Philippe. Chanson Et Laure Cazabat

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  • en fait anomalies axe somatotrope 2/3
  • AIP lie des phosphodiestérases en C-Terminal (PDE4A5, PDE2A) . Cette liaison empêche la translocation nucléaire de AHR. Les mutations d’AIP partie C terminale inhibent cette liaison. Bolger JBC 2003 de Oliveira JBC 2007 AIP présent dans l’hypophyse normale dans les cellules somatotropes et lactotropes uniquement, mais présent dans les adénomes hypophysaires même corticotropes et non fonctionnels. (budapest) Transfection AIP dans HEK293 inhibe la prolifération cellulaire. AIP mutés n’ont pas cet effet inhibiteur. (budapest)
  • Philippe. Chanson Et Laure Cazabat

    1. 1. Quand faut-il faire une étude génétique en pathologie hypophysaire? Philippe Chanson, Laure Cazabat Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction AP-HP, Hôpital de Bicêtre & Faculté de Médecine Paris-Sud, Université Paris-Sud 11
    2. 2. Plan• Quand chercher une prédisposition génétique en cas d’adénome hypophysaire? – Mutations AIP – Mutations NEM1, gène de la ménine – Mutations NEMX – McCune-Albrigh
    3. 3. Pathologies génétiques avec adénomes hypophysaires Associés à d’autres Isolés au sein d’une tumeurs endocrines familleet/ou non endocrines
    4. 4. Mr C….• Antécédents RAS• Avril 1994 (17 ans) –  AV (1/50 OD, 10/10 OG)  IRM – Hypogonadisme – PRL: 320 ng/ml, – Testostérone = 1,2 ng/ml• Juillet 94, après 3 mois de Parlodel (20 mg/j) – Amélioration visuelle – PRL : 250 ng/ml – Volume tumoral inchangé  Décision opératoire (Voie haute)
    5. 5. Juillet 94 Mr C…. Octobre 94 Chirurgie Chirurgie Août 94 Août 94 + + poursuite poursuite Parlodel ParlodelPRL : 250 ng/ml PRL à 139 ng/mlTestostérone = 1,2 ng/ml Testostérone=5,9 ng/ml
    6. 6. Mr C…. Octobre 94 Mars 95 Parlodel Parlodel 30 mg/j 30 mg/j PRL : 204 ng/mlPRL : 139 ng/ml Aggravation visuelleTestostérone : 5,9 ng/ml Décision cabergoline
    7. 7. Mr C…. Mars 95 Décembre 95 Mars 96 Janvier 97 Cabergoline Cabergoline Cabergoline Cabergoline 1 à 8 mg/semaine 1 à 8 mg/semaine 8 mg/semaine 8 mg/semainePRL : 204 ng/ml PRL : 224 ng/ml PRL : 164 ng/ml PRL : 120 ng/mlAV 10/10 ODG 10/10 ODG 10/10 ODGAggravation CV (HBT) Amélioration CV CV Normal CV Normal
    8. 8. Mr C….Décembre 98 Mai 2000 Janvier 2007 Cabergoline Cabergoline Cabergoline Cabergoline 6 mg/semaine 6 mg/semaine 4 mg puis 3mg/semaine 4 mg puis 3mg/semainePRL : 38 ng/ml PRL : 26 ng/ml PRL : 8 ng/ml10/10 ODG 10/10 ODG 10/10 ODGCV Normal CV Normal CV Normal
    9. 9. Mr C….• 2003… calcémie à 2.84 mmol/l (N:2.2- 2.65), avec hypercalciurie (11.2 mmol/24h) et de la PTH (92 pg/ml) = Hyperparathyroïdie primaire ! (1994… calcémie à 2, 76 puis 2,70 mmol/l non pris en compte à l’époque…!)• Analyse gène NEM1 : délétion exon 10 (Pro540fsX)  NEM1!
