai clinique complet. Neural Regeneration Reseach, September 2016, Vol 11, Issue 9, p 1487-1491 http://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2016;volume=11;issue=9;spage=1487;epa ge=1491;aulast=Costantini;type=0 Nouvelle édition par l’AFMTéléthon du « Zoom sur la Maladie de Steinert »​ ​(3 octobre 2016) L’AFMtéléthon a publié l’édition 2016 du « Zoom sur la Maladie de Steinert ». Cet important document (107 pages) fait le point sur tous les aspects de la maladie ( mécanismes, symptômes, prise en charge, recherche, etc.). Pour y accéder : http://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/flipbooks/zoom_sur._la_maladie_de_steinert/index.htm Nouvel essai Phase 2 pour la​ ​DM1​ ​(1°septembre 2016) Un nouvel essai clinique de Phase 2 pour le traitement de la maladie de Steinert démarre en Angleterre. Voir l’information sur le « ​Blog Steinert​ ​» d’AFM-Téléthon et sur le​ ​site de​ ​AMO-Pharma​. Avancées dans les Dystrophies Myotoniques​ ​(5 août 2016) A l’occasion des « Journées des Familles 2016», AFM-Téléthon a publié une mise à jour du document «Avancées dans les Dystrophies Myotoniques / juin 2016 ». Ce dossier fait un recensement exhaustif des essais cliniques en cours et de toutes les avancées médico-scientifiques dans la DM1 et la DM2. On y apprend notamment qu’un essais de Phase 2 se déroule en France concernant les éventuels effets sur la marche de la « Metformine », médicament déjà utilisé pour lutter contre le diabète (essai « Myomet »). Pour accéder au document : http://www.afm-telethon.fr/sites/default/files/flipbooks/avancees_dystrophies_myotoniques/index.htm Le problème des chutes à répétition​ ​(29 juin 2016) Une équipe de la faculté des sciences du sport de l’université de Bourgogne a constaté que les chutes fréquentes chez certaines personnes âgées étaient dues à une faiblesse des muscles mobilisateurs de la cheville, notamment les fléchisseurs plantaires. Ces muscles interviennent dans le contrôle de l’équilibre. Une explication pour les chutes à répétition chez certains malades Steinert ? T. Cattagni & al. Exp Gerontol, mai 2016 ; 77 : 38-45 / Inserm, Science & Santé, mai-juin 2016, N°31 Un pas vers la compréhension de l’instabilité somatique​ ​(6 juin 2016) Des chercheurs des universités au Costa Rica et en Ecosse ont mis en évidence chez des patients Steinert un lien entre l’instabilité somatique (augmentation du nombre de répétitions CTG au cours de la vie et à chaque génération) et le variant polymorphe Rs26279 du gène MSH3 impliqué dans les processus de réparation de l’ADN. Peut-être une piste supplémentaire pour des traitements. Morales F & al. DNA Repair (Amst), 2016 Apr ; 40 :57-66. Avancement essai clinique IONIS (ex ISIS)​ ​(6 mai 2016)
  • 21. Au cours du congrès annuel américain de neurologie, Ionis a donné quelques informations sur l’essai clinique Phase I/II en cours de son médicament « DMPKrx » (essai sur des malades) : ● bonne tolérance de la molécule chez les patients ● les mesures de force sont cohérentes lors des visites de contrôle et entre les différents sites d’essais ● l’entraînement des patients est efficace et les mesures au cours des tests sont fiables. Aucune information n’a été donnée sur les effets du médicament, Ionis indiquant que les résultats seront présentés début 2017, à la fin de l’essai. Myotonic Dystrophy Foundation, News,​ ​19/4/2016 http://www.myotonic.org/ionis-pharmaceuticals-reports-phase-i-iii-ionis-dmpkrx-studies Metformine, diabète et Steinert​ ​(31 mars 2016) Utilisée pour traiter le diabète de type 2, cette molécule a donné des résultats positifs lors de la recherche par criblage de molécules existantes efficaces contre la maladie de Steinert. Envisagée aussi pour traiter le diabète de type 1, son utilisation est finalement jugée inadéquate pour ce cas, compte tenu des forts risques d’effets indésirables gastro-intestinaux. A savoir, donc, si la piste pour Steinert se poursuit. «La metformine au secours des ados diabétiques ? », Science & Santé, N° 29, Inserm, janvier/février 2016​. IMPORTANTE MISE A JOUR DU SITE​ ​(4 mars 2016) Le site a été mis à jour grâce aux informations recueillies lors du congrès IDMC10 à Paris en juin 2015, à la journée des familles AFM-Téléthon de Montpellier en février 2015, et aux informations parues précédemment dans la rubrique "Quoi de Neuf" du PIMS. Les mises à jour concernent notamment les rubriques : "Avancées de la recherche", "Définition de la DM1", "Formes", "Problèmes musculaires", "Troubles du système nerveux central", "Troubles du sommeil", "Problèmes hormonaux", "Problèmes dermatologiques". Problèmes ophtalmologiques​ : ​(1 février 2016) 1 - Baisse de l’acuité visuelle Elle peut être due à la survenue d’une cataracte (symptôme bien connu), mais aussi à des atteintes de la rétine, notamment le développement d’une membrane épirétinienne (« MER », observé chez la moitié des patients) et l’épaississement de la région maculaire (plus rarement). Il faut un contrôle ophtalmologique régulier, comprenant un examen de la rétine par tomographie par cohérence optique (« OCT », examen non invasif). Des traitements existent dans les deux cas. Atteintes rétiniennes dans la DM1 : à propos d’une observation et revue de la littérature, Tuy Nga BRIGNOL & al,​ ​Journées annuelles de la Société Française de Myologie, 2015. 2 - Un collyre contre la cataracte Une équipe sino-américaine aurait mis au point un collyre à base de lanostérol pour traiter la cataracte. Les essais sur des chiens atteints sont positifs.
