Présentation de Ridha M'rad réalisée durant le cours du réseau international des instituts Pasteur de "Médecine Génomique: du diagnostic à la thérapie " (17-21 octobre 2016)

1. LA GENETIQUE MEDICALE EN TUNISIE
Pr Ridha M’rad
Service des maladies congénitales et héréditaires
Hôpital Charles Nicolle .Tunis

2. La Génétique Médicale
Branche de la
génétique humaine
Etude: Structure ;
Fonction du matériel
génétique / santé et
états morbides
humains
Causes
Mécanismes pathogéniques
Caractéristiques cliniques
Mode transmission héréd.
Techniques diagnostiques
Prophylaxie efficace
Moyens thérapeutiques
 Prise en charge des malades / transmetteurs

3. Les maladies génétiques
• Reflet de l’histoire du pays
• Reflet du système de sante d’un pays
• Degré de l’évolution de la société

4. La Tunisie:berbère, et après avoir assimilé à
travers son histoire les Phéniciens, les Romains,
les Vandales, les Arabes puis les Maures, Turcs et
les Français,
La découverte récente par des chercheurs tunisiens
et britanniques à Tozeur a démontré que l’Homo
sapiens, l’ancêtre de l’homme, a vécu en Tunisie
depuis plus de 100.000 ans.( Septembre 2016)
A l’issue de fouilles archéologiques; sud-ouest
tunisien, un site préhistorique de 6.000m2 près de
Tozeur. «des ossements témoignant de la présence
d’une faune typique de la savane (rhinocéros,
zèbres…), et donc d’eau douce», l’université de
Sousse, l’Institut tunisien du patrimoine (INP) et
l’Université d’Oxford. outils constitués de silex  la
chasse par l’homme moderne 
Homo sapiens en Tunisie / plus de 100.000 ans.

5. Les maladies génétiques
• Reflet de l’histoire du pays
• Reflet du système de santé d’un pays
• Degré de l’évolution de la société

6. 2013: Les dépenses totales de santé = 5362.7 Millions. DT  493 DT/H2013: Les dépenses totales de santé = 5362.7 Millions. DT  493 DT/H
 7.1% du PIB  0.9 % > Moy. Pays revenus similaires .
Les ménages:  dépenses catastrophiques élevées= 37.5% desLes ménages:  dépenses catastrophiques élevées= 37.5% des
dépenses totales de santé ( < 5.4 % que 2005 grâce à la CNAM).
Les dépenses des ménages: 37% dans pharmacies vs 9% secteur public
Soins ambulatoires + Hospitalisation= 50% des dépenses du système deSoins ambulatoires + Hospitalisation= 50% des dépenses du système de
santé, 38 % : dépenses en médicaments et biens médicaux
La prévention sanitaire collective :1% de l’ensemble des fonds injectésLa prévention sanitaire collective :1% de l’ensemble des fonds injectés
dans le système de santé.
Les dépenses pour les soins curatifs: 26% pour les hôpitaux de
pour
en
Les dépenses pour les soins curatifs: 26% pour les hôpitaux de
circonscription et les CSB), 25% pour les hôpitaux régionaux et 49% pour
les établissements publics de santé . La première ligne a bénéficié, en
2013, de 17%, en plus qu’en 2012 (420.6 MDT versus 360.6 MDT).

7. Tunisie : Phase avancée de transition
1- Un accroissement continu de la population.
– Le taux d’accroissement en 2006 : 1,15%. Ce taux connaît une
baisse annuelle continue, conséquence de la politique de
planning familial mise en œuvre en Tunisie depuis les années
80.
2- Une tendance au vieillissement de la population
jeunes: 29,9% en 2000 à 25,3% en 2006
âgées : 9,1% en 2000 à 9,5% en 2006
3- Une baisse de la part masculine dans la population
4- Une amélioration de l’espérance de vie moyenne: 73,9 ans
masculine : 71,9 ans ; féminine : 76 ans
5- Taux de mortalité infantile: de 132‰ en 1960, 19,1‰ en 2006.
6- Taux de natalité: 20,5 ‰

8. 1- Un accroissement continu de la population.

