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LES PROTEINES RESA DE
  PLASMODIUM FALCIPARUM


Dr Rémy Durand
Atelier Paludisme, IPM Avril 2008
Le paludisme
• Première maladie parasitaire mondiale
• 40% de la population mondiale exposée
• 500 millions de cas cliniques annuels (R. Snow, Nature
  2005)

• 2 millions de morts (en Afrique, 1 enfant sur 20 avant
  l’âge de 5 ans)
• Nombreux porteurs asymptomatiques ou pauci-
  symptomatiques en zone de forte endémie
Paludisme d’importation en France

• Environ 5000 cas/an
  – 1/4 enfants
  – 60% migrants africains
• P. falciparum : 85%
• Pas de prévention ou inadéquate
• Mortalité : 10 à 20 cas /an
Structure générale des
    apicomplexes
Le mérozoïte de P. falciparum
Stades érythrocytaires (d’après Silamut et al.,
                Am J Pathol 1999)
Invasion de l’hématie
Cinétique de sécrétion
Jonction parasite/hématie
Formation de la vacuole parasitophore
Cycle intra érythrocytaire
Export des protéines de P. falciparum
Protéines à motif Pexel
(A : structure typique; B : structure de PfEMP1)
Le motif Pexel
Structure des protubérances
          (knobs)
Adhésion à la cellule endothéliale
Adhésion des hématies parasitées aux cellules
endothéliales et formation de rosettes
Formation de rosette
La fièvre au cours de l’accès
               palustre
• Accès fébrile : élévation de la température
  corporelle.
• Réponse au stress causé par différents agents
  pathogènes (bactéries, virus, parasites, levures...)
• Présente au cours de maladies auto-immunes et de
  nombreuses autres pathologies dont les cancers.
La fièvre au cours de l’accès
              palustre
• Symptôme le plus fréquent, généralement
  bénin.
• Accès fébrile consécutif à la rupture des
  schizontes matures : libération de toxines
  (hémozoïnes +++).
• Activation des monocytes par les toxines :
  libération de TNF alpha.
Τ
                   Relation cycle-manifestations cliniques



  37°c



primoinfestation
                     8                   20                  J/an


                   Cliniquement muette




                                                             OMS
Modifications de l’hématie
            parasitée
• Pendant l’invasion, insertion de protéines
  du parasite dans la membrane de l’hématie.
• Au cours de la maturation du parasite, envoi
  de protéines parasitaires dans le cytoplasme
  et vers la membrane de l’hématie.
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      l’hématie par P. falciparum
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  réduction de la déformabilité (augmentation de la
  rigidité membranaire).
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  (ions et autres molécules).
• Acquisition de petites protubérances (knobs),
  augmentation de l’adhésion aux surfaces
  endothéliales.
Hématie parasitée par P. falciparum

• Environ 400 protéines de P. falciparum
  potentiellement exportées dans l’hématies:
  – 225 protéines de virulence
  – 160 protéines de remodelage

  Pei et al. Blood 2007
Hématie parasitée par P. falciparum

• Seulement 5 protéines bien étudiées:
   – PfEMP1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein
     1)
   – PfEMP3
   – KAHRP (Knob-Associated Histidine-Rich Protein)
   – MESA (Mature parasite-infected Erythrocyte Surface
     Antigen
   – RESA (Ring parasite-infected Erythrocyte Surface
     Antigen)
Les protéines RESA.
Resa1 (Pf 155)

• Proteine de 155 kDA, codée par un gène à 2 exons du
  chromosome 1.
• Présence de 2 blocs de répétitions (très immunogènes) :
  répétitions 5’ et répétitions 3’.
• Entre les blocs de répétitions:
   – 70 acides aminés avec homologie protéines chaperones DnaJ.
   – domaine de liaison à la spectrine
• Du côté N-terminal:
   – domaine analogue à la Bande 3
   – motif PEXEL
   – signal hydrophobe
Localisation de la protéine RESA




                 HRP1
Fonction antigénique des
    protéines RESA
Rôle de la protéine RESA1
• RESA1 produite au stade mature du parasite et stockée
  dans les granules denses.
• Après l’invasion, libération dans la vacuole parasitophore,
  passage dans le cytosol de l’hématie, phosphorylation et
  localisation sous la membrane de l’hématie.
• RESA1 détectable jusqu’à 18 à 24 h après l’invasion, puis
  disparaît progressivement.
• Rôle de RESA1 au niveau du cytosquelette de l’hématie
  parasitée.
Le cytosquelette
Le réseau de spectrine
• Tétramère α2β2 prédominant dans la cellule.
• Brin flexible de 200 nm de large composé
  d’une succession d’unités répétées.
• Association d’une chaîne de spectrine α et
  d’une chaîne de spectrine β: hétéro dimère.
• Association de 2 hétéro dimères: formation
  d’un tétramère.
Le cytosquelette de l’hématie
Le cytosquelette de l’hématie
Schéma du cytosquelette
Rôle de RESA1 dans la
stabilisation de la spectrine
Le cytosquelette de l’hématie
Rôle de RESA1

• Augmentation de la stabilité mécanique de la membrane de
  l’hématie parasitée.
• Inhibition de la formation de vésicules induites par la
  chaleur.
• Augmentation de la résistance à une nouvelle invasion de
  l’hématie parasitée.