  • 22. L. Zaho & al. Nature, 30 juillet 2015, 523 (7562):607-11 // Science & Santé, N° 27, sept-oct 2015. Point sur l’essai clinique Phase I/II d’ISIS​ ​(1 janvier 2016) Lors de la conférence annuelle de la MDF (Myotonic Dystrophy Fundation) aux USA en septembre dernier, la responsable des essais cliniques d’ISIS Pharmaceutical, Mme Laurie Mignon, a indiqué que l’essai se déroulait normalement, mais qu’il n’y avait pas de résultat à annoncer à ce stade. Elle a rappelé que cette phase avait pour but de vérifier la sécurité et la tolérance des injections répétées de la molécule Isis–DMPK–2.5Rx, de mesurer les changements induits dans le sang et les muscles des patients. L’effet sur les symptômes de la maladie est seulement examiné de façon exploratoire. Les quelques premiers patients enrôlés début 2014 sont en train de terminer l’essai, qui se poursuit avec d’autres patients (36 au total). La Phase II, avec des objectifs plus larges et un plus grand nombre de patients devrait débuter au cours de la première moitié de 2017. Pour en savoir plus, voir sur le PIMS « Quoi de Neuf » de décembre 2014 et le site de la MDF : http://www.myotonic.org/updates-research-reports-2015-mdf-annual-conference Nouvel outil pour la thérapie génique​ ​(2 décembre 2015) Des biologistes ont développé un « outil moléculaire » capable de « ciseler » à la demande l’ADN de n’importe quelle cellule. Ce système enzymatique, appelé « CRISPR-Cas9 », est dérivé d’un système de défense immunitaire bactérien. Plusieurs équipes, notamment en France et en Hollande, étudient la possibilité de l’utiliser pour « couper » les répétitions en surnombre dans l’ADN des cellules Steinert. « Pour la Science », N° 456, p. 24-32, octobre 2015. 1) ​Point sur les pistes de traitements​ ​(1°novembre 2015) Une équipe franco belge passe en revue les différentes stratégies développées pour neutraliser la toxicité des ARN mutés, notamment les technologies avec les oligonucléotides antisens, la thérapie génique, ou les petites molécules. L’article fait le point sur les essais réalisés sur des cellules et des modèles animaux, présente les difficultés à résoudre et les pistes à explorer. Therapeutic Approaches for Dominant Muscle Diseases: Highlight on Myotonic Dystrophy​. D. Furling & al. ​Current Gene Therapy.​ 2015;15(4):329-37. 2) ​Info pratique de la CAF​ ​(1°novembre 2015) La Caisse d’Allocation Familiale publie dans son numéro d’octobre des informations sur les allocations pour veiller sur son enfant handicapé :
  • 23. http://www.caf.fr/vies-de-famille/elever-ses-enfants/vos-enfants/une-allocation-pour-veiller-su r-son-enfant-malade-ou-handicape 3) ​Appel à projets de recherche sur la DM​ ​(1°novembre 2015) AFM Téléthon​ ​lance un appel à projet international pour la recherche sur la DM. Les projets retenus seraient financés pour une période trois ans. 1. Nouveau brevet américain​ ​(30 septembre 2015) La société biotech américaine Genzyme a déposé un brevet pour le traitement de la DM1 par des oligonucléotides antisens par injection intraveineuse (26 août 2015): US2015238627 (A1) - PEPTIDE-LINKED MORPHOLINO ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES FOR TREATMENT OF MYOTONIC DYSTROPHY 1. Info pratique de la CAF​ ​(30 septembre 2015) La Caisse d’Allocation Familiale publie dans son numéro du 2 septembre des informations sur la garde des enfants handicapés : http://www.caf.fr/vies-de-famille/vivre-avec-un-handicap/enfant-et-handicap/quelle-garde-pou r-mon-enfant-handicape Nouvelles pistes de traitement​ ​(2 septembre 2015) 1) Nouvelles molécules pour le traitement​ ​Une équipe américaine a montré que l’injection par voie intraveineuse sur des souris d’ARN « Interférence » réduit significativement les marqueurs de la DM1 (diminution des ARN mutés et des foci, réduction des décharges myotoniques, réduction de l’hypertrophie des myofibrilles, etc.).​ ​Ce mode de traitement « systémique » est prometteur pour l’avenir. “​Therapeutic impact of systemic AAV-mediated RNA interference in a mouse model of myotonic dystrophy​ “,​Darren R. Bisset​ & al, ​HUMAN MOLECULAR GENETICS – 6/8/15 2) Accélérer la dégradation des ARN “Toxiques”​ ​Une équipe germano-américaine a découvert qu’une faiblesse du taux d’ARN « Hélicase p68 » est une des causes de la stabilité des ARN « toxiques » dans le noyau des cellules. En augmentant artificiellement ce taux, les ARN toxiques pourraient être plus rapidement dégradés, ce qui renforcerait l’action des oligonucléotides de synthèse, objet de tests de traitements en cours d’essais.
