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L’année du sein 2017
Biomarqueurs :
Signatures génomiques & immunothérapie
Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2)
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1 - MammaPrint : MINDACT 2016
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Comprehensive comparison of prognostic
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Fatima Cardoso et al. N Engl J Med 2016; 375:717-729August 25, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1602253
• 6693 patientes (11288 patientes)
• Etude prospective 2007- 2011, phase III,
• 112 institutions, 9 pays
• Tumeurs RH+/HER2-, HER2+ et TN
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• Frais puis frais ou FFPE (89% de concordance)
• MammaPrint : centralisé, microarray (puces à ADN),
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pathologique, bas risque MP,
- survie à 5 ans sans récidive à distance 94,7% dans le bras sans chimio
avec une borne basse de l’intervalle de confiance de plus de 92% (CI : 92,5-96,2)
C-High, MP low :
48% Lymph Node Positive
93% Grade II or III
58% Tumor Size >2cm
34% Age ≤50
Absence de bénéfice suffisament significatif de la chimiothérapie en
terme de récidive à distance (DMFS) (≠1,2%)
Bénéfice en terme de survie sans récidive (DFS) :(93,3%/90,3%) informer les patientes (≠ 3%)
MINDACT : groupe haut risque clinico-pathologique, bas risque MP
- survie à 5 ans sans récidive à distance 95,9% dans le bras avec chimio
MINDACT :
Pas de valeur prédictive
Valeur pronostique élevée dans ce groupe
Niveau de preuve 1A de l’utilité clinique de MammaPrint®
Descalade thérapeutique dans les haut risque cliniques
46% réduction CT
C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante
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• Pas d’intérêt de Mammaprint
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Trans ATAC : N-
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risque de rechute à distance: pas de bénéfice de la chimiothérapie
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• Certaines signatures possèdent 2 niveaux de risque
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• Certaines signatures possèdent 3 niveaux de risque (OncotypeDX,
PAM50/ROR) « intermédiaire »
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• 39,4% de concordance entre toutes les signatures
• 31% de concordance entre 4 signatures parmi les 5
• Concordance d’au moins 4 signatures : 70%
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Valeur pronostique élevée ≠
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qu’il faut en déduire sa bonne valeur prédictive de réponse à la
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 Myéloïdes
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Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer.
R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271
© The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for
Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email:
journals.permissions@oup.com.
Harmonisation
Homogénéité (relative) intra-tumorale des TILs
Mani et al, Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer.
Breast Cancer Res. 2016 Jul 29;18(1):78. doi: 10.1186/s13058-016-0737-
“T and B lymphocytes show more
heterogeneity across the dimensions of a
single section than between different
sections or regions of a given breast
tumor. This observation suggests that
the average lymphocyte score from a
single biopsy of a tumor is reasonably
representative of the whole cancer.”
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- between serial sections of the same core
(orange)
- between cores of the same tumor (green)
% de variance dans un échantillon
CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like
- Facteur pronostique majeur
- Facteur prédictif de réponse aux traitements néo-adjuvants et
adjuvants
TIL dans le
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L’année du sein 2017 - Biomarqueurs : signatures génomiques & immunothérapie

  • 1. L’année du sein 2017 Biomarqueurs : Signatures génomiques & immunothérapie Elisabeth Russ (1) (2) - Guillaume Bataillon (2) M. Laé (2) - P. Fréneaux (2) Anne Vincent Salomon (2) (1) SENOPATH75 (2) INSTITUT CURIE 115 rue du Château Service de Pathologie 75014 Paris 26 rue d’Ulm 75005 Paris
  • 5. Place des signatures transcriptomiques dans les cancers du sein • Facteurs pronostiques classiques clinico-pathologiques (âge, T, N, grade, type histologique, emboles) • Facteurs prédictifs de réponse au traitement (RH, Her2) Cas pour lesquels la balance bénéfices/risques de la chimiothérapie est difficile à définir essentiellement les grade 2 (40%) RH+, HER2-, mais pas exclusivement
  • 6. Nouveauté 2016 : Aide à la prise en charge des cas difficiles avec un remboursement RIHN • N537 : signature d’expression génique dans le cancer du sein = 1849,50 euros • Indications : (i) évaluation pronostique, (ii) évaluation prédictive, (iii) classification moléculaire de la tumeur • Patientes prises en charge en public & en libéral. Les critères de prescription de ces tests doivent être définis précisément.
