1. Impact des facteurs métaboliques sur le
risque de développement de varices
oesophagiennes chez les patients
cirrhotiques alcooliques
Mémoire DES d’Hepato-Gastro-Entérologie
CANEPA Michael
REIMS
12/10/12

2. Introduction
• Cirrhose HTP VO
• Baveno V : réalisation systématique FOGD
Grade I Varices de petite taille s’effaçant à l’insufflation
Grade II Varices de taille moyenne, non confluentes,
ne s’effaçant pas à l’insufflation
Grade III Varices de grande taille, confluentes,
ne s’effaçant pas à l’insufflation
BB/ ligature préventif
• FOGD répétée si : - pas de VO : ts les 2 à 3 ans
- VO GI : ts les 1 à 2 ans

3. Problématique
• Plus de 50% des patients : pas de varices ou varices
de petite taille ne nécessitant pas de prophylaxie 1,2
• Coût important
• Examen invasif et souvent mal toléré par le patient
Développement de marqueurs non invasifs
prédictifs de VO
1
Garcia-Tsao et al, Hepatology 2007
2
Schepis et al, Hepatology 2001

4. Marqueurs non invasifs
• Cliniques: ascite, présence d’angiomes stellaires
• Biologiques: thrombopénie, hypoalbuminémie,
TP, MELD
• Morphologiques: diamètre de la veine porte,
splénomégalie
• Mixtes: ratio plaquettes/taille de la rate,
Child-Pugh
• Physiques: élastométrie hépatique – splénique
Rye et al, J Hepatol 2012

5. Rationnel de l’étude (1)
• Insulino-résistance, diabète type 2 = facteurs de risque
associés à la fibrogénèse hépatique dans l’hépatite
chronique C et la NASH1, 2
• Obésité = facteur de décompensation de la cirrhose 3
• L’insulinorésistance = facteur de risque de développement de
VO chez les patients atteints de cirrhose virale C 4
L’insulinorésistance et les facteurs métaboliques
sont-ils associées à la présence de VO chez les
patients atteints de cirrhose alcoolique ?
1
Loomba et al, Hepatology 2012; 2 García-Monzón et al,J Hepatol 2011;
3
Berzigotti et al, Hepatology; 4Cammà et al, Hepatology 2009

6. Rationnel de l’étude (2)
Polymorphisme de l’adiponutrine :
• Adiponutrine = protéine jouant un rôle encore mal connu dans la
lipogénèse, principalement exprimée dans le tissu adipeux et hépatique.
• Polymorphisme de l’allèle rs738409 C>G
• Génotype GG associé à un risque accru de fibrose dans les maladies
hépatiques chroniques liées à la NASH 1, 2, 3, 4, 5 l’alcool 6, 7, 8 et l’hépatite
chronique C 9, 10
Le polymorhisme de l’adiponutrine est-il associé au
risque de développement de VO ?
1
Romeo et al, Nat Genet 2008; 2
Sookoian et al, J Lipid Res 2009; 3 Speliotes et al, Hepatology 2010
4
Valenti et al, Hepatology 2010; 5 Rotman et al, Hepatology 2010; 6 Tian C et al, Nat Genet 2010
7
Trépo et al, J Hepatol 2011; Stickel et al, Hepatology 2011; 9 Valenti et al, Hepatology 2011; 10 Trépo et al, Hepatology 2011
8

7. But de l’étude
Evaluer dans une série de patients atteints de
cirrhose alcoolique si la présence de facteurs
métaboliques combinés ou non avec d’autres
facteurs cliniques et biologiques est un facteur
de risque du développement de varices
oesophagiennes

8. Matériels et Méthodes
• Etude rétrospective multicentrique (Reims, Dijon, Nancy)
• Critères d’inclusion : témoins de l’étude CiRCE, cirrhose
alcoolique, FOGD dans les 12 mois encadrant l’inclusion
• Critères d’exclusion :
- de l’étude CiRCE : âge < 35 ans, VIH, cancer hépatique primitif
ou extra-hépatique évolutif (sauf CHC)
- de notre étude : ATCD rupture de VO, présence TIPS, présence
de greffe hépatique, présence de thrombose porte, ttt
préventif de rupture de VO par ligature/BB non cardio-sélectifs,
cirrhose Child-Pugh C.