  • 24. “​Reduction of toxic RNAs in myotonic dystrophies type 1 and type 2 by the RNA helicase p68/DDX5”,​ PNAS 30/juin/2015, ​vol. 112 no. 26​ , ​Karlie Jones &al, 8041–8045 doi :10.1073/ pnas.1422273112 Avancées de la recherche dans les dystrophies myotoniques​(Publication par l’AFM /juin 2015) ​(3 août 2015) L’AFM-Téléthon a publié l’édition 2015 du document de synthèse sur les avancées de la recherche dans le domaine des dystrophies myotoniques. Pour le consulter, cliquer ​ ICI​. Congrès IDMC 10 : principaux résultats​ ​(30 juin 2015) La 10° réunion du congrès international sur les dystrophies myotoniques s’est tenue à Paris du 8 au 12 juin dernier. Au cours de la dernière demi-journée, les scientifiques, médecins et chercheurs du congrès se sont rendus à la journée des familles de l’AFM pour présenter les principaux résultats et répondre aux questions posées par les associations de malades. Pour visionner cette présentation (traduite en français) cliquer ​ICI​. Deux dépôts de brevets pour le traitement de la DM1​ ​(3 juin 2015) Les biotech américaines Genzyme et Sarepta ont déposé séparément deux nouveaux brevets pour le traitement de la DM1 par des morpholinos antisens agissant sur les répétitions de l’ARN messager toxique. Genzyme : ​“Peptide-linked morpholino antisense oligonucleotides for treatment of myotonic dystrophy” Sarepta : “​Compound and method for treating Myotonic Dystrophy​”​. INFOS 1) Exercice physique dans les MNM - 2) Dépistage handicap chez l’enfant​ ​(30 avril 2015) 1) L’AFM-Téléthon a publié une plaquette sur « l’exercice physique et les maladies neuromusculaires ». Il est notamment indiqué que, dans le cas de la maladie de Steinert, un entraînement en endurance d’intensité modérée (par exemple, la marche quand elle est possible) et sous contrôle médical est possible : « ​Exercice_physique_et_maladies_neuromusculaires_250215.pdf ​». 2) Le magazine des Caisses d’Allocations Familiales « Vies de Famille » publie dans son numéro de mars des conseils pratiques pour le dépistage du handicap chez le jeune enfant : ​"​Lien​". Nouvelle piste pour le traitement de la DM1​ ​(25 mars 2015) Une équipe polonaise et américaine a mis au point de nouveaux oligonucléotides antisens pour « déséquestrer » les protéines d’épissage piégées par les agrégats d’ARN toxiques dans les noyaux des cellules. Ces composés chimiques sont constitués exclusivement de très courtes séquences d’analogues d’acide nucléique « bloqué » (comportant un pont méthylène), appelés « all-LNAs ». Les essais « in-vitro » sur des muscles de souris Steinert montrent une très bonne efficacité.​ ​Une piste prometteuse à suivre. “Short antisense-locked nucleic acids (all-LNAs) correct alternative splicing abnormalities in myotonic dystrophy”.
  • 25. Wojtkowiak-Szlachcic & al., Nucleic Acids Reseach, 2015 Mar 9 Découverte de petites molécules intensifiant l’effet des oligonucléotides​ ​(mars 2015) Grâce à du criblage à haut débit de différentes molécules pharmaceutiques existantes, une équipe américaine a découvert des petites molécules qui intensifient l’effet des oligonucléotides antisens et siRNA. Elles pourraient ainsi permettre d’améliorer l’efficacité des thérapies basée sur ces oligonucléotides, notamment celles envisagées pour traiter la DM1. High-throughput screening identifies small molecules that enhance the pharmacological effects of oligonucléotides. B. Yang & al, Nuclear Acid Research, Feb. 6, 2015. Conférence IDMC 10 à PARIS, PIMS certifié HONCODE​ ​(février 2015) IDMC 10 La dixième réunion de la conférence internationale sur les dystrophies myotoniques (« IDMC 10 ») se tiendra cette année à PARIS du 8 au 12 juin 2015. La dernière demi-journée sera commune avec la Journée des Familles de l’AFM au Parc Floral de Vincennes. Voir le programme de l’IDMC10 ​: ​ ​http://www.idmc10.org/ HONCODE Le site PIMS a reçu la certification "HONcode" qui atteste l'adhésion aux principes de la charte de qualité "Health on the Net" (voir le logo sur le PIMS). Nouveaux liens d’information ESAT, PCH, Génétique (​janvier 2015​) GESAT Ce réseau national du secteur protégé et adapté est destiné à aider au développement des ESAT et EA dans le système économique en insistant sur les liens « innovation, compétences et handicap ». C’est une base de données de 1400 ESAT (établissements et services d’aide par le travail) et 600 EA (entreprises adaptées). Le site présente notamment un « Espace Emploi » avec des offres d’emploi « ressources solidaires ». Le site est très utile pour trouver un ESAT ou une EA en fonction des types d’activités recherchées. http://www.reseau-gesat.com/​. Voir aussi :Annuaire sanitaire et social - médico social Etablissement et Service d’Aide par le Travail (ESAT), France et Belgique. http://www.sanitaire-social.com/annuaire/etablissement-et-service-d-aide-par-le-travail-esat/27 PCH
