DU Hépatites Virales 2015
VHC,VHB : femme enceinte et
transmission mère-enfant
Françoise ROUDOT-THORAVAL
Santé Publique, H...
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VHC : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
– Faut-il faire un d...
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Prévalence de l’infection à VHC
chez la femme enceinte
• Similaire à celle de la population géné...
DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Recommandations de l’ANAES (...
Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Résultats d’études récentes
– Irlande : comparaison entre 2006 : dépist...
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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
Quelques arguments pour un dépistage plus systé...
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Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?
• Avant la pratique de certaines procédures inv...
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Relation VHC - grossesse
• Influence du VHC sur le déroulement de la
grossesse
• Influence de la...
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Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
Absence de morbidité accrue des mères et des...
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Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Femmes enceintes, USA, 2003-2010 :
– 32.42...
Influence du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Risque de cholestase gravidique (??):
– Registre suédois des naissan...
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Influence du traitement du VHC sur le déroulement
de la grossesse
• Aucune étude épidémiologique...
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
• Sur le taux des transaminases ALAT
– diminutio...
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Evolution des ALAT et de la virémie C
au cours de la grossesse
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
• Sur les lésions histologiques
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Transmission mère-enfant du VHC (1)
• Définition
• ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’inte...
Transmission mère-enfant du VHC (2)
• Fréquence
– Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012
sur ...
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Transmission mère-enfant du VHC
• Moment de la transmission :
– In utero :
• Cas rapportés de va...
Facteurs de transmission virologiques
• La charge virale chez la mère :
– Relation entre importance de la CV et risque de ...
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Caractéristiques maternelles
• Co-infection de la mère par le VIH
Taux de transmission
Femmes en...
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Circonstances de l’accouchement
• Durée d’ouverture des membranes
– Plus longue en cas de transm...
Circonstances de l’accouchement (2)
• Mode d’accouchement
Transmission VHC (IC 95 %)
UK EPNH ALHICE
Vaginal 7,7 (4,5-11,9)...
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Rôle de l’allaitement
• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait
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En conclusion
1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si
nécessaire, sinon apr...
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Mère anti-VHC +
Contrôler VIH
ARN du VHC ?
ARN VHC indétectable ARN VHC positif
Pas de risque
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IL28B et infection chez le couple mère-enfant
• Statut ARN + ou – de la mère
– Polymorphisme CC associé à ARN – (résolutio...
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VHB : femme enceinte et enfant
• Femme enceinte
– prévalence de l’infection
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Prévalence de l’infection à VHB chez
la femme enceinte
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Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte
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Relation VHB - grossesse
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grossesse
• Influence de la...
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Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse
 Classiquement :
Absence de morbidité accru...
Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag
HBs sur le devenir de la grossesse
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Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
• Absence d ’aggravation des lésions hépatiques
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Transmission mère-enfant du VHB
• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays
asiatiques à par...
DU Hépatites Virales 2015
Prévention de la transmission :
Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois 6 mois*
<24h
•HBIG :
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DU Hépatites Virales 2015
Prévention de la transmission :
Séro-vaccination anti-HBs
Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*
<24h...
DU Hépatites Virales 2015
Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
• Une séro-vaccination bien conduite
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Transmission in utero du VHB
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– estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à l...
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Transmission mère-enfant du VHB
malgré séro-vaccination
Fréquence en Occident
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Transmission périnatale du VHB
malgré une sérovaccination bien conduite
• Facteurs explicatifs :...
Transmission périnatale du VHB
malgré une sérovaccination bien conduite
• Résultats divergent selon les études :
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Transmission périnatale du VHB
malgré une séro-vaccination bien conduite
• Étude rétrospective f...
Prevention de la transmission intra-utérine du
VHB par lamivudine – méta-analyse
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AgHBs + à la na...
Telbivudine en fin de grossesse pour la
prévention de la transmission périnatale du VHB
Résultats chez enfants
DU Hépatite...
Prevention de la transmission périnatale
du VHB par telbuvidine – méta-analyse
DU Hépatites Virales 2015
Deng et al, Virol...
