Radiochimiothérapie des VADS des sujets âgés

1. ACTUALITÉS
ONCO-
RADIOTHÉRAPIQU
ES :
VADS & SUJET ÂGÉ
Dr Alexandre COUTTE
Radiothérapie – CHU Sud Amiens
25/01/2014

2. Head & Neck Radiotherapy in the Elderly
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy

3. CHIRURGIEN
ONCOGERIATRE ONCOLOGUE
RADIOTHERAPEUTE
DIETETICIENNE
ASSISTANTE SOCIALE
MEDECIN
GENERALISTE
IDE à DOMICILE
PATIENT
FAMILLE ALGOLOGUE
…/…

5. INTRODUCTION
• Particularités du patient âgé & cancer VADS / sujet
jeune :
 Plus grande proportion de cavité orale
 Plus grande proportion de femmes
 Moins d’intoxication tabac/OH
 Moins d’infection HPV
 Plus de comorbidités
 Envahissement ganglionnaire moins important
• Etudes cliniques souvent < 70 ans
• Rapport bénéfices / risques le plus étroit possible…

6. INTRODUCTION
 Cancer des VADS
= sujets fragiles
 Cancer des VADS > 75 ans
= sujets « très fragiles »
 Adaptation de la stratégie thérapeutique ?
 Si OUI : fonction de l’âge chronologique ou
fonctionnel ?

7. • Mr H : 61 ans, T3 N2b M0 OROPH, BPCO, AOMI, HTA, AVC ischémique, 80
PA et 75 g d’alcool par jour non sevrés, carcinome épidermoïde du plancher
buccal opéré en 2002
• Mr L : 75 ans, T2 N2c M0 BDL, HTA, DNID, anévrysme de l’aorte
abdominale opéré, 35 PA sevré
• Mr P : 80 ans, T2 N3 M0 BDL, BPCO, HTA, gammapathie monoclonale,
hématome sous-dural chronique, carcinome baso-cellulaire polypes
vésicaux, 100 PA sevré
• Mr F : 79 ans, T2 N2c M0 BDL, BPCO, HTA, DNID, IDM, 40 PA sevré,
dépression réactionnelle
Décison RT-CT : n’a jamais débuté ttt
RT-CT, bonne compliance  rémission
RT-CT, toxicités +++, interruptions +++
 DCD 6 mois après
RT-CT, toxicités ++, interruptions +
 DCD 1 an après

8. Chimio induction

9. CHIMIOTHERAPIE D’INDUCTION
• « Indications » :
– préservation laryngée +++,
– risque méta (N2c N3), doute M+,
– tumeur obstructive ou nécessité d’action rapide,
– oropharynx HPV+ ?
• Revers de la médaille : (T)PF suivi de RT(-CT)
 taux élevé de toxicité aigue et tardive
Vermorken, Berlin 2013

10. PRÉSERVATION
 TREMPLIN : Lefebvre & al, JCO, 2013
Randomisation pour répondeurs après 3 TPF
entre RT-CDDP (n=60) VS RT-CTX (n=56)
Objectif primaire : NS en préservation laryngée à 3 mois : p=0.63
Objectif secondaire : OS à 18 mois
Chirurgie de rattrapage facilitée bras CTX vs CDDP
 RTOG 91-11 : Forastiere & al, JCO, 2013
RT seule VS CT Induction-RT VS RT-CT
Résultats à long terme
Suivi médian survivants = 10.8 ans
Objectif primaire : LFS (laryngectomie free survival)
 CT Induction-RT = RT-CT
 Décès autres causes bras RT-CT +++
ICHNO, Barcelona, 2013

11. MÉTANALYSE : TaxanePF vs PF, 5 études, 1772 patients
TaxPF >>> PF (aussi sur compliance…)
INDUCTION
Blanchard & al, JCO, 2013

12. INDUCTION
 R.Hitt, Annals of Oncology 25: 216-225, 2014
 pas d’avantage induction-RT-CT vs RT-CT
 Attente résultats :
 GORTEC 2007-02
 Phase II/III italienne (Ghi & al)
 …/…

