Métastase-cérébrale

1. Métastase cérébrale
Présenté par Dr Kheloufi
Encadré par Dr Boulfakhar

2. Plan:
 Introduction
 Intérêt de la question
 Epidémiologie
 Pathogénie
 Diagnostic
 Diagnostic différentiel
 Classification
 Facteurs pronostic
 Choix du Traitement
 Traitement
 Conclusion

3. I. -Introduction :
 une métastase cérébrale est une dissémination des cellules cancéreuse dans le
tissu cérébrale , cela désigne des tumeurs malignes originant de l’extérieur du
cerveau .
 Les méta cérébrales sont plus courantes que le kc primitive du cerveau .

4. II. Intérêt de la question :
• 20% des Kcs présentent des M+ SNC .
• Voie hématogène
• M+ unique 30 à 40%
• Cancers primitifs: bronchiques (45%) , Sein (30 %)
• 15 à 20% des M+ SNC dont le primitif n’est pas retrouvé
• 80 % des métastases cérébrales sont supra-tentorielles , 15 % infra-tentorielles et 5 % lepto-méningées.
• Intérêt du RCP ( neurochir , R-thérapeute ,oncologue, radiologue )
• l'augmentation de la disponibilité de l'imagerie par résonance magnétique devrait aussi permettre
des détections plus précoces

5. III. Epidémiologie :
 Elle diffère selon la localisation du primitive :
 bronchiques (45%) ,
• Sein (30 %)
• Rein et testicule (8 à15%) .
• Mélanomes (10%) .
• A un moindre degré les Kcers digestifs (7%), Génito-urinaires.
• 15 à 20% des M+ SNC le primitif n’est pas retrouvé

7. 1.1 Métastases cérébrales parenchymateuses de cancer du sein
 Une femme sur 8 est atteinte d’un cancer du sein au cours de sa vie, 5 à 15 %
d’entre elles présentent une métastase cérébrale.
 L'incidence des métastases cérébrales varie selon le sous-type moléculaire de
cancer du sein:
 25-46 % pour les cohortes de phénotype basal, triples négatives
 25-49 % pour les cohortes avec des tumeurs surexprimant HER2 (HER2 surexprimé,
quelque soit le statut RE ou RP)
 7,6 % pour les cohortes avec des tumeurs luminales A
 10,8 % pour les cohortes avec des tumeurs luminales B

8.  1.2 Facteurs de risque :
 diagnostic de cancer du sein avant l’âge de 40 ans
 Négativité des récepteurs (RE) , statut triple négatif (RE-, RP-, HER2-).
 Surexpression du récepteur HER2 .
 présence de métastases extra-cérébrales (pulmo, hépatiq et lymphat).
 taux préthérapeutique de lactodéshydrogénase (LDH) élevé.
 • 1.3 Délai médian de survenue après le diagnostic du primitif
 27,5 mois pour les cohortes avec des tumeurs triples négatives
 35,8 mois pour les cohortes avec des tumeurs surexprimant HER2
 • 47,4 mois pour les cohortes avec des tumeurs luminales A
 • 54,4 mois pour les cohortes avec des tumeurs luminales B.

9. .
 1.4 Pronostic:
 Les facteurs identifiés comme de bon pronostic :
 âge jeune (<60 ans)
• bon ECOG-Performance Status (PS)
• sous-type moléculaire : RH+ .
• métastase unique
• maladie systémique contrôlée.
 1.5 Survie:
 Les médianes de survie vont de 3 à 25 mois à partir du diagnostic de métastase(s) cérébrale
 • 7,3 mois pour les Tm triple Neg.
 • 17,9 mois pour les Tm HER2 positives
 • 10,0 mois pour les Tm luminales A
 • 22,9 mois pour les Tm luminales B.