    10. 10. Mr C…. • Enquête familiale • Bilan lésionnel: 3 petites tumeurs pancréatiques non fonctionnelles • Chirurgie parathyroïdienne  calcémie normaleParents non mutés  néomutation
    11. 11. Adénomes hypophysaires et autres tumeurs NEM1 Complexe de Carney Gène NEM1 Gène PRKAR1A (ménine) 11q13 17q22-24GST GSTGST Syndrome de Mc Oncogène NEM4 (NEMX) Cune-Albright ? Gène CDKN1B Gène GNAS 12p13 20q13
    12. 12. Néoplasie endocrinienne multiple de type 1Évoquée si 2 des conditions suivantes sont présentes :1. Hyperparathyroïdie primaire avec hyperplasie pluri-glandulaire et/ou adénome et/ou récidive d’hyperparathyroïdie primaire opérée (jeune)2. Tumeurs endocrines duodénales et/ou pancréatiques, fonctionnelles (Gastrinomes, insulinomes) ou non fonctionnelles.3. Tumeurs de l’anté-hypophyse fonctionnelles ou non fonctionnelles4. Tumeurs endocrines de la corticosurrénale avec ou non hyperplasie, fonctionnelles ou non fonctionnelles5. Tumeurs endocrines à localisation thymique et/ou bronchique6. Tumeur endocrines gastriques (rares ECLomes)7. Un apparenté au premier degré atteint d’au moins une des lésions précédentes Marini F. et al Orphanet J Rare Dis. 2006, Calender Ann Endoc 2007
    13. 13. Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 Parathyoïdes Pancréas n=308 (95%) n=174 (54%) N=109 N=76 (34%) N=1 (23%) (<1%) N=57324 patients (18%)GTE N=66 N=7 (2%) (20%)(2006, 1001 patients845 atteints) N=6 (2%) 35% Adénome corticosurrénalien 6% TNE bronches ou thymus Hypophyse n=136 (42%) Verges et al. JCEM 2002, GTE 2006
    14. 14. Adénomes hypophysaires dans la NEM1 • 40% des patients NEM1, prédominance féminine, 20% des cas première atteinte • Mêmes types cellulaires que les adénomes sporadiques … PRL 60%, NS 15 %, GH 10%, Mixtes 10%, ACTH 5%, TSH <1% … Mais mixtes parfois atypiques (GH-ACTH …) Histologiquement: 39% plurihormonaux adénomes multiples fréquents (4% vs 0,1%) • Plus fréquemment des macroadénomes et plus souvent invasifs (85 % vs 42 % dans les formes sporadiques)Trouillas Am J Surg Pathol 2008, Calender Ann Endoc 2007
    15. 15. Néoplasie endocrinienne multiple de type 1OMIM 131100, prévalence 1/20000 à 1/40000gène NEM1 (codant pour la ménine), 11q13Autosomique dominant à forte pénétrance (80% à 50 ans, >90% à 60 ans)Gène suppresseur de tumeursLOH en 11q13 ……. 1997: découverte gène NEM1anomalie génétique détectée dans 90% des cas(mutation ponctuelle dans 90% des cas, délétion longue dans 10%)
    16. 16. NEM4 (NEMX)gène CDKN1B (codant pour p27kip1), 12p13Gène suppresseur de tumeursNEM spontanée chez le rat phéochromocytome, CMT, adénomes parathyroïdiens, paragangliomes, hyperplasie pancréatique et adénome hypophysaireChez l’homme - une famille allemande: acromégalie, HPT1, angiomyolipome rénal, et cancer testiculaire - un patient hollandais: adénome hypophysaire (ACTH), tumeur carcinoïde cervicale, HPT1 (sans mutation de NEM1) Pellagata 2006; Georgitsi 2007
    17. 17. Complexe de Carney• Myxomes• Tumeurs cutanées pigmentées• Hyperactivité endocrine(dysplasie micronodulaire pigmentée des surrénales (PPNAD), tumeurs gonadiquesthyroïdiennes, acromégalie)
    18. 18. Tumeurs hypophysaires et CNCAdénome/hyperplasie somatotrope +/- lactotropeAcromégalie 12% des patientsÉvolution lente, âge moyen 36 ans mais souvent anomalies de l’axe somatotrope dès l’adolescenceTumeurs peu agressives Stergiopoulos pituitary 2004, Bertherat JCEM 2009Pas de mutation germinale ni somatique de PRKAR1A dans les adénomes hypophysaires sporadiques(Sandrini J Med Genet 2002, Yamasaki Clin Endo (Oxf) 2003, Kaltsas Clin Endo (Oxf) 2002)Diminution de R1A dans les adénomes hypophysaires; diminution du rapport R1/R2 favorise la prolifération de cellules somatotropes(Lania Cancer Res 2004)
    19. 19. Complexe de CarneyMaladie autosomique dominanteDeux loci : 2p16 et 17q22-24 (gène de la sous-unité R1A de la PKA)Mutation germinale inactivatrice hétérozygote de la sous-unité R1A de la PKA (60% des familles, 80% si atteinte surrénalienne)Codon stop précoce, ARNm instable (NMD)10-15% Protéine anormale• Perte d’hétérozygotie dans les tumeurs⇒Gène suppresseur de tumeur⇒Absence/ diminution de R1A au niveau cellulaire
    20. 20. Syndrome de McCune-Albright Mutation activatrice post-zygotique de la sous-unité alpha de la protéine Gs (mosaïque) oncogène gsp – Puberté précoce – Dysplasie fibreuse des os – Taches café-au lait – Autres endocrinopathies • Acromégalie • Adénome (ou GMN) thyroïdien toxique • Cushing… (Somatique : 40% des adénomes somatotropes mutés gsp)
    21. 21. Mr M…. 16 ans Macroadénome invasif 27x 34x20… opéré Adénome PRL et FSH Cs suivi à 28 ans, demi-frère 39 ans opéré d’une acromégalie Gène AIP ? Mutation faux-sens c.155 A>G p.Asp52Gly Acromégalie 39 ansAdénomes hypophysaires familiaux ?