9. Recueil de données
• Dans le base de données CiRCE :
- Données démographiques : âge, sexe
- Données métaboliques : IMC, périmètre ombilical, diabète type 2, ttt
hypolipémiant, ttt ADO, glycémie, insulinémie, cholestérol, triglycérides,
score de HOMA.
- Polymorphisme de l’adiponutrine
- Terrain vasculaire (HTA, IDM/angor, AVC, artérite)
- Habitus : activité physique, durée de consommation d’OH,
consommation de cannabis.
- Données biologiques : taux de plaquettes, créatinine, ferritinémie, TP,
albumine, bilirubine, Child-Pugh, score de MELD.
• Dans le dossier médical :
- Données endoscopiques

10. Analyse statistique
• Base de données sur Excel et analyse sur logiciel SAS V9
• Recueil de données clos le 1er mai 2012
• Résultats exprimés en :
- Moyenne ± DS pour variables quantitatives
- Nombre (%) pour variables qualitatives
• Variables quantitatives : test de Student
• Variables qualitatives : test du Chi 2
• Analyse multivariée réalisée par régression logistique
(facteurs sélectionnés avec p < 0,1, si moins de 10% de
données manquantes)

11. Résultats
371 patients cirrhotiques
73 ruptures/ligatures de VO
10 thromboses portes
57 béta-bloquants non cardio-sélectifs
14 TIPS
0 greffe hépatique
85 délai entre l’inclusion CiRCE et la FOGD > 12 mois
39 cirrhoses non alcooliques
22 cirrhoses Child-Pugh C
13 manque de données
58 patients inclus

12. Résultats
Caractéristiques des patients
Variables N= Patients
Age moyen (années) 58 57 +/- 8.86
Sexe 58
37 (63.8)
Homme 21 (36.2)
Femme 58
Etiologie de la cirrhose 58 (100)
58 7 (12.1)
Alcool 58
Cirrhose confirmée par biopsie hépatique 18 (31)
40 (69)
Varices oesophagiennes 20 (34.5)
17 (29.3)
Absente 3 (5.2)
Varices oesophagiennes de tout grade
Varices oesophagiennes grade I

13. Résultats
Caractéristiques des patients
Variables N= Patients
Périmètre ombilical (cm) 40 107.7 +/- 16.7
Indice de Masse Corporelle (Kg/m2) 57
<25 24 (42.1)
25-29,9 17 (29.8)
>30 16 (28.1)
Diabète type II 49
Présent 12 (24.5)
Absent 37 (75.5)
Hypolipémiant 30
12 (40)
Présent 18 (60)
Absent 43 6.33 +/- 2.96
Glycémie, mmol/L 30 12.2 +/- 7.8
Insulinémie, mU/L 30 1.71 +/- 0.8
Cholesterol, g/L 29 1.37 +/- 0.93
29 3.1 +/- 2.6
Triglycerides, g/L 46
16 (34.8)
Score de HOMA 23 (50)
7 (15.2)

14. Résultats
Caractéristiques des patients
Variables N= Patients
Terrain vasculaire 57
25 (43.9)
Présent 32 (56.1)
Absent 57
Activité physique 24 (42.1)
14 (24.6)
Aucune/Faible 19 (33.3)
Modérée 52 19,5 +/- 15,4
Intense 57
Durée de consommation excessive d’alcool (années) 15 (26.3)
Tabagisme 31 (54.4)
Jamais 11 (19.3)
Actuelle 57
Ancienne 3 (5.3)
Consommation de cannabis 54 (94.7)
Oui 58 173793 +/- 74022
Jamais 58 82.3 +/- 38
Taux de Plaquettes × 103/mm3 31 712.6 +/- 905.3
Créatinine, umol/L 49 69 +/- 18
Ferritine, ug/L 58 32 +/- 8.3
58 35.6 +/- 47.9
TP, % 58
Albumine, g/L 24 (41.4)
Bilirubinémie, umol/L 34 (58.6)
Score de Child-Pugh 58 7 +/- 1.54
A 52 10 +/- 3.94

15. Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs
Variables
associés à VO présence de VO
N=
Pas de la VO tout grade
Univariée Multivariée
N=18 N=40
Age moyen (années) 58 56 58 0.40 -
Sexe
Homme 58 11 (61.1) 26 (65) -
Femme 7 (38.9) 14 (35) 0.78
Périmètre abdominal (cm) 39 113.6 105.9 0.23 -
Indice de Masse Corporelle (Kg/m2)
5 (29.4) 19 (47.5)
<25 57 -
6 (35.3) 11 (27.5)
25-29,9 0.44
6 (35.3) 10 (25)
>30
Diabète type II
49 2 (14.3) 10 (28.6) -
Présent
12 (85.7) 25 (71.4) 0.47
Absent
Hypolipémiant
30 3 (27.3) 9 (47.4) -
Présent
8 (72.7) 10 (52.6) 0.44
Absent
Glycémie, mmol/L 43 6.48 ± 3.33 6.28 ± 2.87 0.85 -
Insulinémie, mU/L 29 11.7 ± 9.48 12.5 ± 7.1 0.79 -
Cholestérol, g/L 30 1.85 ± 0.52 1.63 ± 0.89 0.48 -
Triglycérides, g/L 29 1.07 ± 0.41 1.52 ± 1.09 0.12 -
Score de HOMA 29 3.09 ± 3.71 3.07 ± 1.83 0.99 -

