L'IPTi mieux qu'un vaccin - Conférence du 3e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - HOMMEL Marcel - Liverpool School of Tropical Medicine - Angleterre - m.hommel@liverpool.ac.uk

1. L’IPTi:
mieux qu’un vaccin ?
Marcel Hommel
Liverpool School of Tropical Medicine

2. GRANDES LIGNES DE LA REPONSE IMMUNE DANS LE
PALUDISME
• un enfant né de mère immune est protégé pendant les premiers
mois de sa vie, par transfert passif de l'immunité maternelle.
• l'enfant est exposé commence à développer sa propre
immunité: un processus lent, avec risque d’ accès palustre clinique,
parfois grave
• à l'âge scolaire, les accès palustres diminuent de fréquence et
de gravité: c'est le stade de l'immunité 'anti-maladie'
• éventuellement un stade de prémunition, avec non seulement
une tolérance clinique,, mais des accès cliniques de courte durée et à
faible parasitémie.
• un stade d'immunité complète et stérile ne sera jamais atteint

3. Pourquoi l’immunité se développe-t-elle
si lentement chez l’homme ?
• polymorphisme parasitaire très important
• complexité de l’inoculum dans les infections naturelles,
infections répétées, etc
• variation antigénique
* Facteurs génétiques liés à l’ hôte
• La présentation initiale peut inhiber une réponse immune
efficace (par exemple. effet desérythrocytes infectées sur la
maturation des cellules dendritiques, ou effet de la cascade de
cytokines dans l’accès palustre)

4. Concept crucial: immunité
est age-dépendente
• Après un certain nombre d’années
d’exposition répétée au paludisme,
l’enfant atteint un stade
d’immunité anti-maladie, puis de prémunition
• L’immunité aux formes sévèrse est atteinte assez rapidement, puis peu à peu
de moins en moins d’accès palustres cliniques, sans diminution effective des
densités parasitaires
• Eventuellement, la densité parasitaire diminue également
• La prémunition peut être atteinte beaucoup plus rapidement chez
l’adulte? (exemple des études chez les transmigrants en Irian Jaya)

5. PALUDISME ET GROSSESSE
Paradoxe de l’immunité anti-palustre chez les femmes enceintes
vivant en zone d’endémie intense:
• avant la grossesse: état de prémunition, survenue
occasionnelle d’infections, mait paludisme clinique est rare
• pendant la grossesse, perte apparente de l’immunité,
particulièrement chez les primipares, avec infection du placenta.
Paludisme clinique, qui peut être grave, avec anémie grave de
la mère et faible poids à la naissance du bébé
• après la grossesse :
transmission d’une immunité protectrice effective au nouveau-
né qui durera pendant près de 6 mois

6. Contribution des données du génome de Plasmodium
falciparum à notre la connaissance de l’immunité
• pas grand chose jusqu’ici
mais théoriquement::
• accès à la séquence des antigènes importants
• identification de nouveaux antigènes protecteurs
(vaccinologie)
• données de protéome et transcriptome
permettant de disséquer la réponse immunitaire,
par exemple expression spécifique de certaines
molécules à certains stades par micro-arrays

7. A QUOI VA SERVIR UN VACCIN ?
• aider l’enfant à passer du stade sans immunité
au stade de protection/prémunition sans avoir le
risque de morbidité et de mortalité normalement
associé à ces années d’acquisition de l’immunité
• fournir une protection durable

8. COMMENT DEVELOPPER UN VACCIN ?
• vivant, non attenué
-sporozoites
-merozoites
-gametes
• vivant, attenué (X-irrad)
• organisms tués
• sous-unité moléculaire
• toxine/toxoid
• polypeptide recombinant
• peptide synthetic
• ADN

9. CONTRAINTES AU DEVELOPPEMENT
D’UN VACCIN ?
• Parasitologiques:
Complexité, cibles de surface différentes aux
différents stades, spécificité de souche, variation antigénique
• Immunologiques:
restriction MHC, nécessité d’épitopes T et B
risque d’amplification
• Contraintes associées au modèle expérimental:
souris vs primate vs humain
• Contraintes épidemiologiques:
dose unique + challenge/boosting naturel, chaine du froid
• Contraintes financières:
énorme bonne volonté internationale