9. Causes de Mortalité par tranche d’âge
Causes 2Cause N°2

10. Profil Société Tunisienne (ONFP, INS, UNICEF)
Paramètre Taux Année
Urbanisation 43,5% 1970
66,9% 2009
Education féminine 62,52% 1984
95,7% 2008
Alphabétisation 79.1% 2008-12
Scolarisation primaire 99.4% 2008-12
Age de mariage
20,8 ans 1966
29,8 ans 2004
Taux de fertilité 6,42% 1970
2,05% 2009
 Promulgation du code de statut
personnel: 13 Aout 1957
 Légalisation de l’arrêt volontaire
De grossesse ( art 214 code pénal, alinéas 3)
 Uniformité de la population en
matière de composantes culturelles
ou religieuses: Majorité Musulmans
(98%), chrétiens, juifs
 Consanguinité , Endogamie

11. Proverbes tunisiens sur la consanguinité
Pour Contre
‫ما‬‫نعطوشي‬‫لغيرنا‬ ‫خيرنا‬ ‫عليك‬‫بالرض‬‫القريبة‬‫والمرا‬‫البعيدة‬
‫دمك‬ ‫أو‬ ‫لحمك‬ ‫من‬ ‫عمك‬ ‫بنت‬ ‫خوذ‬ ‫مدم‬ ‫ابعد‬‫إشوهك‬
‫العم‬ ‫بنت‬‫تتفك‬‫ملجحفة‬ ‫النسب‬ ‫في‬ ‫تباعدوا‬ ‫فالمحبة‬ ‫تقاربوا‬
‫ناخو‬‫همي‬ ‫تنسيني‬ ‫عمي‬ ‫بنت‬
‫أو‬‫ناخو‬‫خالي‬ ‫بنت‬‫تروف‬‫بحالي‬
‫تضووا‬ ‫اغربوا‬
‫بني‬ ‫يا‬‫السايب‬‫لقد‬‫ضويتم‬‫فانكحوا‬
‫الغرائب‬ ‫في‬
Proverbes locaux encourageant cette pratique :
«Ne laissons pas nos richesses aux autres», «Marie-toi avec ta cousine, ta chair et ton sang».

12. Maladies rares
1. Génétiques
– Congénitales non héréditaires
– Héréditaires non congénitales
– Congénitales et héréditaires
2. Infectieuses
3. Auto immunes
4. Auto inflammatoires
5. Cancéreuse
Les maladies génétiques

13. Maladie rare
1. 5000 à 7000 pathologies .
2. Elles concerneraient 3 millions de personnes en France et près de
25 à 30 millions en Europe.
3. Le terme maladie rare est défini par des seuils de prévalence qui
diffèrent d’un pays à un autre :
1. En France et en Europe : moins de 1 naissance sur 2000
2. Aux Etats-Unis : <1/1000
3. Danemark, Suède : <1/ 10 000
4. Angleterre : <1/ 50 000

14. un problème de santé publique
65 % des maladies rares sont graves et invalidantes.
1. Début précoce dans la vie, 2/3 cas avant 2 ans
2. Douleurs chroniques chez 1/5
3. Déficit moteur, sensoriel ou intellectuel dans 50%
4. Incapacité réduisant l’autonomie dans 1/3
5. Pronostic vital dans 50% des cas,
35 % des décès < 1 an,
10 % entre 1 et 5 ans
12 % entre 5 et 15 ans.
Les maladies rares:
Les maladies génétiques

15. Handicap
 La prévalence du handicap : entre 0,91% (enquête population
emploi de l’INS en 1999) et 1,7% (Ministère des Affaires Sociales sur la
base du nombre de cartes d’handicapés délivrées entre 1982 et 2000).
 Près de la moitié des handicapés le sont depuis la naissance
 Les maladies congénitales : 4% du total des naissances
 Les maladies chroniques à connotation héréditaire: pathologie
cardio-vasculaire, diabète, cancers
 Effets du Vieillissement ophtalmo (DMLA), Cancer, Maladie
Coronaire, Alzheimer, Parkinson
 Asthme: 2.9 à 3.25 en 1984, 11,8% en 1998 (urbain) vs 3.6% rural

18. Prise en charge lourde
 Problème de santé public
Rare, prise isolément
Fréquente, considérée
dans sa totalité
 Handicapante
 Plusieurs systèmes
 Incurable
 Médicaments orphelins
 Récurrente, Fardeau
génétique
 Prévention+++
 Nécessité centre de référence
 Multidisciplinarité
Importance de considérer les maladies génétiques
parmi les priorités de la santé publique

