RRC 2011 : Recherche clinique et Maladie d'Alzheimer
1. Recherche clinique et maladie d’Alzheimer
Paris, 25 Novembre 2011
Pr Bruno Dubois
Institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IMMA)
Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM)
Hôpital de la Salpêtrière
2. Conflits d’intérêt
1) Remboursement de frais de transports pour des conférences
ou des communications dans des congrés scientifiques:
Eisai, Janssen-Cilag, Novartis
2) Activités de conseil:
Affiris, Bayer, BMS, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Wyeth
3) Subventions de recherche pour mon institution:
Novartis, Roche
3. 1984 Les critères NINCDS-ADRDA
Les 3 règles
1) Le diagnostic de MA ne peut pas être certifié cliniquement et
requiert une confirmation histologique
2) Le diagnostic de MA ne peut être que ‘probable’
3) Le diagnostic de MA ne peut être posé que lorsque la maladie est
avancée et atteint le seuil de la démence
MCI démence
CLINIQUE MA
[POST-
probable/possible
neuropathologie
MORTEM
4. 1984 The NINCDS-ADRDA Criteria : a 2-Step Process
Dementia of the Alzheimer type
… AD
Threshold of
dementia
Mc Khann et al, 1984
5. Tests cognitifs: CT ou IRM:
aucune spécification sur le proposé pour exclure pathologie
profil mnésique vasculaire, tumorale…
pas de référence
aux biomarqueurs
dans les critères
NINCDS – ADRDA
PET-FDG
LCR
n’est pas mentionné
proposé pour exclure
pathologie inflammatoire … et PIB n’est pas connu
6. 2007
Lancet Neurol., 2007
1 Critère Clinique Majeur
A. Un syndrome amnésique épisodique progressif
• Rappel libre effondré amélioré de façon marginale par l’indiçage
sémantique (ε amnésique de type hippocampique)
• Déficit isolé ou associé à d’autres troubles cognitifs/comportementaux
+ 1 ou plusieurs biomarqueurs de confirmation
B. Structurel: atrophie du lobe temporal médian à l’IRM
C. Biologique: modifications LCR
D. Fonctionnel/moléculaire: hypométabolisme FDG/rétention du ligand
amyloÏde
7. A specific pattern in Molecular Neuroimagery
(Klunk et al., 2004)
• PET-PiB.
Increased radio-
ligand retention in
AD compared to
control subjects
(Klunk, 2004)
• PET-FDG. Pooled
sensitivities and
specificities
(9 studies) of 86%
for temporo-parietal
•PET-PIB. Increased radio-ligand retention
hypometabolism
(Patwardhan, 2004) to control subjects
in AD compared
8. Performance des nouveaux critères de MA
Mme. P., 62 ans
syndrome amnésique de type hippocampique ; CDR 0,5
LCR : Aβ42 diminuée, P-Tau élevée; ratios anormaux
Diagnostic:
IRM volumique: atrophie des 2 hippocampes • MA
• stade prodromal
PET-FDG: hypométabolisme temporal
• Projet de
recherche
PET-PIB : rétention significative dans les aires corticales • Essai clinique
9. 1984 Du concept d’entité clinico-pathologique
Les 3 règles
1) Le diagnostic de MA ne peut pas être certifié cliniquement et
requiert une confirmation histologique
2) Le diagnostic de MA ne peut être que ‘probable’
3) Le diagnostic de MA ne peut être posé que lorsque la maladie est
avancée et atteint le seuil de la démence
MCI démence
CLINIQUE MA
[POST-
probable/possible
neuropathologie
MORTEM
10. 2010 … à celui d’entité clinico-biologique
Les nouvelles règles
Les biomarqueurs étant considérés comme des substituts de la pathologie,
→ 1) le diagnostic clinique peut être établi in vivo
→ 2) la référence au syndrome démentiel n’est plus nécessaire
Maladie d’Alzheimer
CLINICO typique / atypique
[ BIOLOGIQUE
Biomarqueurs
Dubois et al, Lancet Neurology, 2010
11. nouveaux critères/nouveau concept
Avantages Limites
- délimite la maladie - scores non validés
- offre des critères fiables: - standardisation des
pour le diagnostic, procédures nécessaire
les essais cliniques, - problème des
les cohortes comorbidités liées à l’âge
- propose des outcomes - risque de sélection de cas
pertinents dans la perspective de « purs » mais non
traitements « disease modifier » représentatifs