Impact des facteurs métaboliques sur le  risque de développement de varices    oesophagiennes chez les patients        cir...
Introduction• Cirrhose               HTP                  VO• Baveno V : réalisation systématique FOGDGrade I     Varices ...
Problématique• Plus de 50% des patients : pas de varices ou varices  de petite taille ne nécessitant pas de prophylaxie   ...
Marqueurs non invasifs• Cliniques: ascite, présence d’angiomes stellaires• Biologiques: thrombopénie, hypoalbuminémie,  TP...
Rationnel de l’étude (1)• Insulino-résistance, diabète type 2 = facteurs de risque  associés à la fibrogénèse hépatique da...
Rationnel de l’étude (2)    Polymorphisme de l’adiponutrine :    • Adiponutrine = protéine jouant un rôle encore mal connu...
But de l’étudeEvaluer dans une série de patients atteints decirrhose alcoolique si la présence de facteursmétaboliques com...
Matériels et Méthodes• Etude rétrospective multicentrique (Reims, Dijon, Nancy)• Critères d’inclusion : témoins de l’étude...
Recueil de données•   Dans le base de données CiRCE :-   Données démographiques : âge, sexe-   Données métaboliques : IMC,...
Analyse statistique• Base de données sur Excel et analyse sur logiciel SAS V9• Recueil de données clos le 1er mai 2012• Ré...
Résultats371 patients cirrhotiques                              73 ruptures/ligatures de VO                              1...
Résultats              Caractéristiques des patients                 Variables                 N=       PatientsAge moyen ...
Résultats            Caractéristiques des patients                     Variables        N=        PatientsPérimètre ombili...
Résultats              Caractéristiques des patientsVariables                                           N=   PatientsTerra...
Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs              Variables                                      asso...
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Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs                     associés à la présence de VO             Var...
Discussion• Ces résultats préliminaires montrent que la prévalence des VO est  corrélée à la sévérité de la cirrhose• Augm...
Discussion     Insulino-résistance et facteurs métaboliques• Insulino-résistance reflétée par le score de HOMA n’est pas u...
Discussion        Polymorphisme de l’adiponutrine• Prévalence génotype GG = 15,2%  Données comparables dans d’autres popul...
Discussion                 Limites de l’étude• Recueil rétrospectif• Analyse réalisée avec un faible nombre de patients• N...
Conclusion• Confirmation que les VO sont corrélées au degré de  séverité de la cirrhose.• Pas d’argument en faveur d’un rô...
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  1. 1. Impact des facteurs métaboliques sur le risque de développement de varices oesophagiennes chez les patients cirrhotiques alcooliques Mémoire DES d’Hepato-Gastro-Entérologie CANEPA Michael REIMS 12/10/12
  2. 2. Introduction• Cirrhose HTP VO• Baveno V : réalisation systématique FOGDGrade I Varices de petite taille s’effaçant à l’insufflationGrade II Varices de taille moyenne, non confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflationGrade III Varices de grande taille, confluentes, ne s’effaçant pas à l’insufflation BB/ ligature préventif• FOGD répétée si : - pas de VO : ts les 2 à 3 ans - VO GI : ts les 1 à 2 ans
  3. 3. Problématique• Plus de 50% des patients : pas de varices ou varices de petite taille ne nécessitant pas de prophylaxie 1,2• Coût important• Examen invasif et souvent mal toléré par le patient Développement de marqueurs non invasifs prédictifs de VO 1 Garcia-Tsao et al, Hepatology 2007 2 Schepis et al, Hepatology 2001
  4. 4. Marqueurs non invasifs• Cliniques: ascite, présence d’angiomes stellaires• Biologiques: thrombopénie, hypoalbuminémie, TP, MELD• Morphologiques: diamètre de la veine porte, splénomégalie• Mixtes: ratio plaquettes/taille de la rate, Child-Pugh• Physiques: élastométrie hépatique – splénique Rye et al, J Hepatol 2012