19. Arsenal législatif:
2 lois: n° 81-46 du 29 mai 1981 et n° 89-52 du 14 mars 1989
3 objectifs : prévenir le handicap, donner aux personnes porteuses de handicap les moyens de
mener une vie aussi normale que possible et leur garantir les conditions
d'une vie décente  droit des handicapés à une éducation, une rééducation et d'une formation
professionnelle.
Education des enfants porteurs de handicap: 3 stratégies :
intégration totale dans les établissements ordinaires, intégration partielle dans les écoles par le
biais de classes spécialisées, l'intégration dans des centres spécialisés éducation , réadaptation
des handicapés.
Développement institutionnel:
Institut de Promotion des Handicapés (IPH) 1990 ,  élaboration d'une politique nationale, à la
mise en place d'un système de dépistage, de diagnostic précoce, d'orientation et de prise en
charge.
Insertion scolaire:
Financer des ONG pour fournir des services aux enfants handicapés, sous tutelle de Ministère
des Affaires Sociales et de la Solidarité.
Dans quelques écoles ordinaires du Ministère de l’Education et de la Formation, présence
d'enfants souffrant d'insuffisance auditive ou visuelle.
RECOMMANDATIONS DE L’UNESCORECOMMANDATIONS DE L’UNESCO
La plupart des Ministères de l'Education  entière
responsabilité de l'éducation des enfants ayant des
besoins éducatifs spécifiques, soit dans des écoles
spéciales, soit dans des institutions régulières 
Revoir stratégies afin d'inclure tous les enfants ayant
des besoins spécifiques dans le système scolaire
régulier  introduire les changements nécessaires
aux programmes des cours et à la formation des
enseignants pour permettre aux besoins de ces
enfants d'être satisfaits dans les classes
traditionnelles, en accord avec la Déclaration de
Salamanque (1994).

20. Importance donnée aux maladies génétiques
 Création de la spécialité: « génétique médicale »
 Cursus de la spécialité
 Création de services hospitaliers « génétique médicale »
 Formations diplômantes dans différentes universités
 Obligation du Conseil génétique /certificat prénuptial
 Littérature scientifique de haut niveau dans le domaine de la
génétique humaine / médicale

21. MEDECINE GENOMIQUE
Fondamentale
Génétique
moléculaire,
pathogénique,
cytogénétique,
génétique formelle,
biochimie génétique,
pharmacogénétique,
oncogénétique,
immunogénétique,
génétique développ.
génétique des pop.
génétique comparée
Physiologie génétique
évolution, génétique
expérimentales,
génomique,
transcriptomique,
protéomique
Clinique Aberrations chromosomiques, malformations congénitales, erreurs
innées du métabolisme, cytopathies mitochondriales, génétiques des
systèmes et organes, génétique psychiatrique
Diagnostic de
laboratoire
Moléculaire, cytogénétique, biochimique
La prévention Prénuptiale, préconceptionnelle, prénatale, pré symptomatique
Thérapeutique
Pharmacologique, nutritionnelle, enzymatique, transplantation d’organe,
chirurgicale, thérapie génique, thérapie conventionnelle
Appliquée
Conseil génétique, screening génétique, diagnostic préimplantatoire,
diagnostic prénatal, thérapie fœtale, génétique forencique, génie
génétique…

22. Structures assurant la prise en charge des
maladies congénitales et héréditaires (liste non exhaustive)
 Services des maladies congénitales et héréditaires Hôpital Charles Nicolle Tunis , crée en
 Services des maladies congénitales et héréditaires Hôpital Mongi Slim La Marsa , créé en
 Services des maladies congénitales et héréditaires, Hôpital Hédi Chaker Sfax
 Laboratoire de cytogénétique et biologie de la reproduction , Farhat Hached Sousse
 Spécialistes hospitalo-universitaires à la FMS
 Spécialiste HU à l’ hôpital Fattouma Bourguiba Monastir
 Spécialiste HU à l’ hôpital Bougatfa à Bizerte
 Laboratoires de Biochimie assurant des analyses de maladies génétiques
 Hôpital D’enfants Bab Saadoun Tunis
 Institut de neurologie La Rabta
 Institut Pasteur de Tunis
 Hôpital Farhat Hached a Sousse, maladies métaboliques
 Hôpital LaRabta , maladies métaboliques
 Laboratoires d’analyses génétiques dans le secteur privé : 2 Laboratoires à Tunis et 1
Laboratoire à Sfax