16. Résultats : Analyse unvariée des facteurs
associés à la présence de VO
Variable N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée Multivariée
Polymorphisme de
l’adiponutrine 12 (70.6) 11 (37.9)
hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8)
homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09
homozygote GG
Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40)
Présent 57
Absent 8 (47) 24 (60) 0.37
Durée de consommation
52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038
excessive d’alcool (années)
Tabagisme 12 (30.8)
3 (16.7)
Jamais 21 (53.8)
57 10 (55.5)
Actuelle 7 (15.4)
5 (27.8) 0.37
Ancienne
Consommation de cannabis
1 (5.6) 2 (5 .1)
57
Oui 17 (94.4) 37 (94.9)
1
Jamais
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022
Classification de Child-Pugh
12 (66.7) 12 (30)
58
A 6 (33.3) 28 (70) 0.009
B

17. Résultats : Analyse multivariée des facteurs
associés à la présence de VO
Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée Multivariée
Polymorphisme de l’adiponutrine
12 (70.6) 11 (37.9)
hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8)
homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09
homozygote GG
Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40)
Présent 57
Absent 8 (47) 24 (60) 0.37
Durée de consommation excessive OR 1.05
52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038
d’alcool (années) (IC95% 1.01-1.1)
Tabagisme 3 (16.7) 12 (30.8)
Jamais 21 (53.8)
57 10 (55.5)
Actuelle
5 (27.8) 7 (15.4) 0.37
Ancienne
Consommation de cannabis
1 (5.6) 2 (5 .1)
57
Oui 17 (94.4) 37 (94.9) 1
Jamais
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022
Classification de Child-Pugh
12 (66.7) 12 (30) OR 4,58
58
A 6 (33.3) 28 (70) 0.009 (IC95% 1,27-16,6)
B

18. Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs
associés à la présence de VO
Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée Multivariée
Polymorphisme de l’adiponutrine
12 (70.6) 11 (37.9)
hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8)
homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09
homzygote GG
Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40)
Présent 57
Absent 8 (47) 24 (60) 0.37
Durée de consommation excessive OR 1.05
52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038
d’alcool (années) (IC95% 1.01-1.1)
Tabagisme 12 (30.8)
3 (16.7)
Jamais 21 (53.8)
57 10 (55.5)
Actuelle 7 (15.4)
5 (27.8) 0.37
Ancienne
Consommation de cannabis
1 (5.6) 2 (5 .1)
57
Oui 17 (94.4) 37 (94.9)
1
Jamais
Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74
TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55
Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061
Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011
Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022
Classification de Child-Pugh
12 (66.7) 12 (30) OR 4,58
58
A 6 (33.3) 28 (70) 0.009 (IC95% 1,27-16,6)
B

19. Discussion
• Ces résultats préliminaires montrent que la prévalence des VO est
corrélée à la sévérité de la cirrhose
• Augmentation du risque de VO de 4,5 fois chez les patients Child B par
rapport aux patients Child A.
• Zaman et al. ont rapporté que ce risque était 3 fois plus élevé chez les
patients Child B ou C par rapport au patient Child A. 1
• Merli et al. ont démontré que la progression de la taille des VO était
corrélée à la sévérité de la cirrhose. 2
• Risque de développer des VO augmente avec les années de
consommation d’OH avec un OR de 1,05 pour chaque année
supplémentaire.
1
Zaman et al, Arch Intern Med 2001

20. Discussion
Insulino-résistance et facteurs métaboliques
• Insulino-résistance reflétée par le score de HOMA n’est pas un
facteur de risque de développement de VO chez les patients
cirrhotiques alcooliques contrairement à une population de
cirrhose virale C Child A. 1
• Hypothèse : lien particulier entre VHC et diabète 2, 3
• Les autres facteurs métaboliques (excès de poids, diabète, terrain
vasculaire, biologie lipidique) n’étaient pas reconnus comme
facteurs de risque.
1
Cammà et al, Hepatology 2009
2
Shintani et al, Gastroenterology 2004
3
Moucari et al, Gastroenterology 2008

21. Discussion
Polymorphisme de l’adiponutrine
• Prévalence génotype GG = 15,2%
Données comparables dans d’autres populations de cirrhotiques
alcooliques : Belgique = 13,2% 1
Allemagne = 12,9% 2
• Génotype GG accentue l’évolution fibrosante dans les maladies
alcooliques du foie (1, 2) ce qui pourrait expliquer la tendance en
univariée (p= 0,09) de l’association avec la présence de VO.
1
Trépo et al, J Hepatol 2011
2
Stickel et al, Hepatology 2011

22. Discussion
Limites de l’étude
• Recueil rétrospectif
• Analyse réalisée avec un faible nombre de patients
• Nombre important d’exclusions (délai de FOGD, non
suivi de façon rigoureuse en pratique)
• Données non exhaustives (données centralisées de
CiRCE non disponibles à ce jour)

23. Conclusion
• Confirmation que les VO sont corrélées au degré de
séverité de la cirrhose.
• Pas d’argument en faveur d’un rôle aggravant de l’insulino-
résistance et des autres facteurs métaboliques.
• Polymorphisme de l’adiponutrine pourrait favoriser
l’apparition des VO par son rôle dans la fibrogénèse.
• Résultats préliminaires devant le faible effectif à confirmer
avec un plus grand nombre de patients.

24. Merci de votre attention…