Prévention de la transmission périnarale
du VHB par Tenofovir
• Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) :
– 11 femme...
Analogues et risque malformatif
Première exposition aux ARV LAM TDF
Tous les
analogues
1er trimestre
Nombre d’anomalies /
...
Definitions of Pregnancy Category
• Pregnancy Category A – Controlled studies show no risk: Adequate, well-controlled
stud...
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Prévention de la transmission intra-utérine
ou périnatale du VHB
• Traitement par Tenofovir : (r...
DU Hépatites Virales 2015
Rôle des mutants VHB dans la transmission
périnatale du NN bien vacciné
• Efficacité de la vacci...
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En conclusion
• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d’éviter la
transmission mère-enfan...
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Roudot thoraval -du cytokines 2015

  1. 1. DU Hépatites Virales 2015 VHC,VHB : femme enceinte et transmission mère-enfant Françoise ROUDOT-THORAVAL Santé Publique, Hôpital Henri Mondor Créteil.
  2. 2. DU Hépatites Virales 2015 VHC : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – Faut-il faire un dépistage systématique ? – relation VHC et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant • incidence • facteurs de transmission • moment de la transmission – problème de l’allaitement
  3. 3. DU Hépatites Virales 2015 Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte • Similaire à celle de la population générale – dépendant du pays d’origine – de l’existence de facteurs de risque (UDIV) • Prévalence chez les femmes en 2004 : – 1,02 % tous âges confondus – augmente avec l’âge (<0.4% avant 40 ans, pic à 2% entre 40 et 49 ans) • Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %
  4. 4. DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014 Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Recommandations de l’ANAES (2001) = Dépistage ciblé chez les femmes ayant des facteurs de risque • naissance en pays de forte ou moyenne endémicité • UDIV • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme enceinte : – Prévalence similaire à celle de la population générale – Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse : • Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible (actuellement) • Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant • Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter
  5. 5. Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Résultats d’études récentes – Irlande : comparaison entre 2006 : dépistage ciblé et 2007, dépistage systématique : • 2006 : VHC+ : 67/4666 (1.4%) • 2007 : VHC+ : 66/9222 (0.7%) • 1 seule femme aurait échappé au dépistage ciblé en 2007 – Ontario : questionnaire pour recherche de FR vs test VHC : • 72% cochaient au moins un FR • Pas de relation entre réponse OUI/NON aux FR et résultat de la sérologie VHC • Relation ++ entre FR majeurs (UDIV, exposition au sang d’un sujet VHC+) et sérologie VHC + F Martyn et al, Ir Med J 2011; CD McDermott et al, J obstet Gynaecol Can 2010) DU Hépatites Virales 2015
  6. 6. DU Hépatites Virales 2015 Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? Quelques arguments pour un dépistage plus systématique • La qualité du dépistage ciblée est inégale • La grossesse représente une période privilégiée : – médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU, infection VHC • Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée • Certaines maternités le pratiquent déjà
  7. 7. DU Hépatites Virales 2015 Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ? • Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né : – Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques : • liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002) • Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque • Risque théorique : aucune preuve de transmission • Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse – Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter + • Le rapport d’experts a recommandé le dépistage systématique chez la femme enceinte, au 1er examen prénatal, avec VHB, VIH * European pediatric HCV network, J Hepatol 2005
  8. 8. DU Hépatites Virales 2015 Relation VHC - grossesse • Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHC
  9. 9. DU Hépatites Virales 2015 Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C : • pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti- VHC. Ainsi FCS/GEU : 6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC- • accouchement normal • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé – Âge gestationnel et poids de naissance comparables E Couturier et coll, BEH 1996
