Paludisme à Plasmodium. vivax

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Paludisme à Plasmodium. vivax - Conférence de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Didier MENARD - Institut Pasteur de Madagascar - dmenard@pasteur.mg

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Paludisme à Plasmodium. vivax

  1. 1. Quelques données surle paludisme àPlasmodium vivaxDidier MénardUnité de Recherche sur le PaludismeInstitut Pasteur de MadagascarAtelier Paludisme 2006
  2. 2. Poids du paludisme à P. vivax2ème espèce la plus fréquente après P. falciparum (70-90 M/an)Maladie le plus souvent persistante et invalidanteResponsable d’une morbidité élevée ,Mortalité (30 cas décrits) indirecte souvent liée à d’autres maladies (+système de santé défaillant)(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)Afrique 3-5 % (Absence de l’Ag Duffy en Afrique de l’Ouest et Centrale)Afrique de l’est :Soudan 5-10% (Babiker et al, unpublished data),Afrique du Sud ou Madagascar 20 %, (Bagster Wilson D et al, 1950. A review of hyperendemic malaria. Trop Dis Bull 47:677–698)en Ethiopie 20- 40% (Mengesha T et al, in Ethiopia. East Afr Med J 76:626–629, Ministry of Health, Ethiopia, 2000)65 % (49% des cas)20% (81% des cas)4,5% (81% des cas)12,5% (71% des cas)0,2% (100% des cas)
  3. 3. TransmissionINTENSEAfrique tropicale/PNGMOYENNEAsie du Sud Est, Ouest Pacifique,AmSudFAIBLEAmCentrale, MéditérannéeMoyen Orient et Europe de Sud0 à 20 %50 à 70 %80 à 100 %Ratio P.vivax / P. falciparumConditions favorablesConditions difficilesPfPv
  4. 4. Hier …Jusqu’au XXème siècle : Monde habité (sauf Afrique de l’ouest et Centrale)Selon John MacCulloch : Sud Angleterre, Suède, Allemagne, Pologne, Russie, Hollande, France,Espagne, Italie, Grèce, Turquie, Balkans et ailleurs (Poids du paludisme à Pv : 20 ans vs 40 ans)Europe : diminution de la mortalité avec éradication (amélioration des conditions de vie, et del’environnement, rupture du cycle de Pv milieu du XXème siècleIdem USAEx. Sri Lanka : Eradication, diminution significative de la mortalité(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)
  5. 5. Aujourd’hui …Lié à la pauvretéAtteints toutes les tranches d’age (transmission faible pour induire une immunité : 10 à 30 infectionsdans la vie)Poids socio économique : Corrélation négative avec la croissance économiqueCoût du traitement, productivité,Agriculture : en même temps que la saisons des pluiesEx USA 1920 : diminution de 1/3 à ¼ de la productivité entre les régions Sud et Nord(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)
  6. 6. OriginesP. Simium plus proche des souches de P. vivax de l’Afrique/Asie que des souches de P. vivax de l’AmSud(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)
  7. 7. Afrique (AgDu- 95-99%) – Arabie (AgDu- 50-60%) – Inde - AsieEurope - AmériquesAfrique selection Duffy - : très longue, population peu importante,transmission intense (Europe, transmission faible et rare contact)(Carter R, in Trends in Parasitology, 2003)
  8. 8. Principales caractéristiques biologiquesGamétocytogénèse précoce (avant l’apparition des signes cliniques)Production d’hypnozoïtes (relapse)Immunité faible (zone de transmission moyenne ou faible)PNG : semi immun vers 10-15 ansSemi-immun : diminution de l’intensité des signes cliniques après quelques épisodes (5-10ans)Ex : Sri Lanka Pv et PfIncidence de Pv diminue avant celle de PfPvPf(MENDIS K et al, in Am. J. Trop. Med. Hyg., 64(1, 2)S, 2001, pp. 97–106)