23. Les maladies génétiques
 Maladie causée par une anomalie du génome de l’individu.
 Classification: cause /manifestation Clinique
 Monogénique:
 Autosomique recessive
 Autosomique dominante
 Lié à L’X
 Polygénique
 Chromosomiques ( polygénique par essence)
 Mitochondriale
 Classification: quantité génome / fonctionnelle
 Anomalie génomique quantitative: tetraploidie
 Anomalie génomique fonctionnelle: mecanisme de régulation ; empreinte
parentale …

24. Classification des maladies génétiques
Mode de Transmission Anomalie Moléculaire
Autosomique récessive 63% 60%
Autosomique dominante 23% 31%
Lié à l’X 5,4% 45%
Lié à Y 3% >90%
Mitochondriale 1,7% 20%
Sporadique 3,7%
Inconnu 0,9%

25. Classification selon le phénotype
• Atteinte de différents systèmes:
 SNC, Musculaire: 17%, 32/100 000
 Neuropathies héréditaires: 17/100 000 à kélibia (Ben Hamida
1993)
 Ophtalmologique, ORL, Uro-néphrologique ,
Endocrino+métabolique , Cardiologie
 Beta thal 2.2%, drépano 1.9% ( 18.4% à Nefza en 1990
avec 13.3% trait drépanocytaire
 Thalassémie (maternité Tunis): 4.7%, en 1987

26. Estimations minimales des prévalences de naissances d’enfants
avec des troubles congénitaux par région de l’OMS
Région OMS Population
1996
Naissance/an
1996
Anomalie
congénitale
/1000
Chromo-
somiques/10
00
Mono-géniques Total
congénital
Naissances
vivantes
Méditerranée
EMRO
506 18.1 35.7 4.3 27.3 69 1.237.225
Malformations congénitales (Khrouf N 1986): 3.96%
Classification selon le phénotype

27. Erreurs innées du métabolisme en Tunisie
• Prévalence 1/3865
– 379 cas répertoriés de 1987 à 2003 au laboratoire LaRabta
• 264 cas aminoacidopathie
• 115 cas d’acidurie organique
– 213 cas lysosomiales en 1999
• 60% confirmés
• 53% MPS
• 31% lipidose
• Hypothyroïdie congénitale: 1/3200 naissances
(région de Sfax)

28. Anomalies chromosomiques en Tunisie
• Anomalies chromosomiques = prévalence: 4.4 – 6 /1000
• 10% à 20% des grossesses
• 90% FCS
• T21:1/700 , T18: 1/3000 , T13: 1/5000
• Registre nationaux:
• Surveillance de la prévalence
• Base documentaire pour maladies génétiques
• Suivi des enfants malades vivants
• Coordonne la prévention
• Evalue rapport coùt - efficacité des actions

29. PREVENTION
Conseil Génétique
• Formulation de la question du consultant
– ne vient pas pour un traitement
• Recueil des informations sur le probant (ou propositus) :
– nécessite une information médicale écrite, fiable
• Enquête familiale :
– Construction d’un arbre généalogique contenant
– les informations médicales des apparentés
• Elaboration de la réponse
– Peut-être différée : contact avec les apparentés, collègues médecins
– Respect du secret médical intrafamilial
– Nécessité de mise en jeu de moyens diagnostiques

30. PREVENTION
Le DPN
Définition:
 Pratiques médicales ayant pour but de détecter in
utéro chez l’embryon ou le fœtus une affection
d’une particulière gravité.
 Il doit être précédé d’une consultation de conseil
génétique.
 A différencier du dépistage anténatal.

31. Le DPN
Principaux Objectifs:
1. Permettre au couple de commencer une grossesse sachant que le
statut du fœtus peut être connu
2. Augmenter l’assurance et diminuer l’anxiété du couple à risque
3. Eviter la naissance d’un enfant atteint d’une maladie grave
4. Permettre une prise en charge optimale in utéro où à la naissance
d’une maladie traitable.
5. Permettre au couple de se préparer à la naissance d’un fœtus atteint
Maladie grave: létale à court terme ou maladie dont la prise en charge est
particulièrement lourde et ne permet pas d’éviter un handicap sévère.

