Le document discute des marqueurs génétiques de résistance aux antipaludiques chez Plasmodium falciparum en Afrique et à Madagascar, soulignant l'impact de la résistance sur la lutte contre le paludisme. Il décrit les mutations génétiques associées à la résistance aux traitements usuels comme la chloroquine et l'association sulfadoxine-pyriméthamine. Enfin, il souligne l'importance de ces marqueurs pour surveiller la sensibilité du parasite et identifier des alternatives thérapeutiques.

1. Marqueurs génétiques
de résistance aux antipaludiques
communément utilisés en Afrique
et à Madagascar
S. ABOUBACAR

2. Introduction
Paludisme
• endémie majeure en Afrique
• une des premières causes de morbidités et mortalités
• situation exacerbée par la résistance confirmée de P.
falciparum aux antipaludiques usuels (chloroquine, et
sulfadoxine/pyriméthamine)
• chimiorésistance: un des obstacles qui entravent les
Politiques Nationales de luttes contre le Paludisme
Djaman, Cahiers Santé 2002

3. Définition de la chimiorésistance
Chimiorésistance = aptitude d’une souche à
survivre ou à se reproduire malgré
l’administration et l’absorption d’un
médicament employé à des doses égales
ou supérieures aux doses ordinairement
recommandées mais comprises dans les
limites de tolérance du sujet.

4. Marqueurs génétiques opérationnels
de la résistance de P. falciparum (1)
Pyriméthamine :
Protéine cible : DHFR
Mutations du gène pfdhfr associées à la
résistance à la pyriméthamine
Serine-108 (S108) → 108-Asparagine (108N)
Cysteine-59 (C59) → 59-Arginine-59 (59R)
Asparagine-51 (N51) → 51-Isoleucine(51I)

5. Marqueurs génétiques opérationnels
de la résistance de P. falciparum (2)
Association sulfadoxine-pyriméthamine
2 protéines cibles : DHPS et DHFR
Des mutations qui peuvent rendre compte de la
résistance à cette association
pfdhfr Serine-108 → 108-Asparagine
Cysteine-59 → 59-Arginine
Asparagine-51 → 51-Isoleucine
pfdhps Alanine-437 (A437) → 437-Glycine (437G)
Lysine-540 (K540) → 540-Glutamic (540Z

6. Marqueurs génétiques opérationnels
de la résistance de P. falciparum (3)
Chloroquine
Protéine impliquée : CRT
Mutation associée au phénotype résistant :
lysine-76 (K76) → 76-thréonine (76T )
(Fidock et al., 2000; Randrianarivelojosia M et al. 2002)

7. Détections des mutations
extraction de l’ADN parasitaire
amplification de la région d’intérêt du génome
séquençage du produit d’amplification
ou digestion du produit d’amplification avec de
l’enzyme de restriction pour différencier mutés/non
mutés et visualisation des bandes (PCR/RFLP)

8. Pas de coupure = Coupure
MUTANT (presence du site
i.e. résistant de coupure) =
SAUVAGE
i.e. sensible à la
pyriméthamine
Illustration de la PCR/RFLP
Photos de gél après incubation de l’amplicon de pfdhfr en
présence de l’enzyme de restriction AluI

9. Les Comores
Quelle (s) alternative (s) thérapeutique (s) ?

10. Où est le paludisme à P. falciparum
chimiorésistant ?

11. Conclusion
Les résistances de P. falciparum sont liées à une ou
plusieurs mutations chromosomiques.
Les marqueurs génétiques de la résistance permettent et
permettront de surveiller la sensibilité de Plasmodium aux
antipaludiques à grande échelle.
Les marqueurs génétiques offrent et offriront comme
avantage la possibilité de tester la sensibilité d’un isolat de
plasmodies à différents antipaludiques.
Les résultats permettent d’identifier des alternatives
potentielles aux médicaments de première ou de
deuxième lignes.

12. Bibliographie
J.Le Bras Mécanismes et dynamique des chimiorésistances de
P.falciparum .Journée SPE du 13 octobre 1999.
J.Delmont et chimiorésistance du paludisme difficultés d’aujourd’hui
médecine d’Afrique noire 1990, 37; 7
J.Gardon et al évaluation de la chloroquino-sensibilité de P.falciparum au
Cameroun médecine d’Afrique noire 1991,38,4
M.Randrianarivelojosia et al Réseau d’Etude de la Résistance (RER)
pour pérenniser la surveillance de la sensibilité de Plasmodium
falciparum aux antipaludiques à Madagascar 2002 68 ( 1&2):73-78
L. Basco, P. Ringwald Cahiers d'études et de recherches
francophones / Santé. Vol. 10, N°1, Janvier - Février 2000 : 47-50
http://www.well.ox.ac.uk/~aucan/Manuscrit.htm#3.2.
http://www.who.int/emcdocuments/antimicrobial_resistance/docs/wh
ocdscsreph200217fr.pdf
http://www.john-libbey-eurotext.fr/articles/san/10/1/47-50 /