Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine

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Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine - Présentation de la 4e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - Grah Worro Elisabeth BEUGRE - Médecin/Chercheur - Institut Pasteur de Côte d'Ivoire - beugregrah@yahoo.fr

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Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine

  1. 1. Résistance de Plasmodiumvivax à la chloroquineRésistance de Plasmodiumvivax à la chloroquineElisabeth BEUGREInstitut Pasteur Côte d’IvoireAtelier Paludisme 2006EVALUATIONpar les FACILITATEURS
  2. 2. Contexte (1)Approximativement 100 millions d’accès palustres àPlasmodium vivax par an (Asie et Amérique du sud)Hors du continent africain, P.vivax représente plus de 50% detous les cas d’accès palustrePathogénicité réduite et rarement responsable de décèsCEPENDANT, Plasmodium vivax est d’actualité pourplusieurs raisons:– zones d’endémie = destinations touristiques(Thaïlande,Indonésie, Mexique etc…)– existence de particularités (notion de rechutes ou dereviviscence +++)Atelier Paludisme 2006
  3. 3. Morbidité élevée conséquences économiques et socialesmédicament de référence = chloroquine seule ou associéeprimaquineMALHEUREUSEMENT, son utilisation massive (pression médicamenteuse)apparition et émergence d’une chloroquinorésistancePROBLEMES:– quels sont les mécanismes de la résistance?– les mécanismes moléculaires à la base de la chimiorésistance dePlasmodium vivax sont-ils les mêmes que ceux de Plasmodiumfalciparum ?Contexte (2)Atelier Paludisme 2006
  4. 4. Evolution de la chloroquinorésistance- 1989: apparition des premiers casen Papouasie-Nvelle-Guinée(Rieckmann et al.1989)- 1990-91: Indonésie (île de Nias) etIrian Jaya- 1993: Myanmar- 1995-1996: Bombay et Bornéo- 1996: Guyane et partieamazonienne du Brésil- Récemment sensibilité réduite à lachloroquine signalée enThaïlande,aux Philippines et auVietnamAtelier Paludisme 2006
  5. 5. Mode d’action de la chloroquine- chef de file des amino-4-quinoléines- schizonticide sanguin aaction rapide- action sur les gamétocytes- pénètre dans la vacuoleselon gradient- inhibe la détoxification del’hème en hémozoïne- augmentation concentrationhème mort parasiteAtelier Paludisme 2006
  6. 6. Mécanisme de la chloroquinorésistancePeu de données disponiblesIl semblerait que la résistance soit en relation avec diminutiondes concentrations en dessous des niveaux requis pour sonactivitéPlusieurs hypothèses:– mécanisme d’efflux rapide?– perte ou réduction du mécanisme d’influx?– altération des gradients de pH?Atelier Paludisme 2006
  7. 7. Particularités biologiques de P.vivaxHypnozoïtes:à l’origine d’accès de reviviscenceRéapparition de parasitémie aprèstraitement schizonticide:– 3 interprétations possiblesImportance dans explicationdu phénomène dechloroquinorésistance(surestimation des cas?) Baird JK,2004Atelier Paludisme 2006
  8. 8. Délai de survenu des accès de reviviscence variable:(semaines, mois ou années) selon l’origine géographique dessouches de P.vivax:rechutes plus fréquentes et rapides avec souches des zones tropicalesdans 50% des cas surviennent dans le mois suivant la primo-infectionEx: - souche Chesson en Papouasie-Nvelle-Guinée:rechute mensuelle- souches au sud Chine: rechute annuelle- souche St-Elisabeth: rechute tous les 9 moisAtelier Paludisme 2006Particularités biologiques de P.vivax
  9. 9. Incidence cumulée des rechutes après untraitement avec la quinine ou la chloroquine(Baird KJ,2004)Atelier Paludisme 2006Particularités biologiques de P.vivax
  10. 10. Evaluation de la chloroquinorésistance3 outils disponibles:– tests in vivo ou tests d’efficacité thérapeutique– tests in vitro (détermination de CI50)– analyse des marqueurs moléculairesAtelier Paludisme 2006
  11. 11. Protocole OMS (2001)– surveillance des symptômes (fièvre) et de la parasitémie– posologie de CQ: 25mg/kg sur 3 jours– suivi des patients pendant 28 jours (clinique et biologique)Biologie:A J0 et si réapparition de parasitémie :- dosage CQ et déséthylchloroquine (DCQ) par HPLC- possibilité génotypage des parasites (MSP1,MSP2 ou CSP)MAIS:– interprétation délicate des résultats (rechutes)– interprétation difficile même par génotypage– nécessité de dosages sanguins (à préférer au génotypage)Tests in vivoAtelier Paludisme 2006