  5. 5. Rationnel de l’étude (1)• Insulino-résistance, diabète type 2 = facteurs de risque associés à la fibrogénèse hépatique dans l’hépatite chronique C et la NASH1, 2• Obésité = facteur de décompensation de la cirrhose 3• L’insulinorésistance = facteur de risque de développement de VO chez les patients atteints de cirrhose virale C 4 L’insulinorésistance et les facteurs métaboliques sont-ils associées à la présence de VO chez les patients atteints de cirrhose alcoolique ? 1 Loomba et al, Hepatology 2012; 2 García-Monzón et al,J Hepatol 2011; 3 Berzigotti et al, Hepatology; 4Cammà et al, Hepatology 2009
  6. 6. Rationnel de l’étude (2) Polymorphisme de l’adiponutrine : • Adiponutrine = protéine jouant un rôle encore mal connu dans la lipogénèse, principalement exprimée dans le tissu adipeux et hépatique. • Polymorphisme de l’allèle rs738409 C>G • Génotype GG associé à un risque accru de fibrose dans les maladies hépatiques chroniques liées à la NASH 1, 2, 3, 4, 5 l’alcool 6, 7, 8 et l’hépatite chronique C 9, 10 Le polymorhisme de l’adiponutrine est-il associé au risque de développement de VO ?1 Romeo et al, Nat Genet 2008; 2 Sookoian et al, J Lipid Res 2009; 3 Speliotes et al, Hepatology 2010 4 Valenti et al, Hepatology 2010; 5 Rotman et al, Hepatology 2010; 6 Tian C et al, Nat Genet 2010 7 Trépo et al, J Hepatol 2011; Stickel et al, Hepatology 2011; 9 Valenti et al, Hepatology 2011; 10 Trépo et al, Hepatology 2011 8
  7. 7. But de l’étudeEvaluer dans une série de patients atteints decirrhose alcoolique si la présence de facteursmétaboliques combinés ou non avec d’autresfacteurs cliniques et biologiques est un facteurde risque du développement de varicesoesophagiennes
  8. 8. Matériels et Méthodes• Etude rétrospective multicentrique (Reims, Dijon, Nancy)• Critères d’inclusion : témoins de l’étude CiRCE, cirrhose alcoolique, FOGD dans les 12 mois encadrant l’inclusion• Critères d’exclusion :- de l’étude CiRCE : âge < 35 ans, VIH, cancer hépatique primitif ou extra-hépatique évolutif (sauf CHC)- de notre étude : ATCD rupture de VO, présence TIPS, présence de greffe hépatique, présence de thrombose porte, ttt préventif de rupture de VO par ligature/BB non cardio-sélectifs, cirrhose Child-Pugh C.
  9. 9. Recueil de données• Dans le base de données CiRCE :- Données démographiques : âge, sexe- Données métaboliques : IMC, périmètre ombilical, diabète type 2, ttt hypolipémiant, ttt ADO, glycémie, insulinémie, cholestérol, triglycérides, score de HOMA.- Polymorphisme de l’adiponutrine- Terrain vasculaire (HTA, IDM/angor, AVC, artérite)- Habitus : activité physique, durée de consommation d’OH, consommation de cannabis.- Données biologiques : taux de plaquettes, créatinine, ferritinémie, TP, albumine, bilirubine, Child-Pugh, score de MELD.• Dans le dossier médical :- Données endoscopiques
  10. 10. Analyse statistique• Base de données sur Excel et analyse sur logiciel SAS V9• Recueil de données clos le 1er mai 2012• Résultats exprimés en : - Moyenne ± DS pour variables quantitatives - Nombre (%) pour variables qualitatives• Variables quantitatives : test de Student• Variables qualitatives : test du Chi 2• Analyse multivariée réalisée par régression logistique (facteurs sélectionnés avec p < 0,1, si moins de 10% de données manquantes)
  11. 11. Résultats371 patients cirrhotiques 73 ruptures/ligatures de VO 10 thromboses portes 57 béta-bloquants non cardio-sélectifs 14 TIPS 0 greffe hépatique 85 délai entre l’inclusion CiRCE et la FOGD > 12 mois 39 cirrhoses non alcooliques 22 cirrhoses Child-Pugh C 13 manque de données 58 patients inclus