10. .2.2 Métastases cérébrales parenchymateuses de
cancer broncho-pulmonaire :
 2.2.1 Incidence des métastases cérébrales :
 Le cancer broncho-pulmonaire est la 1ère cause de métastases cérébrales 40-50 % .
 Un scanner cérébral systématique chez les patients chez qui un cancer broncho-pulmonaire
vient d’être diagnostiqué retrouve des métastases cérébrales dans 3-10 % des cas
 Le scanner cérébral injecté ou l’IRM cérébrale est systématique dans le bilan d’extension
initial des cancers bronchiques à petites cellules et dans les carcinomes non-épidermoïdes
du fait de la fréquence des métastases

11.  Carcinome bronchique à petites cellules (CBPC)
 10-15 % des CBPC présentent des métastases cérébrales au diagnostic.
 50 % des patients qui ne reçoivent pas d’irradiation prophylactique cérébrale (IPC)
développeront des métastases cérébrales, généralement dans les 2 ans .
 Pour les CBPC, on note 33,3 % de métastases cérébrales après IPC

12.  Carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) :
 10-18 % des CBNPC présentent des métastases cérébrales au diagnostic.
 La prévalence varie de 13% à 30 % au cours de l’évolution de la maladie
 Pour les CBNPC localisés, 9 à 37 % des rechutes après exérèse chirurgicale
surviennent dans le cerveau .
 Pour les stades localement avancés de CBNPC (stades III), les métastases
cérébrales représentent le 1er site de rechute tumorale dans 23 % des cas et 50 %
des patients présentent des métastases cérébrales à un moment de la maladie

13.  .2.2 Facteurs de risque
 • histologie : CBPC > adénocarcinome > carcinome épidermoïde
 • stade TNM
 .2.3 Délai médian de survenue après le diagnostic du primitif
 Dans les CBPC en rémission complète, le risque cumulé de métastases cérébrales à 3 ans est de 58
%
 Dans les CBNPC de stade III traités, le risque de survenue de métastases cérébrales à 1 an est de 18
%
 Dans les CBNPC métastatiques, 30 à 40 % des métastases cérébrales sont synchrones. Le délai
médian d’apparition de métastases cérébrales métachrones est d’environ 14 mois

14.  .2.4 Pronostic:
 Les facteurs de mauvais pronostic à partir du moment du diagnostic de métastases
cérébrales sont décrits ci-dessous :
• absence de contrôle de la tumeur primitive
• sexe masculin
• PS ≥ 2
• âge > 63 ans
• taux de sodium sérique <132 mmol/L et taux de NSE sérique > 12,5 ng/mL
• CBPC.

15.  .2.5 Survie:
 En l'absence de trt, la survie médiane des patients présentant des métastases cérébrales d'origine
pulmonaire est de 4 à 11 semaines .
 En fait, les survies varient beaucoup selon le type histologique, la qualité de la PEC et les trts
administrés, et les chiffres ci dessous sont donnés à titre indicatif:
 • CPC et métastases cérébrales : les médianes de survie varient de 3 à 4 mois .
 • CBNPC et métastases cérébrales : les médianes de survie varient de 4 à 16 mois.
 • CBNPC EGFR-mutés ou avec ré-arrangement ALK et métastases cérébrales : les médianes de
survie varient de 5 à 18 mois.
 Pour les patients présentant 1 à 4 métastases cérébrales, après traitement locorégional, la médiane
de survie est d'environ 11 mois.
 • Pour les patients présentant des métastases cérébrales multiples, la survie médiane varie de 3 à 6
mois selon l’évolution extra-cérébrale.

16. 2.3 Métastases cérébrales parenchymateuses de
mélanome
 .3.1 Incidence des métastases cérébrales :
 L'incidence des métastases cérébrales varie de 15 à50 %
 Le cerveau apparaît comme site métastatique initial dans 15 à 20 % des cas.
 .3.2 Facteurs de risque possibles de métastases cérébrales :
 • taux élevé de LDH
 • indice de Breslow élevé
 • présence de plus de 2 sites viscéraux métastatiques
 • mutations BRAF
 • localisations : tête et cou, muqueuse orale
 • caractère ulcéré
 • sexe masculin.