  9. 9. Caractéristiques cliniques (1)(Sattabongkot et al, , in Trends in Parasitology, 2004)
  10. 10. • Maladie aigue très marquée avec fièvre élevée 40.5°C (non liée au pic de TNF), périodique 48h (éclatement des schizontes, diffusion d’endotoxines);Infection synchrone• Précédée 1 heure avant prodromes (sensation de froid et douleurs puis sueurs)• Dure 4 à 8 h, puis sommeil léthargique• Taux élevé de TNF (+ important que pour Pf sévère)différence en durée et localisation chez l’homme• Complications rares mais possibles : atteintes pulmonaires, détresserespiratoire, rupture splénique, neuropaludisme(Tanios et al., 2001; Rajput et al., 2000; Carlini et al., 1999; Pukrittayakamee et al., 1998).• Anémie : conséquences fréquentes des infections à Pv (dysérythropoèse +hémolyse des GR et GRP)• Grossesse : pas de séquestration mais anémieCaractéristiques cliniques (2)
  11. 11. Parasite ré-emergent dans des régions indemnes :Chine, Corée, USA (virginie 2002 cas sporadiques) car les vecteursprésents et réintroduction du parasites (voyageurs, immigrants ousoldats)Augmentation de la prévalence de Pv dans les zones communes avecPfThailande : 1965 < 20 % 2002 > 50%Pourquoi ?Hypnozoïtes (relapse) et gamétocytogénèse précoceUtilisation d’antipaludiques efficaces contre Pf (ACT)Epidémiologie/moyens de lutte (1)
  12. 12. Changement de vecteurs// insecticidesThaïlande changement dans l’abondance et la composition des vecteurs• diminution de An dirus (Pf) et• augmentation de An barbirostris/campestris groupe (vecteurssecondaires mais très anthrophiles et susceptibles uniquement à PvAn dirus : sporozoïtes de Pv présents 2 jours avant Pf (11 j vs 13 j)Vecteurs à vie courte, meilleur transmission de PvNécessité de bien identifier les espèces vectrices de Pv (vecteurs principaux etsecondaires), leur sensibilité aux insecticides, leur comportementEpidémiologie/moyens de lutte (2)
  13. 13. Epidémiologie/moyens de lutte (3)BackgroundEffet protecteur des MII vis-à-vis des vecteurs infectés par Pf et PvMethodsCapture de moustiques (18:00 - 06:00) + indice sporozoitique (ELISA)Results and discussionThe distribution of sporozoite positive mosquitoes in three four-hour periods (18:00-22:00, 22:00-02:00 & 02:00-06:00) showed that a higher proportion of P. vivax-infected mosquitoes were bitingbefore people retired to bed under the protection of bednets.Are insecticide-treated bednets more protective against Plasmodium falciparum than Plasmodiumvivax-infected mosquitoes?Moses J Bockarie and Henry Dagoro Malaria Journal 2006, 5:15Proportions of Plasmodium falciparum (shaded bar)and P. vivax (dotted bar) positive Anopheles farautiin three four-hour time periods between 18:00 and06:00, on Lihir Island, Papua New Guinea.
  14. 14. Avant MII308 mosquitoes collected includedeight (2.0%) P. falciparum-positive andfour (1.0%) P. vivax-positive specimens, giving a parasite ratio of 2:1.Après MII908 mosquitoes caughtshowed a significant decrease for P. falciparum (0.7%)and a slight increase for P. vivax (1.3%),resulting in a post intervention parasite ratio of 1:2.ConclusionThese findings suggest that people sleeping under treated bednets may be moreexposed to P. vivax than P. falciparum-infected mosquitoes before going to sleepunder the protection of bednets.This difference in the biting behaviour of mosquitoes infected with different malariaparasites may partly explain the change in the P. falciparum:P. vivax formula after theintroduction of ITNs.