13. Radiothérapie

14. EFFICACITE
 Etude rétrospective,
 Monocentrique
 2312 patients
452 > 75 ans
1860 < 75 ans
 Pas de différence en terme
de compliance, décès dus au
ttt
 Différence en survie
spécifique
p < 0.01
Huang & al, IJROBP, 2011

15. RADIOTHERAPIE ACCELEREE
DAHANCA 6&7
Overgaard & al, Lancet, 2003
 66-68 Gy + Nimorazole en 5 vs 6 fractions / semaine pour 1476 patients
 Objectif 1er = Contrôle loco-régional
 Etude positive faisant du 6f/semaine un standard au Danemark
 Au prix d’une plus grande toxicité aigue
 Et le sujet âgé…

16.  66-70 Gy en 5 vs 6 fractions / semaine pour 908 patients
 Objectif 1er = Contrôle loco-régional
 Plus grande toxicité aigue
 Et le sujet âgé…
RADIOTHERAPIE ACCELEREE
IAEA-ACC study
Overgaard & al, Lancet Oncol, 2010

17.  Métanalyse, 15 études, 6515 patients
 Hyperfractionnement > RT accélérée > RT conventionnelle
FRACTIONNEMENT MODIFIE
Bourhis & al, Lancet, 2006

18. HYPOFRACTIONNEMENT
 Schémas IGR :
1. 20 Gy in 5 fractions given in 1 week, 3 courses with a 2–3-week interval
2. 30 Gy in 10 fractions given in 2 weeks, 2 courses with a 2–3-week interval
 Schéma indien (Tata Memorial Hospital)
Agarwal & al, Radiotherapy and Oncology, 2008
40 Gy en 16 fractions puis complément jusque 50 Gy pour les bons répondeurs
10% de réponse complète, 73% de réponse partielle
toxicité acceptable
 Traitement palliatif ou patient fragile ?

19. IMRT : PARSPORT Study
Nutting & al, Lancet Oncol, 2011
Nutting & al, ESTRO 2010
 Royal Marsden Hospitals
 2003-2007
 n = 94
 47 RT conventionnelle
 47 IMRT
 60-65 Gy en 30 fractions
 Conclusion : l’épargne parotidienne / IMRT
réduit significativement le taux de xérostomie et
améliore la qualité de vie

20. IMRT : PARSPORT Study
Aucune différence en terme de contrôle locorégional ou
survie globale
Nutting & al, Lancet Oncol, 2011
Nutting & al, ESTRO 2010
Locoregional Control

21. TROUBLES DE DEGLUTITION
Conclusions: Dose–effect relationships exist for dysphagia and
trismus. Therefore treatment plans should be optimized to
avoid these side effects.
Van der Molen & al, Radiotherapy and Oncology, 2013

22. 3DRT vs IMRT
 Etude rétrospective de cohorte
 1613 patients
 Pas de différence en survie selon la technique
3DRT IMRT
Yu & al, IJROBP, 2012

23. EPARGNE DE VOLUMES
 Unknown Primary : 20 unilat VS 21 bilat,
TEP+++, post-op+++
Unilat = moins de toxicité, 90% de contrôle locoR et 5% de récidive controlat
Daly & al, ICHNO 2013, PD-041
 T1-T2 Amygdale : 135 patients
5.9% de récidive controlat (N2b RC+)
Lynch & al, ICHNO 2013, O-038
 Oropharynx bien latéralisé : 185 patients
1.1% de récidive controlat, 2.2% de toxicité tardive grade ≥ 3
Al-Mamagani & al, Radiotherapy and Oncology 106 (2013) 69–73

24. COMPLICATIONS
• 1589 patients
• 5 études EORTC
• Patients âgés = + de toxicités aigues grade 3-4 vs
jeunes (p<0.001)
• Toxicité tardive idem en fonction des groupes d’âge
Pignon & al, EJC, 1996