32. Liquide amniotique (LA) : 14804 , 98,7 %Liquide amniotique (LA) : 14804 , 98,7 %
Villosités choriales (VC) : 196 , 1,3 %Villosités choriales (VC) : 196 , 1,3 %
Figure 1 : Evolution du nombre de prélèvements (LA+VC) de 1997 à 2008

33. Publications Scientifiques
PubMed, « Genetic disease tunisia chromosomal congenital
hereditary CGH NGS exome» : 1507 articles ( 20161990)
50
132
120120120
132
119
126
105
70
49
35
39 39
22 24
17 16
13
18
8 10
23
15 15
10 10
0
20
40
60
80
100
120
140
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27
 Environ 400 génopathies rapportées
en Tunisie ( Romdhane et al 2011)
 50% environ avec des bases
moléculaire définies ( Romdhane et al
2011)
 Chromosomiques 82
 CGH, Exome, NGS: 30 aines de cas
 Congénital: 377
 Maladies héréditaires: 859

34. Localisation de gènes / familles tunisiennes
• Maladies neuromusculaires
 LGMD2C (Ben othman , 1992)
 LGMD2I (Driss et al , 2000)
 Ataxie de Friedrich et déficit en Vit E: ( Ben hamida 1993)
 Amyotrophie latérale sclérosante familiale récessive
( Hentati , 1994)
 Neuropathie a axone géant ( Ben Hamida , 1997)
 Ataxie cérébelleuse AR ( Mrissa 2000)
 CMT ( Ben Othman , 1999; Barhoumi 2001)

36. Surdité non syndromique
• Prévalence: 2 à 8 % , origine génétique: 50%
• Hétérgénéité des formes autosomiques récessives
• DFNB: formes les plus fréquentes des surdités génétiques
prélinguale: 80% cas (Arab et al, 2004)
• DFNB1 et DFNB2 :localisation par homozygotie mapping dans 2
familles tunisiennes ( Guilford 1994; Boulila el Gaied 1997)
• 10% des surdités syndromiques: +500 syndromes

39. Facteurs déterminants:
 Clinique +
 Grande Famille
 Disponibilité de l’ADN
 Consanguinité, Endogamie

40. Consanguinité
690 millions consanguins dans le monde ( Bittles 2001)
Monde Arabe
•Pays Taux
Egypte 68%
Jordanie 51 à 58%
Qatar 52%
UAE 50%
Kuwait 54%
Arabie saoudite 40 à 47%
Yemen 50%
Oman 55%
Turquie 21%
Iran 38.6%
Tunisie 32% à 60%
En Tunisie

41. Consanguinité / maladies génétiques
 1121 patients « maladie génétique »:
• taux de consanguinité 57,3% dont
• 55,5% premier degré ( soit 31,8% ensemble malades)
Hérédité Fréquence Taux de consanguinité Taux
f=1/16
Parents
même région
AR (OR) :8,5 51% 78,4% 31,8% 91.7%
AD 8,2% 38% 20,7%
Multi factoriel 40% 34,7% 16,2%
Contrôle 29,8% 16,7%
et al

42. Consanguinité / maladies génétiques
Degré de
consanguinité
% malades AR vs contrôle OR
Premier degré 62% vs 38% 9
Second degré 67% vs 33,5% 11
Autres 52% vs 48% 6
Non consanguins 15,5% vs 85% 1

43. Illustration consanguinité et AR
• Taux de consanguinité : 52,4%
• Forme autosomique récessive : 70,3%
• European Journal of Medical Genetics 56 (2013) 13e19
Pathos Biol . 2012 Dec;60(6):e84-6..
Prevalence and incidence estimation of large NPHP1 homozygous deletion in Tunisian
population. Chaari I, Trabelsi M, Goucha R, Elaribi Y, Kharrat M, Guarguah T, Maazoul
F, Chaabouni H, M'rad R
Taux de consanguinité : 50% dont 74% f=1/16

44. Conséquences de la consanguinité
• Maladies AD:
• OR non significatif
• Malade homozygote grave / létal
• De novo
• Maladies multifactorielles:
• Sélection des variants récessif à l’état homozygote
• Maladies AR:
• OR: 5 à 10 fois plus
• Effet fondateur
• Comorbidité
• Homozygotie
Enfant issu d’un mariage consanguin:6% de son génome HMZ( Lander et
Bostein 1987), 20CM ( Woods et al 2006) localisation des gènes par
HOMOZYGOTIE MAPPING