  • 26. L’AFMTelethon a publié une plaquette « Savoir & Comprendre – Repères » qui donne des informations détaillées sur la Prestation de Compensation du Handicap (PCH). Pour la télécharger, suivre ce ​lien​. Pour en savoir plus sur la génétique L’Agence de la Biomédecine a développé un site d’information grand public sur la génétique, notamment liée aux maladies neuromusculaires : « Les clés de la génétique médicale pour tous ». http://www.genetique-medicale.fr GRANDE NOUVELLE POUR NOEL​ ​(décembre 2014) Les essais cliniques de phase I/IIa du traitement (oligonucléotide antisens​ ​ISIS-DMPKRx ) développé par la biotech américaine « ISIS Pharma » démarrent aux Etas–Unis sur des malades Steinert. Ils font suite à la phase I (essais de toxicité sur des sujets non malades) qui avait été couronnée de succès. Cette nouvelle phase a pour but​ ​de démontrer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (répartition dans l’organisme, élimination à différentes doses) sur des malades. Elle doit se dérouler sur 24 semaines avec 36 malades américains. Les résultats, après analyses en fin des essais, sont attendus dans un peu plus d’un an. Cela peut paraître un peu long, mais c’est la démarche obligatoire dans le développement d’un nouveau médicament. Et c’est la première fois au monde qu’on va aussi loin dans une piste de traitement de la maladie à sa racine. Pour en savoir plus (en anglais) : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02312011?term=myotonic+dystrophy&rank=9 DM2 – Une méthode d’inhibition des ARN toxiques​ ​(1°décembre 2014) Une équipe américaine a réussi à inhiber la toxicité des ARN mutés dans la DM2. De petites molécules (des dérivés d’alkyle et d’azide) se fixent spécifiquement sur les boucles CCUG et créent ainsi des composés auto-toxiques pour les ARN mutés. “A Toxic RNA Catalyzes the In Cellulo Synthesis of Its Own Inhibitor”. Suzanne G. Rzuczek & al, ​Angewandte Chemie International Edition,​Volume 53, Issue 41, pages 10956–10959, October 6, 2014. MEXITIL – Reconnaissance de médicament orphelin​ ​(1° décembre 2014) L’Agence Européenne du médicament vient de reconnaître le «mexiletine hydrochloride» (« Mexitil ») comme médicament orphelin. Le Mexitil est utilisé dans le traitement des désordres myotoniques,
  • 27. notamment dans les dystrophies myotoniques (DM1, DM2). Cela devait permettre la pérennité de la fabrication de ce médicament dont la production avait failli disparaître il y a quelques années. Reconnaissance proposée par Temmler Pharma GmbH & Co. European Medicines Agency, Committee for Orphan Medicinal Products (COMP), Minutes of the 7-9 October 2014 meeting, EMA/COMP/575359/2014, Page 10/41. Nouvelle approche pour empêcher la séquestration de MBNL​ ​(​1° novembre 2014​) Une équipe américaine a montré qu’en donnant une certaine conformation (en hélice) des boucles de répétitions des ARN dans la DM1, une des protéines de régulation de l’épissage « MBNL » n’était plus piégée par ces boucles. MBNL régule notamment l’expression des protéines INSR (récepteur de l’insuline) et TNNT2 (Troponine cardiaque T). Ce résultat est obtenu en remplaçant l’uridine des répétitions CUG de l’ARN (transcriptions des CTG de l’ADN) par un de ses isomères. Les effets positifs ont été démontrés sur des cellules en culture et sur un modèle animal de la maladie (poisson zèbre). Cette méthode pourrait également s’appliquer à la DM2 (répétitions CCUG). Modifications to toxic CUG RNAs induce structural stability, rescue mis-splicing in a myotonic dystrophy cell model and reduce toxicity in a myotonic dystrophy zebrafish model – de Lorimier Elain & al – Nuclear Acid Research, 2014 Oct 10.1093. Nouvelles informations sur le PIMS​ ​(​1° novembre 2014​) Nouvelle page d’info dans « ​Questions fréquentes » : « Je suis aidant(e) et je n’en peux plus … Que faire ?​ ». Info sur les problèmes de ​chalazion​ (rubrique « problèmes oculaires »). Nouvelles infos sur la ​prise en charge kiné​, fiche de l’AFM-Téléthon. Nouvel accès à « ​Questions Fréquentes​ » dans bandeau gauche de la page d’accueil. Bonne Nouvelle : Début des essais Phase 2 d’un médicament contre la DM1​ ​(28 septembre 2014) La biotech américaine ISIS a annoncé lors du congrès annuel de la MDF (l’équivalent américain de l’AFM) avoir réussi les essais cliniques de Phase 1 (toxicité sur des volontaires sains) de son traitement contre la maladie de Steinert. Le médicament, un oligoélément antisens appelé « DMPK Rx », avait auparavant été testé avec succès sur des souris et des singes. Le traitement se fait par injection sous-cutanée. Les essais cliniques de Phase 2 sur des malades (recherche de la dose optimale, tolérance, mesure des effets) doivent commencer aux Etats-Unis d’ici la fin de l’année. Enfin une réelle lueur d’espoir. La présentation complète de F. Bennett (Vice-président de la recherche chez Isis) est sur le site (en anglais) :