    22. 22. Adénomes hypophysaires isolés familiaux (FIPA) ≥2 cas d’adénomes hypophysaires au sein d’une même famillePrédominance de tumeurs de lalignée mammosomatotrope (78%)Plus volumineuses que les sporadiques(63% macroadénomes)Prédominance féminine (62%)PRL : prédominance féminine et microadénomes(tous les hommes macroadénomes) Beckers EJE 2007
    23. 23. Adénomes hypophysaires isolés familiaux (FIPA) ≥2 cas d’adénomes hypophysaires au sein d’une même famille Gène(s) responsable(s) ?
    24. 24. FIPA: Mutation du gène AIP Prédisposition aux adénomes hypophysaires (PAP) Vierimaa et al Science 2006 Adénomes hypophysaires isolés familiaux (FIPA) Adénomes somatotropes et prolactinomesMutations germinales inactivatriceshétérozygotes du gène AIP p.Gln14X c.40 C>TAryl hydrocarbon receptor Interacting Protein
    25. 25. AIP HSP-90 AHR Aryl hydrocarbon receptor interacting protein Protéine 38 kDa découverte initialement comme liant lHBV. 330 AA Homologie FKBP TPR TPR TPR DCR En C-terminal : Répétition 3 TPR (tétratricopeptide, 34 AA) et séquence DCR (Distal C- N terminal région) 5 derniers AA C Liaison AHR , HSP90, PDE En N-terminal Région dhomologie aux FKBP stabilisant le complexe AHR-AIP-HSP90-P23 Rétention cytoplasmique_complexe non activéEXONS I II III IV V VI PDE
    26. 26. AIP Aryl hydrocarbon receptor interacting protein AHR: Aryl hydrocarbon récepteur (Récepteur de la dioxine)Récepteur facteur de transcription ligand-inductible➔ Associé à HSP-90, AIP et protéine co-chaperone P23➔ Liaison à des polluants hydrocarbones aromatiques, xénobiotiques (dioxine...) Etat Inactif Absence de ligand HSP-90 P 23 AIP AIP AHR ARNT NLS XRE CYP1A1 Détoxification Ligand Quinine oxydase + GST Prolifération Etat Actif AMPc
    27. 27. Mutation du gène AIP Prédisposition aux adénomes hypophysaires Gène AIP (ARA9, XAP2) en 11q13 (région gène NEM1) + perte d’hétérozygotie au niveau de la tumeur Gène suppresseur de tumeur Pénétrance incomplète Familles FIPA Type adénome Nb familles mutées PRL 18 FIPA GH 46 23 ACTH 2 homogènes NS 1     PRL GH 14 6Vierimaa Science 2006 PRL NS 12 1Daly JCEM 2007 GH NS 8Toledo JCEM 2007 FIPA GH PRL NS 4Iwata Clin End 2007Georgitsi PNAS 2007 hétérogènes GH PRL ACTH 1 Famille GH TRH 1 GH ou GH+PRLNaves EJE 2007Raverot JEI 2007 PRL ACTH 2Leontiou JCEM 2008 50% de mutations NS ACTH 1  
    28. 28. Mr B…. -14 ans, retard pubertaire, ostéoporose106 kg/192 cm (BMI 28,5)- 21 ans, 125 kg/195 cm (BMI 32,9)Pas d’antécédents familiauxGH 28,5 ng/ml nadir HGPO 24 ng/mlIGF1 1375 ng/ml (N<420 ng/ml)PRL 44 ng/ml Macroadénome invasif 26x24 mm Acromégalo-gigantisme et IAH Adénome mixte GH et prolactineGène AIP ? Mutation faux-sens c.852 T>A p.Val291Glu
    29. 29. Mutations du gène AIP et acromégalie de présentation sporadique Acromégalie « sporadique » Publication Population Acromégales Patients mutés % Jeunes Vierimaa Finlande 51 5 9.8 40% <35 ansScience 2006 Georgitsi Europe USA 177 6 3.4 PNAS 2007 Cazabat France 154 6 3.9 13% <30 ans EJE 2007 Georgitsi Italie 7 1 14% <20 ansClin End 2008 <20 ans Leontiou USA UK 7 0 JCEM 2008 Brésil (gigantisme)   0% <25 ans Pas de mutation Pénétrance de novo décrite … incomplète !