45. Consanguinité CAH FMF BBS SMA DFNB1 Total
oui 58,5% 39% 100% 58% 50% 58%
non 41,5% 61% 0 42% 50% 12%
Total 94 72 36 64 24 290
Consanguinité Homozygotie HTZ Composite Total
oui 90,5% 9,5% 168
non
70,5% 29,5% 122
Même région 59,3% 41,66%
Région différente 38,4% 58,8%
J Biosoc Sci. 2015 ;47:718-26

46. Estimating the Total Pathogenic Allele Frequency of Autosomal Recessive Disorders in Case
of Consanguinity. Jonker MA, Teeuw ME, Kelmemi W et al.Hum Hered. 2015;80:69-78
67 patients CAH
Taux 24% 9% 13,4% 12% 42%
Coeff F zéro 1/128 1/64 1/32 1/16
Homozygote 83,6% N=56
Hétéro.
composite
16,4% N=11
Homozygote 68,7% N=11 88% N=45
Hétéro.
composite
31,3% N=5 12% N=6

47. Homozygote vs Hétérozygote composite
• Nombre important des mutations retrouvées à l’ état homozygote par
descendance chez les malades AR ( Ben Rekaya 2009, Messaoud 2010, Ouragini 2010)
• Hétérozygotes composites
• Explication: avantage sélectif pour les HTZ ( Zlotogra al 1998, 1996)
• Taux de mutation élevé ( Crow 1997)
• Richesse du background génétique / flux migratoire
Pathologie Gène Homozygote Hétérozygote composite Reférence
Surdité GJB2
GJB2
24/26
41/45
2/26
4/45
Trabelsi et al 2013
Riahi Z et al 2013
BBS BBS1-12 11/11 0 Mhamdi et al 2013
NPHP NPHP1 24/24 0 Chaari et al 2012
FMF MEVF 28/61 16/61 Chaabouni et al 2007
L’ homozygotie n’est pas toujours la règle

48. Conséquences de la consanguinité
COMORBIDITÉ
• 75 cas repertoriés, 39 cas consanguinité ,
• AR-AR= 34%, AR-AD= 11% AD-AD= 1% (Romdhane, 2016)
• 21 mutations fondatrices, 11 mutations privées
– Acidose tubulaire distale + Leucinose ( Jaafar N , 2013)
– Meleda+cataracte ( Bchetnia et al 2010)
– ARPKD+albinisme ( unpublished data)
– Allgrove + surdité ( unpublished data)
– Darrier+ichtyose ( Bchetnia et al 2010)
– ARPKD+TCF2 ( unpublished data)
– AMS+LGMD2C ( unpublished data)
– Algrove + hypogonadisme ( Cherif Ben Abdallah L , 2014)
ATTENTION AU CONSEILATTENTION AU CONSEIL
GENETIQUE

49. Genetic heterogeneity within a consanguineous
family involving the LGMD 2D and the LGMD 2C genes
del525T

50. L’EFFET FONDATEUR

51. Effet fondateur
• 42% des génopathies définies sur le plan moléculaire
rapportées en Tunisie effet fondateur (Romdhane et al 2012):
sous estimé vu que environ 50% des génopathies rapportées
non encore définies sur la plan moléculaire
• Intérêt: diagnostic rapide de certaine maladies génétiques :
Efficacité diagnostic, prévention (Zeegers et al 2004,
Zlotogora et al 2009, Laberge et al 2005)

52. 340 génopathies 73 effet fondateur
86% AR
11% AD
3% lié a X
Mutation spécifique pop tunisienne
Mutation existant dans d’autres régions Afrique du nord , moyen orient

53. Mutation récurrente effet fondateur ?
La récurrence d’une mutation particulière  3 situations
• 1- La région de l’ADN où elle survient est un « hotspot » / riche en
CpG
• 2- Sélection en faveur des hétérozygotes sous l’effet d’ un
évènement extérieur
• 3- la mutation apparaît chez un individu puis elle diffuse a travers
les générations dans une communauté « isolée » entretenue par
les mariages entre apparentés.
Dans ce cas, les chromosomes portant la mutation sont transmis
par un ancêtre commun a différentes personnes dans différentes
générations.