10. LES ANTIGENES VACCINANTS POSSIBLES

11. LES DIFFERENTS VACCINS
• CSP
• Spf66
• vaccins cocktails:
mélange d’antigènes, cibles multiples,
nouveaux adjuvants
• plus de 15 vaccins en étude clinique
actuellement
• RTS,S est peut etre le plus encourgeant

14. Peut être une touche de magie ?

15. CHIMIOPROPHYLAXIE ET IMMUNITE
La chimioprophylaxie à long-terme par la chloroquine chez les enfants (ou
nivaquinisation) n’a pas empéché l’acquisition d’une immunité (eg projet
Garki au Nigeria ou études en Gambie)
• episodes cliniques moins fréquents et moins graves
• réduction significative de la morbidité et de la mortalité
• pas de réduction significative de la prévalence parasitaire
• effet ‘rebond’ en fin d’intervention
De telles interventions ont permis le développement d’une immunité
dépendante de l’age, tout en réduisant le risque de complications graves et
de mortalité. A l’exeption de certains pays (dont Madagascar), la
nivaquinisation n’a jamais été utilisée de façon opérationnelle, et n’est plus
vraiment une option actuellement vue la résistance à la chloroquine

16. LA NIVAQUINISATION A MADAGASCAR
• Pratiquée avec la chloroquine entre 1949 et 1979, chez ’ tous’
les enfants depuis la naissance jusqu’à leur sortie de l’école (plus
quelques autres groupes à risques, dont travailleurs trans-
migrants).
• Couverture estimée à 32% de la population (70% en 1978 ?)
• Total de 41 millions de boites de chloroquine utilisées
• Cout estimé à 198 millions de FMg en 1979 (approx. équivalent
600,000€ par an)
•Effet rebond significatif après arrêt de l’intervention en 1979:
Nombre de cas recensés augmente de 4,2% en 1979 à 28,3% en
1981 avec double de mortalité (1.160 en 1980 à 1,940 en 1981).

17. NOUVEAU CONCEPT
D’INTERVENTION:
INTERMITTENT
PREVENTIVE
TREATMENT
IN INFANTS
(IPTi)
TPIe= TRAITEMENT PREVENTIF INTERMITTENT CHEZ
L’ENFANT par opposition au TPI chez la femme enceinte
En fait, ce dont il s’agit=
TRAITEMENT PRESUMPTIF DE MASSE

18. INTERMITTENT PREVENTIVE TREATMENT
IN INFANTS
(IPTi)
• cette intervention est operationellement plus réaliste que la
‘nivaquinisation’, Le but de l’IPTi est également de réduire la morbidité
et la mortalité due au paludisme, en permettant à l’infection de se faire
mais, à intervalles réguliers, de donner à l’enfant une chance de
“recupérer”entre infections.
Théoriquement, ce type d’intervention devrait interférer encore
moins que la nivaquinisation sur le développement normal de l’immunité

19. LES ETUDES EN COURS DU
CONSORTIUM IPTi
GHANA KENYA
Navrongo Eldoret
Kumasi
Tamale
TANZANIA
SP/LapDap/
Mefloquine
GABON
Lambarene
MOZAMBIQUE
Manhica
La plupart avec S/P en monothérapie

20. Expérience de Tanzanie/IFAKARA
2000-2005
(David Schellenberg et collaborateurs)
SP donné au moment des vaccinations de routine (PEV)
En 3 prises a 2, 3 et 9 mois
• Réduction de 50% de l’incidence des anémies graves
• Réduction de 59% des accès palustres cliniques
• Pas d’effet rebond
• Persistence d’une protection significative 12 mois après
l’arrêt de l’intervention

22. PROBLEMES POSSIBLES ?
• Effet de IPTi sur l’efficacité des vaccinations de l’enfant ou la
logistique du PEV ?
• Faut-il continuer après les vaccinations ?
• Peut on appliquer les résultats de Tanzanie à des zones de
moindre endémie ?
• Choix du médicament ?