  • 28. http://www.myotonic.org/2014-mdf-annual-conference-isis-clinical-trial-update Mise a jour des avancees de la recherche​ (septembre 2014) Mise a jour complete des avancees de la recherche a partir du document « Avancees dans la Dystrophie Myotonique de Steinert », AFMTelethon, juin 2014. Cliquer ​ICI​. Avancées dans la Dystrophie Myotonique de Steinert​ ​(juin 2014) L’AFM a publié sa plaquette annuelle sur les « Avancées dans la Dystrophie Myotonique de Steinert » qui fait notamment un point très complet sur les recherches et les essais en cours ou prévus pour le traitement de la DM1. Pour accéder au document cliquer​ ​ICI​ ​. Problèmes de fertilité chez les femmes atteintes de la DM1​ ​((juillet 2014) Une équipe de l’école de médecine universitaire de Jérusalem a montré que la fertilité des femmes atteintes de la Maladie de Steinert était inférieure à la normale, notamment la réserve ovarienne était plus faible, les niveaux d’hormones plus bas, les doses nécessaires pour la stimulation ovarienne plus élevés et les taux de grossesses et de survie d’embryons plus faibles. L’équipe recommande d’informer ces malades de la possibilité de décroissance précoce des fonctions ovariennes pour qu’elles en tiennent compte dans leurs éventuels projets de procréation. Ovarian reserve and PGD treatment outcome in women with myotonic dystrophy. Srebnik & al. Biomed Online, 2014 Jul;29(1) : 94-101 Essai clinique​ (9 juin 2014) La biotech américaine ​« Isis Pharmaceuticals » (Carlsbad, California)​ a annoncé le 09 juin le démarrage de son essai de phase I (essai de toxicicite sur des volontaires sains) destiné à évaluer son medicament pour la DM1, qui cible les répétitions de DMPK par des « ADN antisens ». Demande de brevet​ (24 juin 2014) La biotech américaine "Valerion Therapeutics » (Concord, Massachusetts) annonce qu'elle a depose une demande de brevet pour son produit « Val-0411 » (une proteine de fusion) qui permet de « desequestrer » ​la protéine​MBNL1 dont ​la séquestration par les agrégats d’ARNm toxiques dans le noyau serait a l’origine de nombreux troubles dans la DM1. Les essais sur les souris sont tres prometteurs​. Réunions Afm-Téléthon « Familles Steinert »​ (5 juin 2014)
  • 29. Le Groupe d’Intérêt Steinert de l’AFM organise deux réunions d’information pour les familles Steinert au second semestre 2014 : le 20 septembre en Bretagne le 4 octobre en Rhône Alpes. Pour en savoir plus, contacter le Groupe d’Intérêt Steinert : http://www.afm-telethon.fr/maladie-steinert-1094 Communiqué Afm-Téléthon, 2 mai 2014 De nouveaux vecteurs pour p​é​n​é​trer dans le noyau des cellules ? (4 mai 2014) ​Certaines bact​é​ries ont la capacit​é​ "d'injecter" des substances (les nucl​é​omodulines) dans le noyau des cellules, voire d'y p​é​n​é​trer elles-m​ê​mes. Des d​é​couvertes r​é​centes sur les m​é​canismes mis en jeux pourraient ​ê​tre utilis​é​es en g​é​n​é​tique, notamment pour corriger des g​è​nes d​é​fectueux. "Des microbes​ ​à​ ​l'attaque du noyau" - H. Bierne (INRA) & P. Cossart (Inserm) - Pour la Science, N​º​ ​437, Mars 2014, p 46 - 53. Une nouvelle plate-forme de R&D pour les traitements de maladies rares (8 avril 2014) La biotech am​é​ricaine "Marina Biotech' Inc." (Boston) annonce qu'elle va consacrer ses plate-formes de R&D sur les acides nucl​é​iques (RNAs, Antisens, MicroRNAs,...) au d​é​veloppement de m​é​dicaments pour les maladies rares. Sont cit​é​es notamment les dystrophies myotoniques, en ciblant aussi bien des systemes tres diff​é​rents comme le muscle, le coeur, le syst​è​me nerveux central. Communiqu​é​ ​de presse Marina Biotech Inc. - Boston - 11/3/2014k Nouvel éclairage sur les mécanismes de perturbation de la synthèse de la protéine Tau dans la DM1​ ​(18 mars 2014) Une équipe internationale franco-anglaise (Inserm, CNRS, Institut de Myologie, RJAH orthopaedic hospital, Keele university) a montré que l’épissage correct de la protéine Tau (qui intervient notamment dans le cerveau) nécessite une action combinée des facteurs de transcription MBNL1 et MBNL2. Or ces facteurs sont piégés dans les agrégats d’ARN CUG « toxiques », ce qui entraîne une insuffisance de l’expression des isoformes de Tau dans le cerveau DM1. C. Carpentier & al. Tau exon 2 responsive elements deregulated in myotonic dystrophy type I are proximal to exon 2 and synergistically regulated by MBNL1 and MBNL2 Original Research Article
  • 30. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease​, ​Volume 1842, Issue 4​, ​April 2014​, ​Pages 654-664. Avis d’experts des médicaments « orphelins » sur les options de traitement de la narcolepsie (6 février 2014) Malgré de grands progrès dans la connaissance de la narcolepsie et des pathologies associées, aucune nouvelle substance capable de soigner l’origine de la maladie n’a été développée. Le substitut de l’hypocrétine n’existe pas et les substances ciblant les mécanismes autoimmuns n’ont pas apporté d’amélioration objective. Les médicaments standards pour adultes restent les stimulants et les anti-cataleptiques. Peu de substances sont efficaces contre les symptômes, les plus récents approuvés étant le modafinil (« Modiodal® »), son énantiomère armodafinil (« Nuvigil® ») et l’oxybate de sodium (« Xyrem® / Alcover® »). G. Mayer, C. Basseti, Y. Dauvilliers Treatment options in narcolepsy Expert Opinion on Orphan Drugs INFORMA HEALTHCARE, December 2013, Vol. 1, No. 12 , Pages 987-999 Cité dans Orphanet Newsletter,​ ​14/1/2014 Nouveau pacemaker ultra miniaturisé​ ​(14 janvier 