17.  .3.3 Délai médian de survenue après le diagnostic du primitif :
 Le délai médian de survenue de la ou des métastase(s) varie de 2,2 à 3,8 ans.
 .3.4 Pronostic :
 Les facteurs associés à un mauvais pronostic à partir du moment du dgc de méta cérébrales sont les
suivants :
 • métastases cérébrales multiples (> 3)
 • symptômes neurologiques
 • mauvais état général (IK ou PS)
 • taux élevé de LDH
 • âge > 65 ans.
 .3.5 Survie:
 Avant l’arrivée des thérapies ciblées, les médianes de survie globale allaient de 3 à 6 mois avec un taux de
survie à 5 ans de l'ordre de 3 %.
 Dans les séries avec nouvelles approches (thérapies ciblées ou immunothérapies) chez des patients
sélectionnés, ces médianes de survie globale peuvent s'étendre de 4 à 8.3 mois.

18. IV. -Pathogénie :
 Embols tumoraux
 ↓
 Jonction sub blanche-sub grise
 ↓
 Ext des artérioles cérébrales
 ↓
 Région supra-tentorielle (85%)
 ∑ptomatologie rév précede le dgc de qqs semaines 75%
 Effet le plus immédiat des M+→Oedeme
 ↓
 Compression des structures cérébrales HIC

19. V. Diagnostic :
 ∑ptomalogie triple :
 -Soit par destruction locale(ou compression locale)
 -Soit par œdème cérébral à distance
 -Soit par engagement cérébral
 Signes révélateurs
 HIC signe le plus fréquent:
 -Cephalées 50% des cas (antérieures & matinales)
 -Raideurs douloureuses de la nuque (lésions sous tentorielles)
 -Nausées, vomissements
 Flous visuelles
 Apparition brutale et rapide
 Autres: atteinte neuro localisée ( mémoire ,equilibre ,parole ……)
 Troubles psychiques
 Convulsions

20.  Examens complémentaires
 TDM : Avec ou sans produit de contraste
 -Affirmer le dg
 -Visualiser les M+ (> 1 cm) contraste +
 -Importance de l’œdème périfocal
 -Localisation inter-territorielle
 -Multiplicité des lésions (nbre)
 -Siege
 -Taille
 IRM: Avec gadolinium ˝ Methode de choix˝
 Plus sensible que la TDM
 ↓
 Petites lésions
 Fosse postérieure
 Régions temporales
 Tronc cérébral

21.  Le bilan systémique est à réaliser dans les meilleurs délais. Il comportera :
 Un examen clinique orienté
 Un scanner thoraco-abdomino-pelvien
 Selon le contexte, une mammographie, un morpho-TEP 18 FDG, voire d'autres examens
complémentaires (coloscopie, endoscopie bronchique...)
 la recherche des marqueurs tumoraux (alphafœtoprotéine, bétaHCG, CA153, PSA, ACE, NSE ...)
sera demandée au cas par cas mais leurs résultats ne seront pas un facteur de choix thérapeutique
sauf pour la PSA et BHCG et AFP.
 Si le bilan d'extension ne met pas en évidence de cancer primitif, des biopsies cérébrales ou une
exérèse doivent être discutées.
 En cas de métastases inaugurales, il est nécessaire d'obtenir un avis neurochirurgical en urgence
en cas de menace vitale ou de syndrome déficitaire marqué.

26. VI. Dg différentiel :
 TDM ou IRM négatifs autres causes (intoxication médicamenteuse ou troubles métaboliques avec
encéphalopathie)
• Lésion unique : Abcès
Méningiome ; gliome ; lymphome ; hématome
• Lésions multiples : Abcès Xples (TBC, germes pyogènes)
Localisation secondaire LNH
Atteintes démyélinisantes et vasculaires
Lésions parasitaires

27. VII. -Classifications :
 Plusieurs classifications existent : RPA, SIR et plus récemment GPA :
 La classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) de Gaspar (Gaspar, 1997) tient compte de
l'âge, de l'indice de Karnofsky et du statut extracrânien de la maladie.
 La classification SIR (Score Index for Radiosurgery) tient compte en plus des 3 critères du RPA, du
nombre de métastases et du volume de la plus grande d'entre elles (Weltman 2000).
 La classification GPA (Graded Pronostic Assessment) proposée plus récemment semble plus
pertinente (Sperduto 2008, 2010) ; elle tient compte de l'âge, de l'indice de Karnofsky et du statut
extracrânien de la maladie et du nombre de métastases. Elle ne tient cependant pas compte du
statut évolutif de la maladie primitive.