  • 7. Signatures transcriptomiques : remboursement = indications bien ciblées, encadrées • Carcinomes infiltrants RH+/HER2 – grade 1 grade 2 grade 3 pT1cN1 pT2N0 pT1cN0 pT2N0 pT1cN0 et Ki67 élevé pT2N1 ou emboles
  • 8. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 : Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  • 9. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  • 10. MINDACT : Suivi 5 ans • MammaPrint : 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer Fatima Cardoso et al. N Engl J Med 2016; 375:717-729August 25, 2016DOI: 10.1056/NEJMoa1602253 • 6693 patientes (11288 patientes) • Etude prospective 2007- 2011, phase III, • 112 institutions, 9 pays • Tumeurs RH+/HER2-, HER2+ et TN • N0 ou N1 • Survie sans métastase à 5 ans • Frais puis frais ou FFPE (89% de concordance) • MammaPrint : centralisé, microarray (puces à ADN), • Résultat : haut risque/bas risque
  • 11. MINDACT - 2 groupes discordants randomisés - Groupe haut risque clinico- pathologique, bas risque MP,
  • 12. - survie à 5 ans sans récidive à distance 94,7% dans le bras sans chimio avec une borne basse de l’intervalle de confiance de plus de 92% (CI : 92,5-96,2) C-High, MP low : 48% Lymph Node Positive 93% Grade II or III 58% Tumor Size >2cm 34% Age ≤50 Absence de bénéfice suffisament significatif de la chimiothérapie en terme de récidive à distance (DMFS) (≠1,2%) Bénéfice en terme de survie sans récidive (DFS) :(93,3%/90,3%) informer les patientes (≠ 3%) MINDACT : groupe haut risque clinico-pathologique, bas risque MP - survie à 5 ans sans récidive à distance 95,9% dans le bras avec chimio
  • 13. MINDACT : Pas de valeur prédictive Valeur pronostique élevée dans ce groupe Niveau de preuve 1A de l’utilité clinique de MammaPrint® Descalade thérapeutique dans les haut risque cliniques 46% réduction CT C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante
  • 14. MINDACT • Pas d’intérêt de Mammaprint dans les « bas risque cliniques/MP élevé » • pas de différence entre groupe CT et groupe sans CT
  • 15. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  • 16. TransATAC : population étalonnée pour définir la valeur pronostique de Prosigna/ROR 5 signatures + CTS (paramètres clinico-pathologiques pris en compte) 2 signatures intègrent dans leur algorithme des facteurs cliniques : T&N Oncotype DX - 21 gènes : centralisé, qRT-PCR Résultat : 3 niveaux de risque. PAM50/ROR - 50 Gènes : décentralisé, qRT-PCR, Résultat : 3 niveaux de risque. Endopredict/Epclin - 11 gènes : décentralisé, qRT-PCR Résultat : haut risque/bas risque. SABCS 2016 Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al.