2014) Un nouveau pacemaker (stimulateur cardiaque) ultra miniaturisé sans sonde (dans les stimulateurs classiques des « sondes » - fragiles - relient des capteurs à l’intérieur du cœur au boîtier situé sous la peau) vient d’être posé par une équipe du CHU de Grenoble. Appelé « ​Nanostim » et développé par la société américaine « St Jude Medical », il ne pèse que 2 grammes pour un volume de 1 cm3 (contre 23 g. et 13 cm3 pour les pacemakers les plus récents). Il est installé directement à l’intérieur du ventricule par un cathéter introduit dans la veine fémorale, donc sans intervention chirurgicale lourde. Les données sont récupérées par télémétrie externe (bientôt par wi-fi). Le stimulateur doit fonctionner 9 à 13 ans, comme les stimulateurs classiques. Un programme informatique permettrait même de repérer les apnées du sommeil. Il est pour l’instant réservé à la stimulation ventriculaire (la stimulation des oreillettes est à l’étude). Figaro sciences, 18 dec. 2013. Nouveaux composés contre les agrégats d’ARN dans DM1 & DM2​ ​(2janv2014)
  • 31. Une équipe internationale (A. Ketley & al.), dont fait partie le scientifique français Denis Fürling, a identifié par criblage de 15000 composés, deux molécules déjà utilisées par ailleurs qui détruisent ou diminuent les agrégats toxiques d’ARN, restaure l’équilibre des protéines régulatrices MBNL1 et CELF1, et améliorent l’épissage alternatif (avec peu de toxicité sur les cellules) : le Ro 31-8220 (un inhibiteur de la protéine kinase PKC) et la chromomycine A3 (un antibiotique glycocidique). Par contre les effets de la pentamidine, rapportés comme positifs par une autre équipe, n’ont pas été constatés. A partir de ces résultats enregistrés sur des cellules en culture et sur un modèle de poisson zèbre, des études vont se poursuivre sur ces deux composés pour mieux comprendre leur mode d’action. High-content screening identifies small molecules that remove nuclear foci, affect MBNL distribution and CELF1 protein levels via a PKC-independent pathway in myotonic dystrophy cell lines. A. Ketley & al., Human Molecular Genetics,October 30, 2013doi:10.1093/hmg/ddt542. Dispositif de commande pour personnes lourdement handicapées​ ​(18dec2013) Une équipe de l’université du Georgia Institut of Technology (USA) a mis au point un système de guidage de fauteuil roulant commandé par des mouvements de la langue. Celle-ci est équipée d’un piercing comportant un dispositif magnétique dont les déplacements sont mesurés par un casque léger posé sur la tête. Ce principe pourrait être également appliqué à la commande d’autres dispositifs (souris d’ordinateur par exemple). Jeonghee Kim & al. « Science Translational Medicine ». 27 nov. 2013. Une nouvelle piste de thérapie génique pour la DM1(18nov2013) Une équipe sino-américaine a mis au point des nouvelles molécules appelées « ASREs » (pour « artificial site-specific RNA endonucleases ») qui se lient aux ARN « toxiques », coupent les répétitions et les dégradent spécifiquement sans détruire les allèles sains. Des essais sur des cellules malades montrent que l’épissage d’autres gènes qui était perturbé par les ARN toxiques est rétabli. Treatment of type 1 Myotonic Dystrophy by engineering site-specific RNA endonucleases that target (CUG)n repeats. Zhang W​,​ ​Wang Y​,​ ​Dong S​,​ ​Choudhury R​,​ ​Jin Y​,​ ​Wang Z​. Molecular Therapy (2013); doi:10.1038/mt.2013.251 Certains problèmes neurologiques pourraient être liés à la séquestration de MBNL2
  • 32. Des chercheurs américains montrent que la séquestration de la protéine MBNL2 (Muscleblind-like2) par les agrégats d’ARNm toxiques dans le noyau des neurones est impliquée dans les atteintes du système nerveux central et pourrait expliquer certains désordres constatés. En particulier MBNL2 régule l’expression de la protéine caséine kinase 1 delta (CSNK1D), qui intervient dans le centre de régulation du sommeil dans le cerveau. La « déséquestration » de MBNL2 pourrait ainsi être une cible des traitements à venir (Robinson, Richard, Neurology Today, Septembre 2012; Volume 12(18); p 12–14). DM2 ET TROUBLES DU SOMMEIL La dystrophie myotonique de type 2 est souvent associée à un syndrome des jambes sans repos et à des troubles de la vigilance diurne Dans un article publié en juin 2013, des cliniciens nord-américains de la Mayo Clinic de Rochester se sont intéressés aux troubles du sommeil dans cette pathologie. Ils ont comparé les données cliniques et para cliniques de 54 patients atteints de DM2 avec celles de 104 sujets contrôles. Dans cette population relativement âgée (en moyenne 64 ans), et parmi toutes les manifestations étudiées, les deux plus importantes sont la fréquence significative du syndrome des jambes sans repos et l’excès de somnolence diurne, ce qui peut conduire à une fatigue accrue. Le taux de syndrome d’apnées du sommeil en revanche n’était pas plus élevé, tout comme les perturbations du sommeil REM. Les auteurs insistent sur la nécessité de mieux prendre en compte ces manifestations jusque là peu explorées chez les patients atteints de DM2. Restless legs syndrome and daytime sleepiness are prominent in myotonic dystrophy type 2. Lam EM, Shepard PW, et al. Neurology. 