29. VIII.-Facteurs pronostiques :
 Siège (hémisphériques ou centraux vitaux)
 Caractère inaugural sans M+ systémiques
 Эce d’une M+ unique
 Chimio sensibilité variable
 Bon pronostic→ 03 circonstances: M+ unique, Absence M+ systémiques, Longue
durée des symptômes

30. IX. -Choix du traitement :
 Age (65 ans)
 EG
 Nature de la tumeur Ive et son contrôle
 État neuro fonctionnel
 Présence ou pas d’une méningite carcinomateuse
 Rapidité de l’évolution
 Autres M+ (extra cérébrales)
 Siège
 Nombre

32. X. Traitement :
 Traitement symptomatique :
 Traitement médical : URGENCE capital++
 -Corticothérapie: dose élevée
 → réduire l’œdème→ régression des symptômes
 -Glycérol per os: permet de prendre le relais
 -Mannitol (10 ou 20%):réduit en urg HIC
 -Antiépileptiques: syst convulsions

33.  Traitement étiologique :
 Chirurgie :
 Intérêt: Dgc (M+ rév ou imag évocatrice bénigne)
 Dé compressive immédiat
 Réduction de la tumeur
 Conditions: sujet bon EG
 M+ unique
 Absence de M+ viscérales
 Iive traitée et contrôlé 02 mois
 Méthode: - Chirurgie d’exérèse fait appel au repérage et au guidage perop stéréotaxique réduisant
le risque fonctionnel
 -Biopsie stéréotaxique

34.  Quelque soit le nombre de métastases, la chirurgie est primordiale dans 3 conditions :
 Le risque vital est engagé à court terme
 Le diagnostic anatomo-pathologique ne peut pas être obtenu par un autre moyen
 Elle permet d'obtenir un maintien significativement durable de la qualité de vie.
 Dans les cas de métastase unique, la discussion d'une chirurgie doit être systématique
 Dans les cas de métastases multiples, la chirurgie d'exérèse est indiquée en fonction des classes
RPA (I et II) :
*Si l'une des lésions par son volume et/ou sa localisation engage le pronostic vital
*Si 2 ou 3 lésions sont accessibles par la même voie chirurgicale. La chirurgie de 3 métastases sera
exceptionnelle et sera clairement argumentée.

35.  Privilégier si possible l'exérèse en monobloc.
 Avis neurochirurgical systématique dans le cadre d'une RCP.
 La chirurgie est alors suivie d'une radiothérapie encéphalique en totalité et/ou d'une
radiothérapie en condition stéréotaxique du site opératoire. Des essais sont en cours
et évaluent l'intérêt de cette radiothérapie limitée au lit opératoire.

36.  .1.2 Situation curative: L’objectif est de traiter l’ensemble des localisations du patient, quelques
soient leur nombre, tout en préservant la qualité de vie du patient.
 Dans l’optique de pouvoir prendre une marge satisfaisante, la chirurgie en condition éveillée peut
être discutée pour des lésions en zone éloquente .
 .1.3 Situation palliative: Est considéré patient en situation palliative celui dont l’espérance de vie
estimée en RCP est inférieure à 3 mois . L’objectif est ici de maintenir la qualité de vie du patient et
de lui donner la possibilité de recevoir d’autres lignes de traitement. *
 L’indication opératoire pourra donc porter soit sur une lésion dont l’effet de masse entraîne un
déficit, que l’on espère pouvoir améliorer par la chirurgie, soit sur une lésion menaçante pour le
pronostic vital, soit sur une lésion même de petit volume mais à proximité d’une zone fonctionnelle
et qui est à risque de devenir rapidement symptomatique (par exemple fosse postérieure