  • 17. TransATAC : Suivi 10 ans, rechute à distance • 818 patientes ménopausées RE+ HER2- • 591 N-, 227 N+ (27,8%) • 5 ans de TMX ou ARIMIDEX • Pas de chimio • Evaluation de la rechute à distance • N- : 10,2% de rechute à 10 ans dont 5,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive) • N+ : 29,1% de rechute à 10 ans dont 13,7% entre 5 et 10 ans (rechute tardive)
  • 18. TransATAC: Valeur ajoutée des signatures par rapport à un score clinico-pathologique N- >>> N+
  • 19. Trans ATAC : N- - Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute à distance: pas de bénéfice de la chimiothérapie - Toutes les signatures identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée
  • 20. Trans ATAC : N+ - ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute à distance : pas de bénéfice de la chimiothérapie - ROR/EPclin identifient un groupe de bon pronostic avec un faible risque de rechute tardive : extension de l’hormonothérapie non justifiée
  • 21. 1 - MammaPrint : MINDACT 2016 2 - SABCS 2016 : Comprehensive comparison of prognostic signatures for breast cancer recurrence in TransATAC - Ivana Sestak et al. 3 - OPTIMA
  • 22. OPTIMA (J Natl Cancer Inst 2016 Apr 29 Bartlett et al ) Comparaison des signatures en terme de risque • 313 patientes • Prosigna/OncotypeDX/Mammaprint/IHC4-Aqua/IHC4 • Certaines signatures possèdent 2 niveaux de risque « haut/bas »(Mammaprint) • Certaines signatures possèdent 3 niveaux de risque (OncotypeDX, PAM50/ROR) « intermédiaire » • Risque intermédiaire et bas risque dans le même groupe • 39,4% de concordance entre toutes les signatures • 31% de concordance entre 4 signatures parmi les 5 • Concordance d’au moins 4 signatures : 70%
  • 23. Signatures transcriptomiques Valeur pronostique élevée ≠ valeur prédictive de réponse au ttt Ce n’est pas parce qu’un test à une valeur pronostique de niveau 1, qu’il faut en déduire sa bonne valeur prédictive de réponse à la chimiothérapie C’est une aide à la décision de chimiothérapie adjuvante Eviter l’expression « prédicteur de rechute tardive » : confusion
  • 26. Standardized approach for TILs evaluation in breast cancer. R. Salgado et al. Ann Oncol 2015;26:259-271 © The Author 2014. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com. Harmonisation
  • 27. Homogénéité (relative) intra-tumorale des TILs Mani et al, Quantitative assessment of the spatial heterogeneity of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. Breast Cancer Res. 2016 Jul 29;18(1):78. doi: 10.1186/s13058-016-0737- “T and B lymphocytes show more heterogeneity across the dimensions of a single section than between different sections or regions of a given breast tumor. This observation suggests that the average lymphocyte score from a single biopsy of a tumor is reasonably representative of the whole cancer.” - in the same tumor section (blue) - between serial sections of the same core (orange) - between cores of the same tumor (green) % de variance dans un échantillon
  • 28. CCI GRADE 3 TRIPLE NEGATIFS Basal-like - Facteur pronostique majeur - Facteur prédictif de réponse aux traitements néo-adjuvants et adjuvants TIL dans le stroma = CD8 Cellules tumorales Basal-like immune-activated : pCR (réponse histologique complète) dans 50% : Ly T CD8++++ : TIL. Basal-like immune-suppressed : pCR dans 0% : Thérapie ciblée anti-PD1+++ Evaluation des TIL : lymphocytes du stroma
  • 29. Immunité pro-tumorale, phase promotion analyse qualitative et quantitative PD-1/PDL-1 • PD-1/PDL-1 : « Programmed cell Death », nous protège de l’auto-immunité • PD-1/PDL-1 : action pro-tumorale car inhibe l’activation de la réponse immune des lymphocytes T cytotoxiques CD8+
  • 30. Nombreux anticorps disponibles : reproductibilité +/- bonne Etude de reproductibilité en cours (AFAQAP, INCA …) Kits imposés pour certains essais cliniques • CR d’analyse immunohistochimique anti-PDL1 • - Cellules tumorales et cellules immunes • - % et l’intensité • - localisation du marquage cytoplasmique et / ou membranaire • CR d’analyse immunohistochimique anti-PD1 • - Cellules immunes • - % et l’intensité • - localisation du marquage cytoplasmique et / ou membranaire Anti-PDL1 (CD274) : Anticorps monoclonaux de lapin : - E1L3N (Cell Signaling) - SP142 (Ventana-Roche DX)(FDA approved) , SP 263… Monoclonal de souris : 22C3 DAKO PharmDX Pas d’expression < 1 % Faible expression 1 à 49 % Forte expression > 50 %
  • 31. Histopathology. 2016 Jul;69(1):25-34. PDL1 expression in triple-negative breast cancer is associated with tumour-infiltrating lymphocytes and improved outcome. Beckers RK et al. 161 patientes TN basal-like grade 3 Cut-off à 1% : 64% marquage membranaire C tumorales 80% marquage cytoplasmique C tumorales 93% marquage des cellules du stroma Expression de PDL1 corrélée à la densité en TIL Expression de PDL1 n’est pas un facteur pronostique indépendant