  10. 10. DU Hépatites Virales 2015 Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Femmes enceintes, USA, 2003-2010 : – 32.426.357 accouchements ou fausses couches; 28.663 VHC+ dont 28% avec comorbidités ou usage de drogue (27%) – Complications maternelle chez les femmes VHC+ • Anémie : ORa : 1.21 [1.08-1.35] • Dysfonction thyroïdienne : ORa : 1.37 [1.08-1.74] • Embolie pulmonaire post-accouchement : ORa : 3.05 [1.27-7.32] – Complications néo-natales • Menace de ou accouchement prématuré : ORa = 1.36 [1.24-1.49] • Hémorragie ante-partum : ORa : 1.44 [1.24-1.66] • Retard de croissance in utero : ORa : 1.61 [1.33-1.94] Mécanismes d’action direct ? VHC marqueur de risque ? Rôle des comorbidités ? – Pas de différence en ce qui concerne : le diabète gestationnel, les FC, la pré-éclampsie, la détresse foetale ou la mort foetale PH Chen et al, AASLD 2013
  11. 11. Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse • Risque de cholestase gravidique (??): – Registre suédois des naissances entre 1973 et 2009 : • 11.388 cholestases gravidiques (CG) vs 113.893 contrôles • Risque de développer une affection hépatobiliaire = 2.62 [2.47-2.77] et plus particulièrement hépatite chronique (HR = 5.96, 3.43-10.33), cirrhose (HR = 5.11, 3.29-10.33) et hépatite C (HR = 4.16, 3.14-5.51) • À l’inverse, une affection hépatobiliaire préexistante, notamment une hépatite C était associée à un risque de CG de 5.76 [1.30-25.44] – Mécanisme ??? • Plus grande susceptibilité à l’hépatite C au cours de la CG • Ou dépistage plus fréquent du VHC chez les femmes avec anomalies du bilan hépatique (CG ou autre), suivant les reco de l’EASL • Interaction entre VHC et hormones de la grossesse pouvant le prurit de cholestase HU Marschall et al 2013;58:1385-91 DU Hépatites Virales 2015
  12. 12. DU Hépatites Virales 2015 Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse • Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception » • Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ????? • Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception » • Étude de l’effet des nouveaux anti-viraux est attendu +++ – Intérêt du dépistage – Traitement préventif de la transmission mère-enfant
  13. 13. DU Hépatites Virales 2015 Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur le taux des transaminases ALAT – diminution au cours de la grossesse → taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 % des femmes – réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement • Sur la virémie – augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre – phénomène de tolérance immunitaire • Rares cas de guérison spontanée après accouchement
  14. 14. DU Hépatites Virales 2015 Evolution des ALAT et de la virémie C au cours de la grossesse 0 100 200 300 0 2 4 6 8 ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml) Avant la grossesse Premier trimestre Second trimestre Troisième trimestre < 3 mois après la grossesse GROSSESSE
  15. 15. DU Hépatites Virales 2015 Influence de la grossesse sur l’infection à VHC • Sur les lésions histologiques – Etude cas-témoins, avant-après grossesse cas témoins (n=12) (n=12) Knodell 1ère biopsie 4,8  1,3 5,3  2,0 4,3  3,2 ans Knodell 2ème biopsie 8,4  3,6 5,3  3,3 p=0,016 en moyenne 1,6 ans après accouchement - Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible - Effet protecteur des hormones sur la progression de la fibrose = effet délétère de la ménopause précoce H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004, Codes et al, Gut 2007 Villa et al, Gastroenterology 2011
  16. 16. DU Hépatites Virales 2015 Transmission mère-enfant du VHC (1) • Définition • ARN-VHC + sur ≥2 prélèvements à 3 mois d’intervalle, la 1ère année • Fréquence – Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E : (LTF Yeung et al, Hepatology 2001) Global femmes ARN + taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %) taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %) – Estimée à partir d’une étude prospective européenne (EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005) • 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois • 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR -
  17. 17. Transmission mère-enfant du VHC (2) • Fréquence – Estimée à partir d’une méta-analyse de 70 études entre 1997 et 2012 sur 2512 paires mères-enfants (>18 mois) (L Benova et al, Clin Infect dis 2014) • Mères ARN-VHC +, VIH - : 2017 paires mères-enfants 5.8% [IC 95% : 4.2-7.8] (extrêmes : 1.1-10.7%) • Mères ARN-VHC+, VIH+ : 495 paires mères-enfants 10.8% [IC95% : 7.6-15.2%] (extrêmes : 4.2-28.5%) – Limites : • définition de transmission sur 1 seul dosage d’ARN dans 16% des cas • Forte hétérogénéité DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014