  12. 12. En pratique…Possibilité de suivi de sujets sous chimioprophylaxie avec contrôle deparasitémie et dosage de CQ et DCQ si fièvreEx1: Papouasie-Nvelle-Guinéecas de paludisme chez deux soldats sous chimioprophylaxie (Rieckmann,1989)Mise en évidence existence de chloroquinorésistance +++Ex2: Etude in vivo de P. vivax au Myanmar(Brasseur P et al,1996-1998)- 100 patients issus 2 villages (100 mg x 3/sem; 50 mg (7-14 ans) et 25 mg (3-6 ans)- visites à domicile avec réalisation de GE/FS si fièvre- si P.vivax, dosage sanguin CQ- suivi de 3 moisRésultats:• 22 sujets avec fièvre mais GE négative• 1 GE positive avec [CQ] >100 ng/mlAtelier Paludisme 2006
  13. 13. Principe: culture d’isolats de P.vivax en présence de concentrationscroissantes de médicamentsIntérêts:– mesurer effet direct d’une drogue sur les parasites– apprécier la sensibilité d’une souche à plusieurs antipaludiques– dépistage d’une diminution de sensibilité avant apparition d’unerésistance cliniqueprimordiale pour la détection des résistances et leur suiviTests disponibles:- tests isotopiques (hypoxanthine tritiée)- tests colorimétriques ou DELI-microtest +++- cytométrie de flux- tests microfluorimétriques (PicoGreen, Sybergreen)Tests in vitro (détermination de CI50)Atelier Paludisme 2006
  14. 14. Marqueurs moléculairesDomaine en cours d’étude (séquençage génome de P.vivax)Identification des gènes exclusifs responsables des caractéristiquesbiologiques uniques de ce parasite (différenciation en hypnozoïtes,envahissement des réticulocytes etc…)2001: identification du gène orthologue de pfcrt (pvcrt) par l’équipe deThomas Wellems (Nomura et al,2001)Chloroquinorésistance différente de celle de P.falciparumEN EFFET,pvcrt non impliqué dans la CQRV car absence de mutationsponctuelles entre souches sauvages et souches résistantesAtelier Paludisme 2006
  15. 15. ALORS:existence d’autres mécanismes modulant la survenuede la résistance chez ce parasitemdr1 ?- études en cours (Sara Brega et al, 2005)- détermination de la séquence complète de pvmdr1- existe-il un lien entre l’apparition des mutations surle gène pvmdr1 et la résistance à la chloroquine deP.vivax ?Atelier Paludisme 2006Marqueurs moléculaires
  16. 16. ConclusionDifficultés de réalisation des tests in vivo et in vitro constituent desobstacles majeurs dans la compréhension des mécanismes de larésistance de P.vivaxAugmentation croissante de la chloroquinorésistance imposerecherche de nouvelles molécules efficaces,de faible coût et sipossible capable de détruire les hypnozoïtes (Primaquine)En alternative:- Méfloquine efficace contre les CRPV mais études nécessaires- CQ + doxycycline : 71% d’efficacité en Thaïlande (Taylor et al, 2001)- Malarone (atovaquone + proguanil) + Primaquine : efficace contreCRPV dans plus de 90% (mais évaluée sur 16 patients)- Tafenoquine ? (essais cliniques en cours)Atelier Paludisme 2006
  17. 17. Merci de votre aimable attention !!!Atelier Paludisme 2006
  18. 18. Bibliographie• 1- Baird JK. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax . Ant Ag Chem2004;48(11):4075- 4083• 2- Rieckmann KH, Davis DR and Hutton DC. Plasmodium vivax resistance tochloroquine? Lancet 1989;18:1183- 1184• 3- Baird JK, Leksana B, Masbar S and al. Diagnosis of resistance to chloroquine byPlasmodium vivax: timing of recurrence and whole blood chloroquine levels. Am J tropMed Hyg 1997;56 (6):621- 626• 4- Talisuna AO, Bloland P et D’Alessandro U. History, dynamics, and public healthimportance of malaria parasite resistance. Cin Microbiol Rev 2004;17(1):235- 254• 5- Mendis K, Sina BJ, Marchesini P et Carter R .The neglected burden of Plasmodiumvivax malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;64 (1,2)S:97- 106• 6- Brega S, Meslin B, De Monbrison F and al. Identification of the Plasmodium vivaxmdr- like gene (pvmdr1) and analysis of single- nucleotide polymorphisms amongisolates from different areas of endemicity. J Infect Dis ;2005,(191):272- 7• 7- WHO/CDS/RBM/2002.39. Monitoring Antimalarial Drug Resistance.Report ofWHO Consultation.Geneva Switzerland. 3- 5décembre 2001Atelier Paludisme 2006

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