  Pei et al. Blood 2007.
Rôle de RESA1

• Protection de l’hématie parasitée des effets de la
  température (41°C, 50 °C) par comparaison avec des
  hématies saines ou infectées par des parasites RESA1
  délétés.
• Augmentation éventuelle (à confirmer) de l’adhésion des
  hématies parasitées au CD36 en condition de flux (des
  molécules accessoires non exposées à la surface de
  l’hématie peuvent moduler les propriétés d’adhésion).

  Diez Silva et al. Molecular Microbiology 2005.
Effet de RESA1 sur la déformabilité de
              l’hématie parasitée

• RESA1 réduit la déformabilité des hématies hôtes
  essentiellement aux stades jeunes du parasite (anneau).
• Augmentation de la stabilité mécanique et osmotique de la
  membrane de l’hématie parasitée (anneau).
• L’effet est plus prononcé aux températures fébriles.

   Mills et al. PNAS 2007
Formation de vésicules
37°C                  50°C
                                                                        Exposition des hématies parasitées au stade
                                                                     anneau à des températures « fébriles »: inhibition
                                                                               de la croissance des parasites
                                                                                           resa-KO
FUP/CB                                                                             0h           Rings   24 h          48 h          72 h
                                                                                        6h
                                                                                                                                      37 °C
                                                                                        41°C
                                                                                   Libération des                                Parasitémie
                                                                                   mérozoites                                    après 72 h


resa1-KO
                                                                              50




                                                 % inhibition (sur 1 cycle)
                                                                              40

  L’expression de RESA est corrélée à la                                      30
  protection contre la fragmentation
  spontanées des hématies à 50°C,                                             20
  température de transition thermique
  associée à la dénaturation irréversible                                     10
  de la spectrine
                                                                              0
                                                                                           FUP/CB       A3F8 RESAKO          A3F8 revertant
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Les protéines RESA de Plasmodium falciparum