  18. 18. DU Hépatites Virales 2015 Transmission mère-enfant du VHC • Moment de la transmission : – In utero : • Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance • Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + : (J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005) 31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jour pas de facteur de risque évident • Expliquerait l’inefficacité de la césarienne – Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois • Après rupture des membranes ou passage dans la filière • Discordance chez jumeaux, risque accru chez le second
  19. 19. Facteurs de transmission virologiques • La charge virale chez la mère : – Relation entre importance de la CV et risque de transmission • Forte charge virale = risque accru de transmission (Otho et al, NEJM 1994; Resti et al, BMJ 1998; Conte et al, Hepatology 2000; Mast et al, JID 2005….) • Importants chevauchements de charge virale entre mères transmettant et mères ne transmettant pas le VHC – Pas de seuil standardisé (UI) pour définir haut risque vs bas risque • Techniques différentes dans les études multicentriques • Dates de détermination hétérogènes – Pas de recommandation possible de prévention • Pas de traitement anti-viral actuellement utilisable pendant la grossesse • Possibilité future de traitement par AVD ??? • Le génotype • Pas de relation évidente entre génotype et transmission • Même fréquence chez enfants infectés que dans la population DU Hépatites Virales 2015
  20. 20. DU Hépatites Virales 2015 Caractéristiques maternelles • Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmission Femmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE Benova et al femmes VIH + 19,4 % 8,7 % 10,9 % 10,8% femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 % 5,8% * 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007, Benova et al, CID 2014 • Facteurs génétiques : missmatch HLA – DRB1 protecteur (Bevilacqua E et al, EPHN, Virology 2009)
  21. 21. DU Hépatites Virales 2015 Circonstances de l’accouchement • Durée d’ouverture des membranes – Plus longue en cas de transmission (accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne • > 6h associé à OR = 9,3 • Monitorage foetal interne : OR = 6,7 E.E. Mast et al, JID 2005
  22. 22. Circonstances de l’accouchement (2) • Mode d’accouchement Transmission VHC (IC 95 %) UK EPNH ALHICE Vaginal 7,7 (4,5-11,9) Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4) en urgence 5,9 (1,0-17,2) Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1) Méta-analyse (Arch Gynecol Obstet 2011) : OR =1.1 pour césarienne vs vaginal, mais pas de dissociation entre césarienne programmée et césarienne en urgence! Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007 DU Hépatites Virales 2015
  23. 23. DU Hépatites Virales 2015 Rôle de l’allaitement • ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %) • quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log •Taux de transmission selon le type d’allaitement au sein au biberon Yeung (2001) 6,0 % 6,3 % EPHN (2005) 4,9 % 5,7 % • EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein
  24. 24. DU Hépatites Virales 2015 En conclusion 1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?) 2. Pendant la grossesse : - pas de surveillance particulière - PCR (quantitative) pour évaluer le risque - pas de mesure connue pour prévenir le risque 3. Après la grossesse : - autoriser l’allaitement si la mère le désire - chez le bébé : (PCR après 6 mois) sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission
  25. 25. DU Hépatites Virales 2015 Mère anti-VHC + Contrôler VIH ARN du VHC ? ARN VHC indétectable ARN VHC positif Pas de risque détection précoce étude différée +++ (inquiétude familiale) ARN VHC à 3 mois ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contamination vérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ans vers 2 ans 3-6 mois plus tard Si ARN + : surveiller anti-VHC ARN VHC et ALAT +/- ARN VHC Evaluer à 3 ans et ALAT Société Française de Pédiatrie
  26. 26. IL28B et infection chez le couple mère-enfant • Statut ARN + ou – de la mère – Polymorphisme CC associé à ARN – (résolution spontanée) – Mères CC : 39%, vs mères non-CC : 18% • Transmission mère-enfant – Liée à la charge virale de la mère, pas au génotype de l’IL28B • Evolution de l’infection chez l’enfant – Nouveau-nés CC : • 8/9 ont une infection résolutive – Nouveau-nés non CC : • 6/13 ont une infection résolutive (p = 0.05) seul facteur en analyse multivariée, associé à la clearance virale chez le NN A Ruiz-Extremra, Hepatology 2011DU Hépatites Virales 2015
  27. 27. DU Hépatites Virales 2015 VHB : femme enceinte et enfant • Femme enceinte – prévalence de l’infection – dépistage de l ’infection – relation VHB et grossesse • Enfant – transmission mère-enfant avant 1992 – prévention : • Pendant la grossesse ? • séro-vaccination anti –HBs à la naissance