54. Mutations spécifiques de la population tunisienne
– Haplotype commun dans 62%
Religion
Juif Anémie de Fanconi FANCA c.890_893del Tamary,2010
Juif Déficit F5 et F8 LMAN1 c.IVS9+2T>G Segal A, 2004
Juif (T, M) ataxie télangiectasie p.R35X Gilad , 1996
Juifs
(T,M,E,F)
Mélanome cutané CDKN2A Val59Gly Yakobson , 2003
Région
Sud DMC1C FKRP A455D Louhichi , 2004
Sud Paraplégie Spastique SPG4
SPG5
R499C
R112X
Boukhris, 2009
Monastir Richner Hanart TAT p.L273P Charfeddine, 2006
Souassi Hypercholestérolémie LDLR p.Ser493ArgfsX Jelassi,2009
Akouda BCGite IL12 delIL12p40 Elloumi Zghal 2002
Sidi Bouzid Crigler-Najjar type 1 UGT1A Q357R Labrune 1994

55. Allèles communs à des pays de l’Afrique du Nord
Pays Génopathies Mutation Gene Age Ref
Maghreb
Atrophie optique p.R2034X TMEM126A 2400 ans Hanein 2009
Sd Bare Lymphocyte 752delG RFXANK Wiszniewski 2000
Myasthenie
congénitale
c.1293insG CHRNE 700 ans Richard 2008
Xeroderma
Pigmentosum
p.Val548AlafsX25 XP-C 1250 ans Soufir 2010
Hurler p.P533R IDUA Chkioua, 2007, Alif
1999
Nord Maroc
Ouest Algérie
hémoglobinopathie c.118C>T: HBB Période
romaine
Maroc
APC MYH Baert 2007
Déplétion ADN mito
hépato cellulaire
Brahmi, 2009
Algérie
Mal de Meleda p.C99Y SLURP-1 Marrakchi 2003
Meckel Haplotype(D11S911-
D11S906)
MKS2 Roume 1998
Beta thal c.IVS1-110G>A HBB Ottoman Haj Khelil 2010
Xeroderma
Pigmentosum
R228X XP-A Messaoud 2010

56. Même mutation et haplotype différents:
• Évènement mutationnel indépendant / introduit par
différents fondateurs durant migration ou invasion ( riche
histoire de la tunisie),
1. Beta thalassémie, Drépanocytose (Haj Khelil et al 2010)
2. Fièvre méditerranéenne (Touitou , 2001)
3. Déficit en G6PD (Tishkof et al 2002)
4. HCS déficit en 21OH ( Kharrat et al 2004) fréquence élevée de la Q318X
5. Dystrophie musculaire 2C, LGMD2C, del521-T, (Kefi et al 2003).
6. Surdité non syndromique / Bassin méditerranéen: 35del G /gène GJB2
(Belghuith et al 2005)

57. INTERET PRATIQUE
• PRIORITARISER
 Screening pour la c.del521T dans le gène SGCG
 Maladies métaboliques : glycogénose Ia: 2 mutations p.R38C et p.R170Q 90%
des cas (Barkaoui, 2007) évite biopsie hépatique pour diagnostic
 XPC, p.V548AfsX25 (Ben Rekaya ,2009) décrites en premier en Algérie et Maroc
à l’état homozygote étude patient tunisiens en prioritarisant cette
mutation effet fondateur dans la pop tunisienne
 Syndrome d’Algrove (Kallabi F, 2016): c.1331+1G>A chez 25/26 patients.
(PCR RFLP MvaI) .
– Zlotogora 1998 : La connaissance du spectre mutationnel selon l’ existence
d’un effet fondateur, d’une distribution selon un groupe , ethnique
géographique ou religieux  pratique clinique, test diagnostic, stratégie
d’étude devant l’hétérogéneite génétique

58. Hétérogénéité allélique
• 1 gène / plusieurs mutations / isolat ou petite région
– Une mutation prédominante: effet fondateur et dérive génétique
– En plus de cette mutation, mutations privées apparaissent:
neomutation ou par migration ( Zlotogora, 1994), (Feingold, 1998)
– LGMD2C: 3 mutations fréquentes dont la c.521T est majoritaire (Kefi , 2003; Nogushi
1995; Hentati, 2008)
– XP-A, p.R228X ( Messaoud 2010; ) (mutation privée Messaoud 2012)
– Plusieurs allèles: beta thal, Mucoviscidose, FMF( chaabouni et al 2007)
avantage sélectif pour les hétérozygotes en cas de maladie AR ( zlotogora 1994, zlotogora
2007).