  12. 12. Résultats Caractéristiques des patients Variables N= PatientsAge moyen (années) 58 57 +/- 8.86Sexe 58 37 (63.8) Homme 21 (36.2) Femme 58Etiologie de la cirrhose 58 (100) 58 7 (12.1) Alcool 58Cirrhose confirmée par biopsie hépatique 18 (31) 40 (69)Varices oesophagiennes 20 (34.5) 17 (29.3) Absente 3 (5.2) Varices oesophagiennes de tout grade Varices oesophagiennes grade I
  13. 13. Résultats Caractéristiques des patients Variables N= PatientsPérimètre ombilical (cm) 40 107.7 +/- 16.7Indice de Masse Corporelle (Kg/m2) 57 <25 24 (42.1) 25-29,9 17 (29.8) >30 16 (28.1)Diabète type II 49 Présent 12 (24.5) Absent 37 (75.5)Hypolipémiant 30 12 (40) Présent 18 (60) Absent 43 6.33 +/- 2.96Glycémie, mmol/L 30 12.2 +/- 7.8Insulinémie, mU/L 30 1.71 +/- 0.8Cholesterol, g/L 29 1.37 +/- 0.93 29 3.1 +/- 2.6Triglycerides, g/L 46 16 (34.8)Score de HOMA 23 (50) 7 (15.2)
  14. 14. Résultats Caractéristiques des patientsVariables N= PatientsTerrain vasculaire 57 25 (43.9) Présent 32 (56.1) Absent 57Activité physique 24 (42.1) 14 (24.6) Aucune/Faible 19 (33.3) Modérée 52 19,5 +/- 15,4 Intense 57Durée de consommation excessive d’alcool (années) 15 (26.3)Tabagisme 31 (54.4) Jamais 11 (19.3) Actuelle 57 Ancienne 3 (5.3)Consommation de cannabis 54 (94.7) Oui 58 173793 +/- 74022 Jamais 58 82.3 +/- 38Taux de Plaquettes × 103/mm3 31 712.6 +/- 905.3Créatinine, umol/L 49 69 +/- 18Ferritine, ug/L 58 32 +/- 8.3 58 35.6 +/- 47.9TP, % 58Albumine, g/L 24 (41.4)Bilirubinémie, umol/L 34 (58.6)Score de Child-Pugh 58 7 +/- 1.54 A 52 10 +/- 3.94
  15. 15. Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs Variables associés à VO présence de VO N= Pas de la VO tout grade Univariée Multivariée N=18 N=40 Age moyen (années) 58 56 58 0.40 - Sexe Homme 58 11 (61.1) 26 (65) - Femme 7 (38.9) 14 (35) 0.78 Périmètre abdominal (cm) 39 113.6 105.9 0.23 - Indice de Masse Corporelle (Kg/m2) 5 (29.4) 19 (47.5) <25 57 - 6 (35.3) 11 (27.5) 25-29,9 0.44 6 (35.3) 10 (25) >30 Diabète type II 49 2 (14.3) 10 (28.6) - Présent 12 (85.7) 25 (71.4) 0.47 Absent Hypolipémiant 30 3 (27.3) 9 (47.4) - Présent 8 (72.7) 10 (52.6) 0.44 Absent Glycémie, mmol/L 43 6.48 ± 3.33 6.28 ± 2.87 0.85 - Insulinémie, mU/L 29 11.7 ± 9.48 12.5 ± 7.1 0.79 - Cholestérol, g/L 30 1.85 ± 0.52 1.63 ± 0.89 0.48 - Triglycérides, g/L 29 1.07 ± 0.41 1.52 ± 1.09 0.12 - Score de HOMA 29 3.09 ± 3.71 3.07 ± 1.83 0.99 -
  16. 16. Résultats : Analyse unvariée des facteurs associés à la présence de VO Variable N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée Multivariée Polymorphisme de l’adiponutrine 12 (70.6) 11 (37.9) hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8) homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09 homozygote GG Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40) Présent 57 Absent 8 (47) 24 (60) 0.37 Durée de consommation 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038 excessive d’alcool (années) Tabagisme 12 (30.8) 3 (16.7) Jamais 21 (53.8) 57 10 (55.5) Actuelle 7 (15.4) 5 (27.8) 0.37 AncienneConsommation de cannabis 1 (5.6) 2 (5 .1) 57 Oui 17 (94.4) 37 (94.9) 1 JamaisTaux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74 TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55 Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061 Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011 Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh 12 (66.7) 12 (30) 58 A 6 (33.3) 28 (70) 0.009 B
  17. 17. Résultats : Analyse multivariée des facteurs associés à la présence de VO Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine 12 (70.6) 11 (37.9) hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8) homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09 homozygote GG Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40) Présent 57 Absent 8 (47) 24 (60) 0.37Durée de consommation excessive OR 1.05 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038 d’alcool (années) (IC95% 1.01-1.1) Tabagisme 3 (16.7) 12 (30.8) Jamais 21 (53.8) 57 10 (55.5) Actuelle 5 (27.8) 7 (15.4) 0.37 AncienneConsommation de cannabis 1 (5.6) 2 (5 .1) 57 Oui 17 (94.4) 37 (94.9) 1 Jamais Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74 TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55 Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061 Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011 Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh 12 (66.7) 12 (30) OR 4,58 58 A 6 (33.3) 28 (70) 0.009 (IC95% 1,27-16,6) B