  15. 15. Ex : Sri lanka après 1964Epidémiologie/moyens de lutte (3)PfPv1950 : Pf et Pv prévalence similaire avec 1-3 M de cas1964 : 150 cas1968 : explosion du nombre de cas (0.5 M seulement 0.2% Pf)1971 : ré augmentation progressive du nombre de cas (< 0.5% Pf)1975 : Pf 15% des cas (x100) : apparition des souches CQR1985-1993: stabilité du nombre de cas ( 20 % Pv CQS)Ex: Vanuatu 1990 : Traitement de masse, MII, poisson larvicideAvant prédominance de Pf , Disparition de Pf en 1 an , Disparition de Pv en 5 ans
  16. 16. Pv et traitements (1)Pf : CQR en 1957 Thaïlande puis AmSud puis disséminationdans le reste du monde (Baird et al., 1997).Pv : CQR 1989 PNG puis Indonésie, Myanmar, Inde, Guyane,Brésil (sporadique)(Pukrittayakamee and White, 2001; White et al., 1999)• Pourquoi ?– Pf : gamétocytes 10 jours après les signes cliniques, traitementagit sur les formes asexués qui produisent ensuite des gaméto (sirésistance, les gaméto sont porteurs de la résistance) : sélectiondes gènes de résistance– Pv : gaméto apparaissent un peu avant les signes cliniques. Pasde traitement donc pas de pression médicamenteuse, pas desélection des gènes de résistanceCQActivité gametocytocideEfficace à la dose de 0.3 g (1.5 g)
  17. 17. SP :apparition rapide de résistance de Pv (Peters, 1987).Thailande (Pukrittayakamee et al., 2000b)Résistance intrinsèque ?? NONUtilisation massive de SP contre Pf à sélectionner des souches Pvrésistantes (même mécanisme mutation au niveau de la DHFR,SPR (4 mutations dhfr) (Imwong et al., 2001)Efficacité des antipaludiques (Pukrittayakamee Set al, Acta Tropica 89 (2004) 351–356)Pv et traitements (2)
  18. 18. In vivo (Tests in vivo OMS 2001)problème d’interprétation des résultats (relapses)(ex en Thaïlande, les relapses apparaissent en moyenne au bourt de 3 semaines et peuvent êtreconfondus avec des échecs). Difficile même par génotypageNecessité de dosage sanguins (> 100 ng/ml) plutôt que des génotypagesIn vitro (Phénotype)pas de système de culture en continueDepuis les année 1970 mais pas de CI50 clairement définis (50 ng/ml)Marqueurs de résistanceCQR différente de celle de Pf (pfcrt / Pvcrt)Pvmdr ??PQ : seule médicaments actifs sur les hypnozoîtes(Traitement classique CQ 3 jours + PQ 14 jours)Difficulté d’évaluer la résistance à la PQPv et traitements (3)
  19. 19. Alternatives•MF efficace contre les CRPV mais études nécessaires•CQ+doxycycline : 71 %•Malarone (atovaquone + proguanil) +PQ : >90% (16 patients)•Tafenoquine (amino8 quinoléine) Essai clinique +++Pv et traitements (3)
  20. 20. Pv et grossesse(F. Nosten et al, Lancet 1999)11004 FE9956 incluses suivis régulièrement toutes les semaines•7447 pas de paludisme (contrôles)•1402 infection à Pf•473 : infections mixtes•634 : infection à Pv (77% 1 épisode, 23% 2 ou +) / 23% symptomatiques1 – FE ayant une première infection à Pv ont 2X moins de risque de faire une infection à Pf(effet protecteur)2 – FE Pv : + jeune, + souvent primigravide (x1.6), infection survient plus tôt au cours de lagrossesse, Meilleur compliance pour les visites3 – Risque d’anémie
  21. 21. 4 – Poids à la naissance (Pv – 100 g et Pf – 153 g)Pas de séquestration placentaire(perturbation des échanges et Th1(IL2, IFN et TNF )Pv : Switch Th2 (IL4, 6, 10) vers Th1TPI ?