37.  .1.5 Évaluation postopératoire Il est recommandé d'évaluer la qualité de l'exérèse chirurgicale par :
 • la réalisation d'une IRM dans les 48 heures postopératoires afin de s'assurer du caractère
macroscopiquement complet de l'exérèse (recommandé par le groupe de travail), ou à défaut ou
en cas d’inaccessibilité à l’IRM dans ce délai de 48 heures, un scanner cérébral sans et avec
injection

38.  Radiothérapie: urgence+++
 Rapide
 Concentrée
 Encéphale in toto

39.  Irradiation encéphalique totale (IET):

40.  IET + boost
 L'IET est complétée par un supplément de dose dans la ou les lésion(s)
secondaire(s) en place ou dans le lit opératoire, en cas de lésions < 3 (8 x 2 Gy
après 40 Gy ou 4 x 2,5 Gy après 37,5 Gy ou 3 x 3 Gy après 30 Gy) ou radiothérapie
en conditions stéréotaxiques.
 Améliore le contrôle local mais ne modifie pas la survie.

41.  Radiothérapie en conditions stéréotaxiques
 Technique d'irradiation de haute précision réservée aux métastases dont le grand axe est inférieur à 3
cm, parfois 5 cm dans certaines cas situées à plus de 5 mm du tronc cérébral ou des structures optiques
dont le nombre est inférieur ou égal à 3, et de préférence unique - dans un contexte carcinologique extra
crânien favorable.
 La dose délivrée est de 15 à 20 Gy sur l'isodose périphérique, en 1 à 3 fractions selon le volume.
 La ré-irradiation en conditions stéréotaxique doit toujours être discutée, au cas par cas, en RCP, en
tenant compte de multiples critères (nombre et volume des métastases, dose d'irradiation
précédente, statut extra-encéphalique)

43.  Traitement systémique :
 1 Métastases cérébrales parenchymateuses de cancer du sein :
 1.1 Chimiothérapies:*
 Bien que peu de cytotoxiques passent la (BHE) lorsque celle-ci est intacte .
 un certain nombre de ces agents (cyclophosphamide, 5-fluoro-uracile,
méthotrexate, adriamycine) ont montré une activité dans le trt des métastases
cérébrales en raison de l’altération de la BHE et de la perméabilité vasculaire
accrue qui en découle .
 Le choix d’un agent efficace sur le cancer primitif est le facteur le plus important
à prendre en compte .
 il apparaît que la capécitabine, les anthracyclines et les sels de platine peuvent
apporter une nette contribution en terme de taux de réponse, alors que
l’efficacité des taxanes semble atténuée en partie en raison de probables
problèmes de passages de la BHE.

44.  1.2 Thérapies ciblées :
 Anti-HER2
 Il existe une concordance d'expression d'HER2 dans les tumeurs primitives et les métastases
cérébrales supérieure à 80 % .
 Trastuzumab: est associé de manière significative à un allongement de la survie globale et retarde
le délai d'apparition des métastases cérébrales .
 Lapatinib: Du fait de son petit poids moléculaire, une bonne pénétration intracérébrale était
attendue mais les mécanismes lié au passage de la BHE sont infiniment plus complexes, Ceci peut
expliquer les résultats décevants en terme d’efficacité du lapatinib en monothérapie sur les
métastases cérébrales avec des taux de réponses objectives de 2,6 à 6 % (une réponse partielle)
selon les critères RECIST

45.  Association trastuzumab et lapatinib: • l’impact sur les métastases cérébrales n’est pas
encore connu.
 Anti-angiogéniques : bévazicumab, ce traitement semble actuellement possible pour
les patientes avec métastases cérébrales et le risque d’hémorragie cérébrale n’est pas
majoré.
 . Un essai de phase II a été présenté à l’ASCO 2013, en faveur d’un intérêt de
l’association bévacizumab + carboplatine dans le traitement des métastases cérébrales
de cancers du sein (Lin, 2013)

46.  Hormonothérapie : Quelques réponses ont été observées sous tamoxifène , sous inhibiteur de
l’aromatase . En revanche, aucune réponse sous fulvestrant n’a été rapportée .