  28. 28. DU Hépatites Virales 2015 Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte • Portage chronique de l ’Ag HBs : – Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence 2004 – Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 % nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 % – Analyse des certificats de santé du 8è jour en 2010: 0,7% en France métropolitaine • Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997. incidence estimée : 0,2/105 en 2010 chez femmes en âge de procréer
  29. 29. DU Hépatites Virales 2015 VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 41 89 80 59 37 27 19 70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998
  30. 30. DU Hépatites Virales 2015 VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge 41 89 80 59 37 27 19 70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 à 12 13 à 15 16 à 20 SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998 30 à 32 33 à 37 38 à 41 Age en 2015 Chez les femmes scolarisées en France dans les années 90
  31. 31. DU Hépatites Virales 2015 Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte • Obligatoire depuis mars 1992 • au sixième mois de grossesse  permet le diagnostic du portage chronique de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication) et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre • Respect de l’obligation ? – France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB – France (Picardie) 2006 : absence de traçabilité du dépistage : 10%, pas de rattrapage à l’accouchement ni sérovaccination des BB – Analyse des certificats du 8ème jour en 2010 : il existait un résultat d’Ag HBs pour 87,8% des femmes • Regroupement des examens (VIH, toxo, agglu …, VHB, VHC) au 1er examen prénatal (recommandation du rapport d’experts 2014)
  32. 32. DU Hépatites Virales 2015 Relation VHB - grossesse • Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse • Influence de la grossesse sur l’infection à VHB
  33. 33. DU Hépatites Virales 2015 Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse  Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +: • accouchement normal • pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs : • pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)  Etudes négatives récentes • Risque de transmission par amiocentèse chez les femmes à forte charge virale (Wei YI et al, J Hepatol 2014) (placenta antérieurs ++)
  34. 34. Etudes de l’impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la grossesse • Etude chinoise – Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque – 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées – Plusieurs complications prénatales – En analyse multivariée : • Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008) • Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023) • Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046) – Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..) • Étude américaine – Sur base de données hospitalières des grossesses 1995-2005 ( 300.000) – En analyse multivariée : • Naissance prématurée OR= 1.65 (p<0.001) KY Tse et al : J Hepatol 2005; KLB Reddick et al, J viral hepat 2011 DU Hépatites Virales 2015
  35. 35. DU Hépatites Virales 2015 Influence de la grossesse sur l’infection à VHB • Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) : – soit stable – soit ↑ d’1 log en fin de grossesse ou juste après accouchement • Réactivations décrites, avec décompensation ou hépatite fulminante (Nguyen et al, Alim Pharmacol Ther 2009) • cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la réplication virale dans les mois suivant l’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989) • Possibilité d’exacerbation après accouchement –  ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement – chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)
  36. 36. DU Hépatites Virales 2015 Transmission mère-enfant du VHB • Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + : Marqueur sérique Risque de transmission chez la mère néonatale Ag HBe + 90-95 % HBV-DNA + # 100 % anti HBe + 20 %
  37. 37. DU Hépatites Virales 2015 Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Naissance 1 mois 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose Schéma vaccinal recommandé en France
  38. 38. DU Hépatites Virales 2015 Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois* <24h •HBIG : 100 UI IM • VACCIN IM 1 dose enfant VACCIN IM 2ème dose VACCIN IM 3ème dose *en respectant un minimum de 60 j entre 2è et 3è dose (VACCIN IM) Dose supplémentaire Pour <2kg, <32sem Schéma vaccinal recommandé en France Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois) Respect de cette recommandation ?