25. Radiochimiothérapie

26. METANALYSE MACH-NC
Pignon & al, Radioth and Oncol, 2009
93 études randomisées, > 17000 patients
Bénéfice net de la RT-CT vs RT dans la population globale

27. RT-CT CISPLATINE /3w VS AUTRE CT
SERIE BRAS A
CDDP 3w (n)
BRAS B
AUTRE CT (n)
EFFICACITE TOXICITE « VAINQUEUR »
Dobrosotskaya
Head & Neck 2013
100mg/m2
(35)
CBDCA AUC1
+ Taxol 30mg/m2
(35) HEBDO
A = B
Tendance B
A > B HEBDO
Wilkins
Oral Oncol 2013
100mg/m2
(65)
CBDCA AUC5
(65) 3W
A = B A = B 0
Molin
ASCO 2013
ABSTRACT 6056
100mg/m2
(96)
CDDP 40mg/m2
(170) HEBDO
A > B A > B 3 semaines ?
Jovanovic
ICHNO 2013
ABSTRACT PD-044
100mg/m2
(42)
CDDP 40mg/m2
(42) HEBDO
? A > B ?
Rodriguez
ASCO 2013
ABSTRACT 6035
100mg/m2
(35)
CDDP-5FU
(35) 4W
A = B
Tendance A
A > B rein-oto
B > A hemato-
dermite
3 semaines ?
Driessen
ESTRO 2013
ABSTRACT 3167
100mg/m2
RT standard
(27)
CDDP 40mg/m2
RT accérélée
(29) HEBDO
A = B A > B rein
B > A mucite
0
Étude CONDOR après TPF
Conclusion : Ref = CDDP 100 mg/m2 (J1-22-43).
Il existe d’autres alternatives en cas de CI ou de RT accélérée…

28. RADIOTHERAPIE & CETUXIMAB
 Etude positive sur 424 patients
 Seule thérapeutique ciblée concomitante validée en radiothérapie
 Attention aux toxicités aigues (dermites et mucites)  attention aux
sujets âgés…
Bonner & al, Lancet Oncol, 2010

29. “In conclusion, there is accumulating evidence from both
prospective and retrospective studies that suggests that it
may be premature to substitute EGFR inhibitors for cisplatin
outside of a clinical trial. Until there is level I evidence from a
randomized phase III noninferiority trial that demonstrates
equivalence in outcomes between these two agents, we
believe CDDP remains the preferred concurrent treatment.
Fortunately, RTOG 10-16 is addressing this question,
although results will not be available for several years”
N Riaz, E J Sherman, M Fury and N Lee, JCO, 2013
N Riaz & al, ASTRO 2013, A 191
Multi-institution Analysis of Concurrent Chemoradiation Therapy With Cisplatin (CDDP) Versus
Cetuximab (C225) in Locally-Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (LA-
HNSCC): Can HPV Help Decide Which Agent?
CDDP (n=92) > CTX (n=55)
MAIS  Rétrospectif, sujets âgés et HPV- > dans bras CTX…

30. RADIOTHERAPIE & CETUXIMAB
 Place du CETUXIMAB dans l’arsenal thérapeutique
 Ne doit pas être réservé aux seuls patients âgés
 Toxicités aigues, en association avec la radiothérapie,
gérables en tenant compte des contraintes
techniques et dosimétriques

31. Chimio & métas

32. • 442 patients randomisés
• OS  Platine-5FU-CETUXIMAB > Platine-5FU
• Au prix d’une toxicité cutanée accentuée (+ hypoMg)
STANDARD METASTATIQUE
Vermorken & al, NEJM, 2008

33. Essai de phase II, TPEx
2 cycles puis REEVALUATION puis 2 cycles (si RC-RP-Stabilisation) puis maintenance ERBITUX
Résultats très favorables / rapport séries publiées, nécessité de phase III
Population = âge médian 57.8 ans (28-69)
TPEx
Guigay & al, ASCO 2012