    30. 30. Prévalence des mutations de AIP dans l’acromégalie « sporadique » Acromégales prédisposition aux adénomes hypophysaires 13,6 % Âge Mutation AIP WT AIP (6/44) 8,4 %30 ans (8/87) 3,9 % (2/51)40 ans 40 ans 0% F H F H (0/86) Cazabat Horm Res 2009 Sujets plus jeunes 22.7 ans vs 42.9 Macroadénomes ± invasifs 98 % AIP muté/80% WT (âge !) Prédominance masculine 65% vs 45%
    31. 31. Prévalence des mutations de AIP dans les adénomes hypophysaires sporadiques de tous types ?Cohorte prospective consécutive depuis 2007Tous les patients porteurs d’un adénome hypophysaireTous les types histologiques, sans limite d’âgeAnalyse de la séquence codante du gène AIP 381 patients génotypés (+membres de 7 familles
    32. 32. Premiers résultats à Bicêtre …Adénomes N Mutation AIP GH 90 4 (4,4%) 14 patients sur 381 PRL 61 4 (6,6%) Prévalence 3,7% Gonado 64 1 (1,5%) ACTH 25 2 (8%) 5 GH, 5 PRL, 3 ACTH, 1 FSH TSH 4 0 Jeunes: 12/14 patients <30 ans Total 244 11 (4,5%) Macroadénome 10/14 Pénétrance incomplète !
    33. 33. Fréquence mutation AIP chez les sujets jeunes avec adénome « apparemment » sporadique• 138 patients – <30 ans au premier ∑ au au diagnostic – adénome > 1 cm• AIP+ (séquençage direct - pas de MLPA) – adénomes somatotropes: 17/74 (23%) – adénomes à PRL : 7/48 (14%) – autres (14NF, 1 ACTH, 1 TSH): 0/16 (0%) Tichomirowa, Endocrine Society meeting 2009
    34. 34. NEM 1 (≈ 2%, Ménine) Type histologique ± classique Adénomes multiples, mixtes atypiques Prédominance féminine Âge 38 ans non différent 80% Macroadénomes (vs 42%) PAP (mutation AIP) CNC (PRKAR1A)Prédominance GH +++, puis PRL Hyperplasie/Adénome Prédominance masculine 65% somatotrope Âge 23.5 ans Âge tardif Macroadénomes 98% Anomalies fréquentes Pénétrance incomplète +++ sécrétion GH PRL
    35. 35. Facteurs prédictifs de la concentration d’IGF-1 après traitementModèle d’analyse multi-variéeVariable de réponse : IGF-1 après traitement Variables Estimate CI (95%) P(constant) [-241.74 - 583.26]GH post-traitement [-417.05 - -0.41 -247.68] <0.001IGF-1 prétaitement 0.87 [0.76 - 0.99] <0.001IMC -0.14 [-26.22 - -4.15] <0.01Génotype GHR 0.10 [0.12 - 100.96] <0.05Sexe 0.02 [-63.27 - 101.78] nsAnalogues Som. -0.01 [-84.06 - 73.64] nsRT 0.03 [-67.34 - 111.02] nsL Le polymorphisme du GHR influence modestement l’IGF-1 circulant après le traitementde l’acromégalie
    36. 36. Adénome hypophysaire : Quand rechercher une anomalie génétique ? Contexte familial ou Contexte sporadique tumeurs associées isolé ATCD personnel ou ATCD personnel ou Adénomesfamilial évoquant une familial évoquant un hypophysaires Acromégalie Macroadénome NEM1 Complexe de familiaux limite âge 40 ans ? tous les types ? Carney Enfants Ca Ca llcé cé m mi ie eé P élle ev GH vé ée AI e… …Ménine PRKAR1A Ménine
    37. 37. Remerciements Laure CAZABAT, Sylvie SALENAVE Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpital BicêtreJérôme BOULIGAND, Élodie DUPUIS, Anne GUIOCHON-MANTEL Génétique moléculaire, U 693 Hôpital Bicêtre Marie-Laure RAFFIN-SANSON, Caroline ROSALÈS Hôpital Antoine Béclère

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