2013 (Juin). AVANCEES DE LA RECHERCHE Mise à jour mars 2016 Depuis l’identification précise en 1992 de l’anomalie du gène DMPK qui est à l’origine de la maladie, la recherche a permis de mieux comprendre les mécanismes générant les symptômes. Les ​deux mécanismes​ les plus importants (mais probablement pas les seuls) désormais identifiés sont, d’une part ​l’accumulation d’ARNm​ anormaux « toxiques » (les ARNm du gène DMPK muté ayant un nombre anormal de répétitions CTG) dans le noyau de la cellule (formation «d’agrégats »), et, d’autre part, les ​instabilités de la partie mutée du gène​ portant les triplets CTG, dont le nombre a tendance à s’accroître, soit
  • 33. spontanément, soit au moment de la formation de nouvelles cellules (notamment sexuelles). Pour plus de détails sur les mécanismes perturbateurs, voir la section "​Definition de la DM1​". La stratégie consiste à​ ​agir le plus en amont possible : ADN / ARN / protéines, pour freiner / corriger / améliorer les symptômes. Sachant qu’intervenir directement sur l’ADN est difficile et dangereux, les principales pistes explorées actuellement​ ​visent d’une part, ​à corriger ou détruire les ARN anormaux et à éradiquer les agrégats ou leurs effets nocifs (empêcher leur formation, les détruire, empêcher la séquestration des précurseurs d’autres protéines, restaurer l’épissage, etc.), et, d'autre part, à​ réduire les instabilités par des approches médicamenteuses. Toutes ces approches font l’objet de tests réussis in vitro (sur des cellules malades en culture) et sur des modèles animaux (mouche, poisson, souris). Cependant, une des difficultés dans les approches de thérapie génique réside toujours dans la façon de faire pénétrer massivement les « outils » de thérapie génique dans toutes les cellules (et leurs noyaux) du corps. Ces pistes sont néanmoins prometteuses et constituent une première lueur d’espoir vers des traitements autres que symptomatiques. Plus de 100 laboratoires dans le monde travaillent sur le sujet, notamment sur : - La ​destruction ou la correction des ARNm défectueux par des ARN médicament se « collant » sur l’ARN trop long, "coupant" les répétitions ou provoquant sa destruction (vecteurs viraux, oligonucléotides antisens, « minigènes » artificiels) : ● Recheche générale d'ARN antisens efficaces, ● Petits ARN "U7", ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur cellules et souris), ● Endonucléases, coupant les répétitions (sur cellules), ● Oligonucléotides antisens artificiels, stimulant une enzyme (RNase H) detruisant les ARN anormaux ​(sur cellules et souris), ● Oligonucléotides antisens CAG restaurant l'épissage ARN et libérant MBNL1 (sur cellules et souris), ● Oligonucléotide antisens PRO 135 ciblant spécifiquement les ARN anormaux (sur cellules et souris), ● Oligonucléotide IONIS-DMPKRx​, ​ciblant spécifiquement les ARN anormaux : c’est la piste la plus avancée. ​Les ​essais cliniques de phase IIa du traitement développé par la biotech américaine « IONIS Pharma *» ont démarré aux Etats–Unis sur des malades Steinert en 2015. Ils font suite à la phase I (essais de toxicité sur des sujets non malades) qui avait été couronnée de succès. ​Cette nouvelle phase a pour butde démontrer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (répartition dans
  • 34. l’organisme, élimination à différentes doses) sur des malades. Les résultats, après analyses en fin des essais, sont attendus fin 2016. ● * ​IONIS Pharma = nouveau nom de ISIS Pharma - La ​destruction des agrégats anormaux par des médicaments utilisant des molécules existantes pour d’autres indications, ou la ​suppression des perturbations qu'ils provoquent sur certaines molécules régulatrices de la « boite à outil » d’épissage, notamment en modulant l’expression de certaines d’entre elles (par exemple augmentation « MBNL1 », diminution « CUGBP1 »), soit par « chirurgie du gène » par AAV et oligonucléotides antisens, soit par approche pharmaceutique utilisant des molécules existantes sélectionnées par « criblage » ​(recherche automatisée à haut débit de molécules pharmaceutiques qui ont un effet sur des cellules malades)​ ​: ● Néomycine B et Pentamidine ​(effets controversés)​, "libérant" la protéine régulatrice MBNL1 (sur cellules), ● Plusieurs composés de Bis-benzamidole, qui empêchent les liaisons MBNL1 aux répétitions, ● Peptide ABP1, réduisant la formation d'agrégats (sur cellules, mouche, souris), ● Inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC), qui stabilisent CUGBP1 (sur souris), ● Correction du gène codant pour l'insuline, ● Molécules Ro 31-8220 ​(un inhibiteur de la protéine kinase PKC) et la chromomycine A3 (un antibiotique glycocidique)​, qui ​éliminent les agrégats et corrigent les taux de MBNL1 et de CGBP1 (sur cellules et poisson). ● la Digoxine (médicament issu de la feuille de digitale, utilisé dans certaines affections cardiaques) réduirait le nombre de foci (tests ​in vitro​).