  22. 22. Les Infections mixtes (1)Autres exemples de pathogènes transmis par le même vecteur :comme Maladie de Lyme/Babesiose (tiques)Infections mixtes = souvent sous estimésRaison : méthode de détection utilisée• erreurs de distinction des formes jeunes,• hypnozoites chez Pv ou Po• DP trop basse de la 2ème espèce• Lecture interrompue lors de la découverte d’une espècemais sont très fréquentes (PCR)• ex. Thailande : 1/3 des infections à Pf associés à Pv et8 % des patients Pv+ sont Pf+• Ex. Laos : microscopie < 2% PCR 55-65%2 espèces > 3 espèces > 4 espèces (<5%)
  23. 23. Distribution géographique• Pf : Afrique, PNG et Haiti• Pv : AmSud, AmCentrale, Afrique du Nord, Moyen Orient et Inde• Pf/Pv : AmSud, Est Asie, Océanie (balance)Interactions chez l’hôte•Expériences avant 1945: Dominance d’une espèce sur l’autre (Pf/Pv) et interactionsmutuelles/antagonisme•Pf dysérythropoièse : effect négatif sur Pv•Pf activation de la clairance splénique : effet négatif sur les autres espèces•Pas de protection croisée entre Pf/Pv mais entre Pf/Po (Jeffrey)•Immunité anti maladie (anti toxique) : Pf/Pv (diminution des cytokines)Effet bénéfiques :•PG reduit chez les sujets exposés à différentes espèces : Diminution de la sévéritédes infections à Pf (PG Pf 5.7% vs Pf+Pv 1.6% 1.8 fois moins de risque d’êtreanémique)•Portage Gaméto Pf > Pf/Pv (et réduction de l’infectivité)•FE : infection à Pv diminue le risque d’une infection à Pf•DP Pf/Pv < DP Pf et Nbre de génotypes de Pf diminué•Echec thérapeutique Pf > Pf/Pv•Contrôle de Pv entraine t il une aggravation de Pf ?? (traitement CQ sans diagnostic)Les Infections mixtes (2)
  24. 24. Effet néfastes :•Augmentation de la sévérité des infections à Pf (Inde, neuropaludisme)•Anémie plus sévère si Pf/Pv ou Pf/Po/Pm•Risque d’erreur diagnostiqueInteractions chez le vecteur• Vecteurs : au moins 7 espèces vectrices peuvent être infectés en même temps parplusieurs espèces• An dirus : Pf et Pv,• An maculatus Pf/Pv/Pm• An gambiae 4 espèces• Augmentation avec l’age de l’anophèle (successives) ou concomitantes (même repas)Les Infections mixtes (3)
  25. 25. VaccinsPlusieurs stratégies calquées sur Pf• P. vivax pre-erythrocytic vaccines– Bloque la pénétration dans le foie– Vaccin idéal si efficace à 100%– 2 Candidats :• P. vivax circumsporozoite (CS) protein(phase I vaccine trial with these three long peptides)• Sporozoite surface protein 2 (SSP2/TRAP)• P. vivax asexual blood stage vaccines– Bloque la pénétration des mérozoîtes dans les GR (Ac et T cells) et neutralise les effets toxiques(diminution des effets cliniques et la production de gaméto)– Plusieurs candidats• Merozoite surface protein 1 (MSP1) MSP1-19 DNA vaccine• Duffy binding protein• Apical membrane antigen 1 (AMA-1)• Other antigens ((MSP3, MSP4, MSP5, RBP)• Sexual blood stages (TBV)– Interruption du cycles sexué chez le moustique– Peu de polymorphisme (pression immunitaire moindre chez l’anophèle)Pourquoi ?– Gamétocytogénèse précoce et transmission de Pv avant les signes cliniques– Necessité de l’intégrer avec un vaccin Pf car risque d’augmentation de la prévalence de Pf– Candidat Pvs25 et Pvs28 (Pv Salvador I, SalI)– Essai de phase I en cours
  26. 26. ConclusionÉpidémiologie/biologie de Pv Pf (distribution, stratégie de transmission)Pf plus vulnérable aux mesures de lutteEspoir = éradication au Vanuatu (MDA, MII, poisson larvicides et participationlarge de la communauté) + Surveillance active des cas importésAxes de recherches• Biologie des formes hépatiques• Comprendre les mécanismes de résistance (PQ) et développer d’autresantimalariques anti hypnozoïte)• Mieux appréhender le comportement des espèces vectrices• Développer des vaccins• Impact des stratégies de lutte contre Pf sur Pv

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