  39. 39. DU Hépatites Virales 2015 Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination • Une séro-vaccination bien conduite  protection efficace chez # 95 % des nouveaux-nés • Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero – Transmission périnatale – Virus mutants
  40. 40. DU Hépatites Virales 2015 Transmission in utero du VHB • Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance, sur sang veineux périphérique – 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+ • Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ? – Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré • Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepat, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine • Pas de modification de l’ADN chez la mère • Marqueurs HBV chez NN : – Absence d’Ac anti-HBs dans le groupe traité – Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)
  41. 41. DU Hépatites Virales 2015 Transmission mère-enfant du VHB malgré séro-vaccination Fréquence en Occident • Pas de données en France – Depuis la mise en place de la DO des hépatites aigues B (2003-2011): – 7 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination – dont 2 hépatites fulminantes • En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs + – Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance – À 5-14 ans après immunisation : • 17 (3,3 %) anti-HBc +, dont 3 (0,6 %) Ag HBs + • 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml • Aux USA (A Kubo et al, Ann Intern Med 2014) – 4446 BB nés de 3253 mères Ag HBs+ entre 1997 et 2010, séro-vaccinés – Transmission 0,75% , liée au statut HBe et toujours (3,6%) ADN>5.107 UI (=7.7 log UI)
  42. 42. DU Hépatites Virales 2015 Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++ – accouchement difficile avec  durée de rupture des membranes Copies/ml ADN du VHB chez la mère Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12) Yuan J, J viral hepatitis 2006
  43. 43. Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite • Résultats divergent selon les études : 4.91 0 3.02 5.46 9.62 0 2 4 6 8 10 12 toutes femmes < 6 log 6.0-6.99 log 7.0-7.99 log > 8 log TauxdetransmissionM-E GR Han, AASLD 2011 ADN-VHB maternel (log copies/ml) DU Hépatites Virales 2015
  44. 44. DU Hépatites Virales 2015 Transmission périnatale du VHB malgré une séro-vaccination bien conduite • Étude rétrospective française : – 28 femmes avec charge virale ≥105 UI/ml (12% des femmes Ag HBs+) – 41 BB entre 2004 et 2011 • 11/41 (27%, IC 95% : 14-43) sont Ag HBs + • 14/41 (34%, IC 95% : 20-51) sont Ac anti-HBc et Ac anti HBs + – Transmission liée à présence d’Ag HBe chez la mère et ADN > 108 UI – Malgré sérovaccination +/- bien conduite Nécessité de demander une charge virale devant un Ag HBs + au cours de la grossesse P Sellier et al, EASL 2013
  45. 45. Prevention de la transmission intra-utérine du VHB par lamivudine – méta-analyse DU Hépatites Virales 2015 AgHBs + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,38 [0,15 – 0,94] ADN du VHB + à la naissance Lamivudine vs. contrôle OR = 0,22 [0,12 – 0,40] SHI Z et al, Obstet Gynecol 2010
  46. 46. Telbivudine en fin de grossesse pour la prévention de la transmission périnatale du VHB Résultats chez enfants DU Hépatites Virales 2015 Han RG, AASLD 2010 Evolution de l’ADN chez les mères 190 femmes Ag HBs+, Ag Hbe+, ADN>6 log c/ml; étude non randomisée, Telbivudine 600 mg/j (20-30 s →4-24 s post partum) vs pas de traitement ADNduVHB(log10copies/ml) p=0.134 p<0.001 %enfantsAgHBs+ p<0.001 p=0.004
  47. 47. Prevention de la transmission périnatale du VHB par telbuvidine – méta-analyse DU Hépatites Virales 2015 Deng et al, Virology Journal 2012