  18. 18. Résultats : Analyse univariée et multivariée des facteurs associés à la présence de VO Variables N= Pas de VO N=18 VO tout grade N=40 Univariée MultivariéePolymorphisme de l’adiponutrine 12 (70.6) 11 (37.9) hétérozygote GC 46 3 (17.6) 13 (44.8) homozygote CC 2 (11.8) 5 (17.3) 0.09 homzygote GG Terrain vasculaire 9 (53) 16 (40) Présent 57 Absent 8 (47) 24 (60) 0.37Durée de consommation excessive OR 1.05 52 13.44±13.53 22.7±15.58 0.038 d’alcool (années) (IC95% 1.01-1.1) Tabagisme 12 (30.8) 3 (16.7) Jamais 21 (53.8) 57 10 (55.5) Actuelle 7 (15.4) 5 (27.8) 0.37 AncienneConsommation de cannabis 1 (5.6) 2 (5 .1) 57 Oui 17 (94.4) 37 (94.9) 1 Jamais Taux de plaquettes × 103/mm3 58 168944±68205 175975±77231 0.74 TP, % 49 72.14±26.29 67.63±13.99 0.55 Albumine, g/L 58 35.06±7.85 30.7±8.22 0.061 Bilirubinémie, umol/L 58 18.67±11.9 43.3±55.7 0.011 Score de Child-Pugh 58 6.33±1.33 7.33±1.54 0.022Classification de Child-Pugh 12 (66.7) 12 (30) OR 4,58 58 A 6 (33.3) 28 (70) 0.009 (IC95% 1,27-16,6) B
  19. 19. Discussion• Ces résultats préliminaires montrent que la prévalence des VO est corrélée à la sévérité de la cirrhose• Augmentation du risque de VO de 4,5 fois chez les patients Child B par rapport aux patients Child A.• Zaman et al. ont rapporté que ce risque était 3 fois plus élevé chez les patients Child B ou C par rapport au patient Child A. 1• Merli et al. ont démontré que la progression de la taille des VO était corrélée à la sévérité de la cirrhose. 2• Risque de développer des VO augmente avec les années de consommation d’OH avec un OR de 1,05 pour chaque année supplémentaire. 1 Zaman et al, Arch Intern Med 2001
  20. 20. Discussion Insulino-résistance et facteurs métaboliques• Insulino-résistance reflétée par le score de HOMA n’est pas un facteur de risque de développement de VO chez les patients cirrhotiques alcooliques contrairement à une population de cirrhose virale C Child A. 1• Hypothèse : lien particulier entre VHC et diabète 2, 3• Les autres facteurs métaboliques (excès de poids, diabète, terrain vasculaire, biologie lipidique) n’étaient pas reconnus comme facteurs de risque. 1 Cammà et al, Hepatology 2009 2 Shintani et al, Gastroenterology 2004 3 Moucari et al, Gastroenterology 2008
  21. 21. Discussion Polymorphisme de l’adiponutrine• Prévalence génotype GG = 15,2% Données comparables dans d’autres populations de cirrhotiques alcooliques : Belgique = 13,2% 1 Allemagne = 12,9% 2• Génotype GG accentue l’évolution fibrosante dans les maladies alcooliques du foie (1, 2) ce qui pourrait expliquer la tendance en univariée (p= 0,09) de l’association avec la présence de VO. 1 Trépo et al, J Hepatol 2011 2 Stickel et al, Hepatology 2011
  22. 22. Discussion Limites de l’étude• Recueil rétrospectif• Analyse réalisée avec un faible nombre de patients• Nombre important d’exclusions (délai de FOGD, non suivi de façon rigoureuse en pratique)• Données non exhaustives (données centralisées de CiRCE non disponibles à ce jour)
  23. 23. Conclusion• Confirmation que les VO sont corrélées au degré de séverité de la cirrhose.• Pas d’argument en faveur d’un rôle aggravant de l’insulino- résistance et des autres facteurs métaboliques.• Polymorphisme de l’adiponutrine pourrait favoriser l’apparition des VO par son rôle dans la fibrogénèse.• Résultats préliminaires devant le faible effectif à confirmer avec un plus grand nombre de patients.
  24. 24. Merci de votre attention…

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