59. Illustration de l’hétérogénéité génétique de locus
2-Clinical and genetic characterization of Bardet–Biedl syndrome in Tunisia: defining a strategy for
molecular diagnosis: Defining a strategy for molecular diagnosis. M’hamdi O et al. Clin Genet 2013.
1-Update on the genetics of bardet-biedl syndrome.M'hamdi O et al. Mol Syndromol. 2014;5:51-6.

62. Exemple de prise en charge d’une
maladie rare d’origine génétique
• Mme R, 30 ans, a été envoyé à notre service pour conseil
génétique. Mme R est actuellement enceinte de 10 SA.
• L’enquête familiale montre que Mme R et Mr R ne sont pas
apparenté mais originaire de la même région.
• Mme R a eu une première grossesse au cours de laquelle
sont apparus un oligoamnios sévère avec un aspect
hyperéchogènes des reins vers 18 SA. Une IMG a été alors
pratiquée, aucune exploration n’a été réalisée alors pour
étiqueter l’étiologie.
• Le reste de l’enquête familiale est sans particularités.

63. Manifestations anténatales
Echographie morphologique
rein fœtal polykystique

64. Cette démarche renvoie à plusieurs
questions posées par le staff soignant :
 Maladie héréditaire?
 Etiologie: chromosomique, génique
Hétérogéneité: ARPKD, ADPKD, STB, BBS, TCF2,
Examen des parents et échographies des parents
Echographie morphologique fœtale
Analyser la pathologie la plus probable?
Faire du NGS?
Sachant que le couple n’a pas de couverture sociale et
n’as pas des moyens financiers pour assumer les
dépenses.

65. Concertation multidiciplinaire
– Généticien, néphropédiatre, gynécologue, couple
– Etude moléculaire du gène PKHD1 sur l’ADN des
parents.
– Résultats: mise en évidence d’une mutation délétère à
l’état hétérozygote chez les deux parents.
– Résultat compatible avec la forme sévère retrouvée
chez le fœtus ( corrélation phénotype-génotype)
– Diagnostic de ARPKD confirmé, DPN possible

66. Résultats retrouvés
• A 12 SA
– 1- clarté nucale:
– 2- triple test :
– 3- CVS : mise en
culture
• Analyse moléculaire
– PKHD1:
– Analyse pureté ADN
fœtal
• 3mm
• AFP↓ , b HCG↑, oest ↓
•  caryotype fœtal 
• 47,XX,+21
• Fœtus HTZ
• vérifiée

68. La consultation du « rendu du résultat »
• Médecin prescripteur de l’analyse
• Répond aux questions du couple
• Organise l’IMG si fœtus atteint :
• Envisage l’avenir
refus !

69. Médecine génomique… une réalité
Garçon, 15 mois, proctite+abcès X+ diarrhée
Résistance à l’ATB
Suspicion CROHN (colite inflammatoire)
Aggravation , TNF a , peu efficace
Colostomie de décharge  aggravation
nutrition parentérale au long cours
5 mois plus tard aggravation , dénutrition,
fistules colo cutanés périnatales, infection
grave  Colectomie totale + iléostomie
Récidive des fistules
Rémission sous Tacrolimus
Analyses gènes colites inflammatoires +
enquête immunologique : RAS
Tableau clinique catastrophique, traitement
lourd, errance diagnostique EXOME
mutation dans le gène XIAP (p.C203Y)
( réponse proinflammatoire par stimulation
du système immunitaire inné régulé par NOD
et NFKB)( la mutation induit une réponse
inflammatoire inadaptée et surdimentionnée
aux bactéries commensales du TD)
XIAP connue impliqué dans
lymphohistyoytose et non ce tableau clinique
CAT: greffe de moelle  amélioration
considérable sur plusieurs mois,
• (J Lamoril, M Bogard 2013)

70. Avenir… quel système de santé
• Facteurs économiques:
croissance , dette…
• Déficit de l’assurance maladie
croissant
• Démographiques:
vieillissement
• Politique: mondialisation
• Facteurs scientifiques:
génomique
• Robotisation
• Qui va pratiquer la médecine
génomique
• Ouverture sur d’autres
professions
• Organisation des parcours de
soins pour les Patients
• Accessibilité aux connaissances
nouvelles
• Contrôler les pratiques cliniques,

71. «Genome: Unlocking Life’s Code» Exposition de l’Institution Smithsonian, the National
Museum of Natural History, Washington. Photo de Donald E. Hurlbert et James Di Loreto.