47.  .2 Métastases cérébrales parenchymateuses du cancer broncho-pulmonaire :
 .2.1 Cancer Bronchique à petites Cellules (CpC)
 • Chimiothérapie : par cisplatine-étoposide, voire carboplatine-étoposide est le
traitement de référence. Son efficacité sur les métastases cérébrales est identique à
celle sur les autres sites tumoraux.

48.  .2.2 Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC):
 CE: associant à un sel de platine, une seconde molécule (vinorelbine, gemcitabine, paclitaxell)
 ADK :
 1/ mutation de l’EGFR : un inhibiteur de tyrosine kinase d’EGFR (géfitinib ou erlotinib ou afatinib)
dont la pénétration intracérébrale est excellente. Une chimiothérapie à base de sels de platine est
une option.
 2/ En cas de réarrangement ALK : la mauvaise pénétration intra-cérébrale du crizotinib ne le fait
pas conseiller en 1ére ligne, où la chimiothérapie à base de sel de platine étant, là, une alternative
tout aussi logique.
 Les inhibiteurs ALK de 2ème génération actuellement en phase 2 (alectinib ) ont eux une
excellente diffusion cérébrale qui en feront un traitement de choix en première ligne, mais aucune
AMM n’est aujourd’hui disponible pour ces molécules en première ligne.

49.  3/ En l’absence de mutation EGFR: le traitement repose sur une chimiothérapie à base de sels de
platine, plus ou moins bevacizumab, chez les patients en bon état général (PS 0-1)
 Plusieurs études ont montré que l’utilisation du bevacizumab dans le trt des métastases cérébrales
de tumeurs solides, n’était pas associée à une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale
 Les chimiothérapies connues pour passer la barrière hémato-encéphalique, telles que le
témozolomide, ont montré une moindre efficacité chez les patients atteints d’un CBNPC avec
métastases cérébrales
 Le choix de la chimiothérapie doit donc avant tout dépendre du type histologique, et non de la
capacité ou pas à traverser la BHE.
 De plus, il est nécessaire de prendre en compte le volume et le caractère symptomatique ou non
des métastases cérébrales avant de poser l’indication d’un traitement systémique .

50.  .3 Métastases cérébrales parenchymateuses de mélanome:
 3.1 Chimiothérapies :
 Dacarbazine : mauvais passage de la BHE.
 Témozolomide :Lors que le TMZ est utilisé avant la radiothérapie, des taux de réponse objective de
6 % et des stabilisations lésionnelles de 26 % ont été rapportés. Le temps médian avant
progression neurologique dans cette situation est estimé à 7 mois
 Fotémustine :Les taux de réponse rapportés sont variables: de 8 à 28 % dans les phases II (avant
RT); 5,9 % dans une phase III .
 3.2 Thérapies ciblées Immunothérapie :
 1/ Les anti-CTLA4:La médiane de survie était de 101 jours (54-154) et le taux de contrôle des
métastases cérébrales était de 16%

51.  Les anti-PD1:Les études sont en cours.
 Anti-BRAF: On note une concordance entre la présence de mutations de BRAF dans les tumeurs
primitives et les métastases cérébrales dans environ 80 % des cas .sont en cours d’évaluation.
 Anti-MEK: sont en cours d’évaluation.

55. XII. Conclusion :
 Les métastases cérébrales constituent une complication particulièrement grave qui
indique la diffusion générale du cancer et, dans de brefs délais, la mort .
 Cependant la réduction des signes cérébraux, est primordiale pour le confort des
patients et leur famille, ainsi que le Soutien psychologique du patient et sa famille