​· ● des molécules augmentant 2 fois l’expression MBNL1ont été découvertes ; elles ciblent les membres de la famille des histones désacétylénases, dont l’inhibition combat les défauts d’épissage. - Autres ​pistes au stade initial de la recherche ​: · ​L’utilisation de certaines TALENs (nucléases effectrices de type activateur de transcription) a permis de provoquer des contractions significatives de répétitions sur l’ADN muté dans des modèles de levures. · ​L’activité de CUGBP1 est régulée, entre autres, par la kinase GSK3beta. Dans les formes adultes de la DM1, le taux de GSK3 est anormalement élevé, ce qui réprime l’expression de CUGBP1. Il est encore plus élevé dans la forme congénitale, ce qui pourrait provoquer l’ensemble des désordres constatés dans cette forme. Des traitements par des inhibiteurs de GSK3Beta pourraient être envisagés. · ​Bien que des troubles du cervelet ne soient pas typiquement associés à la DM1, une accumulation anormale de foci est observée dans les astrocytes « glies de Bergmann », ce qui provoque une mauvaise recapture du glutamate par ces cellules, entraînant entre
  • 35. autres une mauvaise coordination motrice. Une stratégie d’approche pharmacologique de manipulation de la recapture du glutamate glial pourrait ainsi être envisagée. · ​Dans le cas de la DM2 des études sont en cours pour utiliser la cellule malade elle-même comme outil génétique (synthétiser en interne les oligoéléments de poids élevé nécessaires au traitement des ARN défectueux). · ​De nouvelles techniques d’ingénierie moléculaire permettraient de cibler et d’exciser très précisément les répétitions CTG sur l’ADN lui-même. ​Des biologistes ont notamment développé un « outil moléculaire » capable de « ciseler » à la demande l’ADN de n’importe quelle cellule. Ce système enzymatique, appelé « CRISPR-Cas9 », est dérivé d’un système de défense immunitaire bactérien. · ​Enfin, il est à noter que certaines études tendent à montrer qu’une monothérapie fondée sur des oligoéléments antisens ne sera pas suffisante, et qu’un « cocktail » de traitements sera nécessaire. - Outre ces avancées dans le domaine du traitement de l’origine de la maladie, des actions sont en cours pour toujours mieux comprendre les caractéristiques de la maladie, son évolution et améliorer le suivi et la prise en charge des malades (pour les prises en charge actuelles, se reporter aux rubriques traitant des symptômes). Sur ces points, les avancées portent sur : ● Pour les problèmes musculaires : ○ La prise de Cholécalciférol (une forme de vitamine D) pourrait compenser le déficit en vitamine D et en IGF1 constaté ​chez les malades Steinert et améliorer ainsi la faiblesse musculaire (essais cliniques en perspective), ○ La Lamotrigine, ​équivalent de la Mexilétine pour contrer la myotonie avec moins d'effets indésirables, est en essai de Phase III chez l'homme au Danemark, ○ Pour mesurer les effets des traitements en essai clinique, de bons indicateurs seront la force de saisie et la dorsiflexion de la cheville. ● Pour la somnolence, un essai Phase III des effets du Methylphenidate (« Ritaline ») pour lutter contre l’hypersomnolence et susceptible de remplacer le Modafinil (« Modiodal ») est positif, mais doit etre complete avec un plus grand nombre de personnes, ● Pour la respiration, ​un essai en est cours pour évaluer les effets de la ventilation nocturne non invasive précoce dans la maladie de Steinert ; il concerne une cohorte de 77 malades sur une durée de 6 ans (essai « DYVINE »), ● Pour le bien-être des malades, une ​étude européenne appelée "OPTIMISTIC" est en cours jusqu'en 2016 sur l'amélioration de leur qualité ​de vie par les activités physiques et les thérapies cognitives comportementales, ● Pour l'étude des caractéristiques de la maladie, ​un Observatoire Français des Dystrophies Myotoniques « ​DM-scope ​» a été mis en place au Centre de Référence des Maladies Neuromusculaires de l’Hôpital Henri Mondor de Créteil. Il répertorie
  • 36. précisément les caractéristiques médicales des patients atteints de dystrophies myotoniques en France (Maladie de Steinert-DM1, Maladie de PROMM-DM2) au moyen d’une base de données alimentée par des fiches confidentielles, anonymes, établies par les médecins des consultations neuromusculaires lors des rendez-vous annuels avec les patients. Cette base contient actuellement près de 2000 fiches. ​En outre, pour enrichir la base, un ​formulaire d’auto enregistrement est à la disposition des malades. Il est également possible ​de participer à une étude sur l’impact de la maladie sur son quotidien en remplissant le ​questionnaire qualité de vie InQol​. Ces deux documents sont téléchargeables sur http://www.dmscope.fr/dmscope/documents.html Questions frequentes http://www.maladiedesteinert.info/questions-fr%C3%A9quentes/ Liens http://www.dystrophiemyotonique.chuq.qc.ca/FRA/traitement.html https://www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Steinert-FRfrPub77v01.pdf VIDEOS https://www.google.fr/search?safe=off&rlz=1C1CHWR_frFR535FR535&q=maladie+de+stein ert+video&sa=X&ved=0ahUKEwizqeLfuanbAhUIBMAKHbRQA5cQ1QIItAEoAg&biw=1346& bih=608