  • 1. LES PROTEINES RESA DE PLASMODIUM FALCIPARUM Dr Rémy Durand Atelier Paludisme, IPM Avril 2008
  • 2. Le paludisme • Première maladie parasitaire mondiale • 40% de la population mondiale exposée • 500 millions de cas cliniques annuels (R. Snow, Nature 2005) • 2 millions de morts (en Afrique, 1 enfant sur 20 avant l’âge de 5 ans) • Nombreux porteurs asymptomatiques ou pauci- symptomatiques en zone de forte endémie
  • 3. Paludisme d’importation en France • Environ 5000 cas/an – 1/4 enfants – 60% migrants africains • P. falciparum : 85% • Pas de prévention ou inadéquate • Mortalité : 10 à 20 cas /an
  • 4.
  • 6. Le mérozoïte de P. falciparum
  • 7.
  • 8.
  • 9. Stades érythrocytaires (d’après Silamut et al., Am J Pathol 1999)
  • 13. Formation de la vacuole parasitophore
  • 15. Export des protéines de P. falciparum
  • 16. Protéines à motif Pexel (A : structure typique; B : structure de PfEMP1)
  • 19. Adhésion à la cellule endothéliale
  • 20. Adhésion des hématies parasitées aux cellules endothéliales et formation de rosettes
  • 21.
  • 23.
  • 24.
  • 25. La fièvre au cours de l’accès palustre • Accès fébrile : élévation de la température corporelle. • Réponse au stress causé par différents agents pathogènes (bactéries, virus, parasites, levures...) • Présente au cours de maladies auto-immunes et de nombreuses autres pathologies dont les cancers.
  • 26. La fièvre au cours de l’accès palustre • Symptôme le plus fréquent, généralement bénin. • Accès fébrile consécutif à la rupture des schizontes matures : libération de toxines (hémozoïnes +++). • Activation des monocytes par les toxines : libération de TNF alpha.
  • 27. Τ Relation cycle-manifestations cliniques 37°c primoinfestation 8 20 J/an Cliniquement muette OMS
  • 28. Modifications de l’hématie parasitée • Pendant l’invasion, insertion de protéines du parasite dans la membrane de l’hématie. • Au cours de la maturation du parasite, envoi de protéines parasitaires dans le cytoplasme et vers la membrane de l’hématie.
  • 29. Remodelage de la membrane de l’hématie par P. falciparum • Perte de la forme normale discoïde de l’hématie, réduction de la déformabilité (augmentation de la rigidité membranaire). • Augmentation de la perméabilité membranaire (ions et autres molécules). • Acquisition de petites protubérances (knobs), augmentation de l’adhésion aux surfaces endothéliales.
  • 30. Hématie parasitée par P. falciparum • Environ 400 protéines de P. falciparum potentiellement exportées dans l’hématies: – 225 protéines de virulence – 160 protéines de remodelage Pei et al. Blood 2007
  • 31. Hématie parasitée par P. falciparum • Seulement 5 protéines bien étudiées: – PfEMP1 (P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein 1) – PfEMP3 – KAHRP (Knob-Associated Histidine-Rich Protein) – MESA (Mature parasite-infected Erythrocyte Surface Antigen – RESA (Ring parasite-infected Erythrocyte Surface Antigen)
  • 33. Resa1 (Pf 155) • Proteine de 155 kDA, codée par un gène à 2 exons du chromosome 1. • Présence de 2 blocs de répétitions (très immunogènes) : répétitions 5’ et répétitions 3’. • Entre les blocs de répétitions: – 70 acides aminés avec homologie protéines chaperones DnaJ. – domaine de liaison à la spectrine • Du côté N-terminal: – domaine analogue à la Bande 3 – motif PEXEL – signal hydrophobe
  • 34. Localisation de la protéine RESA HRP1
  • 35. Fonction antigénique des protéines RESA
  • 36. Rôle de la protéine RESA1 • RESA1 produite au stade mature du parasite et stockée dans les granules denses. • Après l’invasion, libération dans la vacuole parasitophore, passage dans le cytosol de l’hématie, phosphorylation et localisation sous la membrane de l’hématie. • RESA1 détectable jusqu’à 18 à 24 h après l’invasion, puis disparaît progressivement. • Rôle de RESA1 au niveau du cytosquelette de l’hématie parasitée.
  • 38. Le réseau de spectrine • Tétramère α2β2 prédominant dans la cellule. • Brin flexible de 200 nm de large composé d’une succession d’unités répétées. • Association d’une chaîne de spectrine α et d’une chaîne de spectrine β: hétéro dimère. • Association de 2 hétéro dimères: formation d’un tétramère.
  • 39. Le cytosquelette de l’hématie
  • 40. Le cytosquelette de l’hématie
  • 42. Rôle de RESA1 dans la stabilisation de la spectrine
  • 43. Le cytosquelette de l’hématie
  • 44. Rôle de RESA1 • Augmentation de la stabilité mécanique de la membrane de l’hématie parasitée. • Inhibition de la formation de vésicules induites par la chaleur. • Augmentation de la résistance à une nouvelle invasion de l’hématie parasitée. Pei et al. Blood 2007.
  • 45. Rôle de RESA1 • Protection de l’hématie parasitée des effets de la température (41°C, 50 °C) par comparaison avec des hématies saines ou infectées par des parasites RESA1 délétés. • Augmentation éventuelle (à confirmer) de l’adhésion des hématies parasitées au CD36 en condition de flux (des molécules accessoires non exposées à la surface de l’hématie peuvent moduler les propriétés d’adhésion). Diez Silva et al. Molecular Microbiology 2005.
  • 46. Effet de RESA1 sur la déformabilité de l’hématie parasitée • RESA1 réduit la déformabilité des hématies hôtes essentiellement aux stades jeunes du parasite (anneau). • Augmentation de la stabilité mécanique et osmotique de la membrane de l’hématie parasitée (anneau). • L’effet est plus prononcé aux températures fébriles. Mills et al. PNAS 2007
  • 48. 37°C 50°C Exposition des hématies parasitées au stade anneau à des températures « fébriles »: inhibition de la croissance des parasites resa-KO FUP/CB 0h Rings 24 h 48 h 72 h 6h 37 °C 41°C Libération des Parasitémie mérozoites après 72 h resa1-KO 50 % inhibition (sur 1 cycle) 40 L’expression de RESA est corrélée à la 30 protection contre la fragmentation spontanées des hématies à 50°C, 20 température de transition thermique associée à la dénaturation irréversible 10 de la spectrine 0 FUP/CB A3F8 RESAKO A3F8 revertant Diez-Silva et al; Molecular Microbiology 2005