  48. 48. Prévention de la transmission périnarale du VHB par Tenofovir • Série de cas (CQ Pan et al, Dig Dis Sci 2012) : – 11 femmes Ag Hbe +, ADN-VHB ≥7 log UI/ml – TDF : médiane de 10 semdiminution de la CV de 8,87 0,45 à 5,25 1,79 – Enfants séro-vaccinés à la naissance : tous AgHBs négatif à 28-36 sem après la naissance (5 allaités); aucune malformation congénitale – Mères : • Pas d’exacerbation définie par ALAT > 5 fois la valeur de base ou >10N • Rebond de la CV >2 log copies chez toutes • Etude observationnelle (AJ Greenup et al, J Hepatol 2014): – 130 grossesses avec CV >7 logUI : 58 TDF, 52 LAM, 20 pas de ttt –  CV de 3.6 et 2.8 log UI respectivement; échec viral dans 3 et 18% – Transmission ME : 2% et 0% vs 20% dans le groupe non traité DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014
  49. 49. Analogues et risque malformatif Première exposition aux ARV LAM TDF Tous les analogues 1er trimestre Nombre d’anomalies / naissances vivantes 91/3.089 14/606 126/4.329 Prévalence (IC95) 2,9 % (2,4-3,6) 2,3 % (1,3-3,9) 2,9 % (2,4-3,5) 2e et 3e trimestres Nombre d’anomalies / naissances vivantes 121/4.631 5/336 145/5.618 Prévalence (IC95) 2,6 % (2,2-3,1) 1,5 % (0,5-3,4) 2,6 % (2,2-3,0) • Registre de déclaration volontaire des grossesses sous analogues • Malformations fœtales dans la population générale (registre CDC) : 2,7 % Brown RS et al. EASL 2009 • Majorité des patientes sont VIH + (multithérapies) DU Hépatites Virales 2015 www.APRegistry.com
  50. 50. Definitions of Pregnancy Category • Pregnancy Category A – Controlled studies show no risk: Adequate, well-controlled studies in pregnant women failed to demonstrate risk to the fetus. • Pregnancy Category B – No evidence of risk in humans: Either animal findings show risk, but human findings do not; or, if no adequate human studies have been done, • animal findings are negative. • Pregnancy Category C – Risk cannot be ruled out: Human studies are lacking, and animal studies are either positive for fetal risk, or lacking as well. However, potential benefits may justify the potential risk. • Pregnancy Category D – Positive evidence of risk: Investigational or postmarketing data show risk to the fetus. Nevertheless, potential benefits may outweigh the potential risk. • Pregnancy Category X – Contraindicated in pregnancy: Studies in animals or humans, or investigational or postmarketing reports, have shown fetal risk which clearly outweighs any possible benefit to the patient. DU Maladies Infectieuses et Foie 5/12/2014
  51. 51. DU Hépatites Virales 2015 Prévention de la transmission intra-utérine ou périnatale du VHB • Traitement par Tenofovir : (recommandation EASL) – Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA – Large utilisation chez les femmes VIH + • Bonne tolérance • pas d’excès de malformations chez le NN – Puissance anti-virale B – Bon profil de résistance – Peu de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B – Très faible passage dans le lait maternel +++ (sous une forme non biodisponible) – Modification récente du RCP : « La prescription de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire ». • L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés, mais CI en cas de traitement de la mère par analogues ? • Intérêt d’un dépistage chez la femme enceinte avant 6 mois++++
  52. 52. DU Hépatites Virales 2015 Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné • Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ? • Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface – Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe - – Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination
  53. 53. DU Hépatites Virales 2015 En conclusion • La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveau-nés à risque • Des problèmes persistent : – Qualité du dépistage pour séro-vaccination de tous les enfants nés de mère Ag HBs + – Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale (efficacité à long terme) – Prévention efficace de la transmission in utero ou périnatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 7-8 log UI • Mesure systématique de l’ADN après dépistage d’un Ag HBs + • Proposition d’un traitement court par TDF en cas de forte charge virale ≥7 log UI

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