34. FUTUR ESSAI
SCHEMA EXTREME vs TPEx
PROMOTEUR = GORTEC
IP = Pr Guigay
Limite d’âge ???

35. SPECTRUM
Survie Globale & HPV Négatif (p=0.0115)
Seulement 20% > 65 ans…
CDDP-5FU-Panitumumab
CDDP-5FU
Vermorken & al, Lancet Oncol, 2013

36. TRAITEMENT ADAPTE ?

37. Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology
93 (2009) 516–523
TRAITEMENT A VISEE CURATIVE (n=200)
CHIRURGIE (n=125) CURIE (n=27) RADIOTHERAPIE (n=48)
28 RxT Standard 30 RxT Standard
4 CURIE
4 RxT Adapatée 18 RxT Adapatée
Etude rétrospective sur 2 centres français (Nice & IGR)
Prise en charge des patients atteints de cancers de la cavité orale > 80 ans
Pas de chimiothérapie concomitante

38. Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology
93 (2009) 516–523
• Traitement non adapté =
– Tumeur réséquable traitée par radiothérapie
– Pas de radiothérapie adjuvante alors que indiquée
– Pas de curage ganglionnaire et/ou irradiation prophylactique alors que indiquée
– Dose par fraction et/ou dose totale non conventionnelle
 20 Gy in 5 fractions given in 1 week, 3 courses with a 2–3-week interval
 30 Gy in 10 fractions given in 2 weeks, 2 courses with a 2–3-week interval

39. Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology
93 (2009) 516–523

40. Ortholan & al, Radiotherapy and Oncology
93 (2009) 516–523
• Traitement adapté : oui mais…
• Stade I-II :
« Two patients of 34 who received a prophylactic neck treatment
developed a neck node recurrence (6%) vs. 21 of the 77 (38%) for those
who did not (p = 0.01) »

41. DESINTENSIFICATION & HPV+
 RT seule 1-2
 meilleurs candidats = Oropharynx, HPV+, T1-3 N0-2b 1
 stades III-IV : 17 patients, OS & LRC à 3 ans = 81 & 88% 2
 RT : diminution de dose 3
 Oropharynx, HPV+, bons répondeurs après induction / CDDP-Taxol-CTX
 54 Gy + CTX VS 69,3 Gy + CTX
 RT & CT : diminution de dose 4
 IMRT 60 Gy + CDDP 30 mg/m2 hebdo
 T0-T3, N0-N2c, M0 / HPV ou p16 + / tabac <10 PA
 phase II évaluant la réponse complète histo
1 O’Sullivan & al, JCO, volume 31 number 5 february 10 2013 & ICHNO OC-018
2 Chen & al, Head & Neck, 2013
3 Marur, & al., ASCO 2013, A 6005
4 Chera & al, ASCO 2013, TPS 6097

42. Essais cliniques

43. (n=800, > 70 ans)
1. Evaluation socio économique
2. Echelle Activities in Daily Living (ADL)
3. Evaluation des troubles locomoteurs
4. Mini-Mental State Examination (MMSE)
5. Geriatric Depression Scale-4 (GDS-4)
6. Indice de Charlson
n=82
Phase II
Réponse , Tolérence, Autonomie
n=202
Etude de non infériorité
LRC à 6 mois
70 Gy (50 Gy proph) 55 Gy (40 Gy proph)
10x3 / 15j / 10x2.5
(Phase III)
n=164
Phase III
Réponse , Tolérence
500mg/m²/15j 40mg/m²/7j250/AUC5/1000

44. CONCLUSION
 Prise en charge complexe, pluridisciplinaire, importance de
l’évaluation onco-gériatrique
 Rapport bénéfices / risques
 Groupe de patients peu concerné par les essais cliniques
 Les grandes avancées de la RT et CT ne semblent pas
s’appliquer aux patients âgés
 Réduire les toxicités tout en préservant un bon contrôle
locorégional ?
 IMRT
 allègement des protocoles de chimiothérapie
 traitement adapté
 désintensification
 Essais ELAN ouverts / CHU Amiens